病因学研究与评价病因学研究与评价.1病因的概念病因的概念病因的研究步骤病因的研究步骤 因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法统计关联到因果关联统计关联到因果关联病因判定的标准病因判定的标准.2一、人们对病因认识的发展过程一、人们对病因认识的发展过程上帝、妖怪上帝、妖怪 人人疾病疾病（神罚学说）（神罚学说）金木水火土金木水火土人人疾病疾病（朴素唯物主义学说）（朴素唯物主义学说）病原微生物病原微生物人人疾病疾病（生物致病学说）（生物致病学说）病因宿主环境（生态学模型天平模式）（生态学模型天平模式）或宿主病因环境（生生态态学学模模型型三三角角模模式式）生物生物环境环境社会社会环境环境理化理化环境环境机体机体遗传遗传（生态学模型（生态学模型轮状模式）轮状模式）.3 一、病因、病因定义定义LilienfeldLilienfeld陈陈述述：那那些些能能使使人人群群发发病病概概率率升升高高的的因因素素，就就可可认认为为是是病病因因，其其中中某某个个或或多多个个因因素素不不存存在在时时，人人群群疾疾病病频率就会下降频率就会下降 Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学 流行病学教授.4我我国国流流行行病病学学家家苏苏德德隆隆19791979年年指指出出，相相联联系系的的两两件件事事，变变动动一一件件事事，另另一一件件事事不不变变，则则变变动动的的事事件件非非因因，如如果果变变动动一一件件事事，另另一一件件事事随随着着变变动动，则则因因果果关关系系成成立立。病病因因和和疾疾病病很很少少是是一一对对一一的的关关系系，因因和和果果是是复复杂杂的的。一一个个人人从从建建筑筑工工地地经经过过，被被落落下下的的砖砖打打破破了了头头，砖砖不不是是打打破破头头的的唯唯一一原原因因，砖砖头头使使其其坠坠落落并并击击中中人人头头的的因因素素的的总总和和叫叫“因因”，是是多多因因素。素。.5广广义义的的病病因因凡凡是是与与疾疾病病发发生生有有关关的的所所有有因因素素, ,均称为病因均称为病因, ,包括直接病因和间接病因。包括直接病因和间接病因。 直直接接病病因因指指致致病病因因子子，即即狭狭意意的的病病因因，是是必必需需病病因因，始始动动因因素素。包包括括生生物物的的、物物理理的的、化学的、心理的及遗传因素。化学的、心理的及遗传因素。 .6间间接接病病因因 指指辅辅助助因因素素，促促进进因因素素。包包括括自自然然、社社会环境因素会环境因素。例例结结核核病病的的结结核核杆杆菌菌为为直直接接病病因因，而而居居住住拥拥挤挤、营营养养不不良良、精精神神状状态态不不好好、免免疫疫功功能能低低下下等等为为间间接接病病因因见见P79P79图图7-27-2。 霍霍乱乱的的病病因因，在在发发现现了了霍霍乱乱菌菌以以后后，水水是是传传播播媒媒介介，而而霍霍乱乱弧弧菌菌是是直直接接病病因因（致致病病因因子子）又又经经进进一一步步研研究究，发发现现霍霍乱乱肠肠毒毒素素是是直直接接病病因因，而而弧弧菌菌只只是是载载体。体。.7结核病的各种病因因素结核病的各种病因因素 .8 二、病因模型病因模型v生态学模型生态学模型v疾病因素模型疾病因素模型v病因网络模型病因网络模型.9生态学模型生态学模型将机体与环境作为一个整体来考虑将机体与环境作为一个整体来考虑分类分类 流行病学三角流行病学三角 轮状模型轮状模型.10宿主宿主环境环境动因动因生物环境生物环境社会环境社会环境遗传内核遗传内核宿主宿主理化环境理化环境图图6流行病学三角流行病学三角图图7轮状模型轮状模型.11社会经济因素社会经济因素生物学因素生物学因素环境因素环境因素心理、行为因素心理、行为因素卫生保健因素卫生保健因素医学生物学因素医学生物学因素（机制）（机制）疾病疾病疾病因素模型疾病因素模型疾病因素模型疾病因素模型.12疾病因素模型疾病因素模型特点特点 