PK-PD 与抗生素合理使用1 一、抗生素药动学一、抗生素药动学/药效学参数药效学参数 二、抗生素二、抗生素PK/PD分类分类 时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素三、三、 抗生素抗生素PK/PD理论的临床应用理论的临床应用目录目录2Absorption 吸收Distribution 分布Metabolism 代谢Excretion 排泄 药动学药动学/ /药效学参数药效学参数3最小抑菌浓度最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,minimum inhibitory concentration,MICMIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。抗生素后效应抗生素后效应（ Postantibiotic effect,Postantibiotic effect,PAE PAE ）指细菌与抗）指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MICMIC或清除后，细或清除后，细菌的生长仍然受到持续的抑制效应菌的生长仍然受到持续的抑制效应。药时曲线下药时曲线下面积面积（Area under curve,Area under curve,AUCAUC）坐标轴与药坐标轴与药-时曲时曲线围成的线围成的面积，反映药物的吸收程度面积，反映药物的吸收程度. 抗生素药动学抗生素药动学/ /药效学参数释义药效学参数释义41. 时时间间依依赖赖性性(Time-dependent):(Time-dependent):杀杀菌菌率率在在低低倍倍MICMIC时时即即已已饱饱和和( (通通常常4 45*MIC)5*MIC)，在在此此浓浓度度以以上上杀杀菌菌速速度度及及强强度度不不再再增增加加，主主要要参参数数为为TMICTMIC（% %），如如-内内酰酰胺胺类类，大大环环内内酯酯类类( (阿奇霉素除外阿奇霉素除外) )、克林霉素等。、克林霉素等。 抗生素的抗生素的PK-PD分类分类2. 浓浓度度依依赖赖性性(Concentration-dependent)(Concentration-dependent): 抗抗生生素素后后效效应应长长，浓浓度度与与杀杀菌菌活活性性正正相相关关，主主要要参参数数为为AUC0-24h/MIC 或或Cmax/MIC, ,如如喹喹诺诺酮酮类类、氨氨基基甙甙类类、 万万古古霉霉素素、甲甲硝硝唑唑类类和和阿奇霉素等阿奇霉素等5 血 药 浓 度 mg/ml0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC（药时曲线下面积）（药时曲线下面积）/MICMIC（最低抑菌浓度）（最低抑菌浓度） TMIC PAE（抗生素后效应）（抗生素后效应）时间（时间（h） 抗生素药动学抗生素药动学/ /药效学参数药效学参数6 抗生素的抗生素的PK-PD分类分类抗菌药分类抗菌药分类PK/PK 参数参数药物药物时间依赖型TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶浓度依赖型AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B，链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿齐霉素7在在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和多无多无PAEPAE，浓度降至，浓度降至MICMICTMIC是与临床疗效相关的主要参数是与临床疗效相关的主要参数，至少是给药间至少是给药间隙的隙的4050%4050%或或606070%70%，最好是，最好是85%85%以上，可达临床以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药。细菌学治愈。故应一日多次给药。 - -内酰胺类内酰胺类PDPD特性与给药方案特性与给药方案8一、一、头孢曲松头孢曲松例外，半衰期较长例外，半衰期较长8.58.5小时，故小时，故12-2412-24小时给药小时给药一次即可，而不降低疗效。一次即可，而不降低疗效。二、二、 碳氢酶烯类中的碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAEPAE，因此临，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取床可适当延长给药时间间隔，采取2-32-3次次/ /日的给药方案日的给药方案 - -内酰胺类内酰胺类-特例特例9氟喹诺酮类的氟喹诺酮类的PDPD特性与给药方案特性与给药方案浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素，PAEPAE较长。较长。PK/PDPK/PD评价参数为评价参数为AUCAUC0-240-24/MIC/MIC 、Cmax/MICCmax/MIC AUCAUC0-240-24/MIC/MIC 期望值必须期望值必须100-125,100-125, Cmax/MICCmax/MIC一般要求一般要求88毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。10大环内酯类的大环内酯类的PDPD特性与给药方案特性与给药方案基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。红霉素为抑菌剂红霉素为抑菌剂，TMICTMIC% %期望值为期望值为40-50%,40-50%,应多次给药。应多次给药。克拉霉素、克拉霉素、阿奇霉素阿奇霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。作用，其作用持久。PDPD模型为模型为AUC24/MICAUC24/MIC，期望值应大于，期望值应大于3030，只需一次，只需一次/ /日给药。日给药。11氨基糖苷类氨基糖苷类的的PDPD特性与给药方案特性与给药方案浓度浓度- -依赖性的抗生素，浓度越高杀菌作用越强。依赖性的抗生素，浓度越高杀菌作用越强。持续长久的药效及持续长久的药效及PAE,PAE,也具有浓度依赖性也具有浓度依赖性PK/PDPK/PD评价参数为评价参数为Cmax/MICCmax/MIC, , 对常见细菌的期望值应在对常见细菌的期望值应在8-108-10以上。以上。建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管多次或持续静滴时，尽管CmaxCmax相对低，但维持时间长，相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒12时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物TMICTMICp增加药物剂量增加药物剂量p缩短给药间隔缩短给药间隔/ /增加给药频率增加给药频率p延长点滴时间延长点滴时间 或持续给药或持续给药 抗生素抗生素PK/PD理论的临床应用理论的临床应用13时间依赖性抗生素一、增加给药剂量一、增加给药剂量增加医疗成本费用效果比？-不是首推的方法时间时间血血药药浓浓度度0123456701020304050607080901.0g q6h0.5g q6hMIC1415美平美平0.5g q8h, iv 60min美平美平1g, q12h, iv 60min二、增加给药次数二、增加给药次数/缩短给药间隔缩短给药间隔16美平美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的对不同细菌的TimeMIC(%)李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期MIC (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5%不动杆菌属不动杆菌属(211)14.3h54%阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79%大肠埃希菌大肠埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%17美平美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的对不同细菌的TimeMIC(%) MIC (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(268)24.3h35.9%不动杆菌属不动杆菌属(211)15.3h44.3%阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌(96)0.257.3h60.9%大肠埃希菌大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期18美平美平 1g, q12h VS 0.5g q8hMIC (mg/L)TimeMIC (%)0.5g q8hTimeMIC (%)1g q12h铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(268)241.5%35.9%不动杆菌属不动杆菌属(211)154%44.3%阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌(96)0.2579%60.9%大肠埃希菌大肠埃希菌(365)0.031100%85.8%肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(244)0.031100%85.8%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期19美平美平500mg点滴点滴30分钟或分钟或3小时的血药浓度小时的血药浓度 100.010.01.0MIC g/mL3030分钟点滴分钟点滴3 3小时点滴小时点滴TMIC增加增加30Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 三、延长点滴时间三、延长点滴时间20美平美平1000mg每隔每隔8小时用小时用0.5、1、2或或3小时点滴小时点滴给药时的给药时的40%TMIC40%TMIC达到概率达到概率 %（TA%）达到达到TMIC的概率的概率%（TA%）点滴点滴时间时间（小（小时时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟阴沟肠肠杆菌杆菌98.298.799.599.7粘粘质质沙雷菌沙雷菌97.398.098.599.3鲍鲍氏不氏不动动杆菌杆菌83.185.889.993.7铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌82.585.189.193.4Drusano G. Unpublished. 经许可使用21获得美平获得美平%TMIC 达到达到40%的的TA%1g, q8h, 0.5、1、2或或3小时点滴小时点滴甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌各给药方各给药方法均同等法均同等3 3小时点滴给药有小时点滴给药有显著性优势显著性优势 对铜绿假单胞菌美平对铜绿假单胞菌美平1g，点滴点滴0.5或或3小时给药时的小时给药时的TA%分别为分别为82.5%和和93.4%，这中间，这中间10%的差异意味着实际中临的差异意味着实际中临床有效率的差异。床有效率的差异。 浓度依赖的抗菌药浓度依赖的抗菌药: : AUC/MIC 125 或或Cmax/MIC 10-12.5 适当适当增加给药剂量增加给药剂量，可提高治疗效果。，可提高治疗效果。 PK/PD理论的临床应用二理论的临床应用二22MPC新概念新概念现行以现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于“消除消除感染感染”，为防止突变株出现和进而被选择，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出中提出“防突变浓度防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概）的新概念念2324Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administration10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损免疫功能受损 免疫免疫功能功能健康健康感染被清除播散播散爆发流行爆发流行MIC25总结总结一、时间依赖性抗生素：一、时间依赖性抗生素： TMIC 例：例：如如-内酰胺类，大环内酯类内酰胺类，大环内酯类( (阿奇霉素除阿奇霉素除外外) )、克林霉素等。、克林霉素等。 应用：增加给药次数、延长滴注时间应用：增加给药次数、延长滴注时间二、浓度依赖性抗生素二、浓度依赖性抗生素 Cmax/MIC 例：例：如喹诺酮类、氨基甙类、如喹诺酮类、氨基甙类、 万古霉素、甲硝万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等。唑类和阿奇霉素等。 应用：适度增加给药剂量应用：适度增加给药剂量26谢谢！27