病因分类操作性强 较强的实践指导意义 没有动因确定的困难层次 外围的远因 致病机制的近因.13 病因网络模型病因网络模型 按生态学模型或疾病因素模型提供的按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因个病因链交错联接起来就形成一张病因网网.14.15多多因因素素致致病病；以以往往人人们们认认为为传传染染病病的的发发生生只只是是由由病病原原体体单单因因素素所所致致，其其实实由由单单因因素素决决定定其其病病的的发发生生与与否否是是很很少少见见的的，绝绝大大多多数数情情况况，是是多多因因素素致致病病，无无论论是是传传染染病病或或非非传传染染病病，单单一一病病因因论论逐逐渐渐被被多多因因素素病病因因论论所所取取代。代。.16多病因学说把与发病有关的各种事物均多病因学说把与发病有关的各种事物均看作病因，其中有的与发病直接有关，看作病因，其中有的与发病直接有关，另一些可能只与发病有间接关系，但都另一些可能只与发病有间接关系，但都是不可少的。是不可少的。各病因因素之间的关系是是复杂的。各病因因素之间的关系是是复杂的。1.无因自然无果，有果必然有因，但有因无因自然无果，有果必然有因，但有因未必全有果。未必全有果。因因果果无果无果白喉与白喉杆菌白喉与白喉杆菌.172.一因多果一因多果因因果果1果果2果果3吸烟吸烟肺癌肺癌冠心病冠心病慢支慢支3.多因一果多因一果因因2因因3因因1果果缺乏运动缺乏运动肥胖肥胖高血脂高血脂高血压高血压冠心病.184.多因多果多因多果高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒 高血压、冠心病、大肠癌高血压、冠心病、大肠癌5.因因协同引起一果因因协同引起一果因因1因因2果果吸烟接触石棉吸烟接触石棉肺癌肺癌.19例例1 Wagner1980年报告年报告 石棉工作人员患肺癌的石棉工作人员患肺癌的RR为为5；吸烟者吸烟者11；相乘。相乘。二者同时存在则二者同时存在则53；A1+A2+A3.206.因因相加引起一果因因相加引起一果因因1因因2因因3果果未免疫机体遭受深部创伤被土壤中破伤风杆菌污未免疫机体遭受深部创伤被土壤中破伤风杆菌污染破伤风繁殖染破伤风繁殖 破伤风破伤风7.因果相联引起一果因果相联引起一果感染病毒感染病毒感冒感冒诱发结核诱发结核运用链霉素运用链霉素超量使用链霉素超量使用链霉素耳聋耳聋.218、多因多病、多因多病 一组疾病中，有两种以上的共同因素致病。如一组疾病中，有两种以上的共同因素致病。如 感感冒冒心脏病心脏病吸吸烟烟高血压高血压感感染染肺肺炎炎情绪紧张情绪紧张冠心病冠心病风湿热风湿热败血症败血症性格类型性格类型胃溃疡胃溃疡9、病病因因链链 一一种种疾疾病病的的发发生生常常常常是是由由多多种种致致病病因因素素先先后后或或同同时时作作用用的的结果，构成病因链。如图。结果，构成病因链。如图。多种危险因素多种危险因素多种危险因素多种危险因素多种危险因素多种危险因素心心 绞绞痛痛正常冠状动脉正常冠状动脉纤维斑纤维斑无症状冠状动脉狭窄无症状冠状动脉狭窄心肌梗死心肌梗死 猝死猝死又又如如 变变形形链链球球菌菌致致龋龋过过程程中中，有有细细菌菌、食食物物、唾唾液液成成分分、糖糖等等多种因素参与构成病因链。多种因素参与构成病因链。.2210、病病因因网网 1960年年由由Mac,Mahon提提出出“病病因因网网”理理论论。两两条以上病因链，彼此纵横交错交织如网。以肝癌病因为例条以上病因链，彼此纵横交错交织如网。以肝癌病因为例 综合因素网综合因素网化学致癌物化学致癌物水源污染水源污染病病毒毒因因素素黄曲霉毒素黄曲霉毒素HBV、HCV急慢性肝炎急慢性肝炎母母HBV携带携带大结节肝硬化大结节肝硬化婴儿婴儿HBV感染感染癌前期癌前期HBV携带携带亚临床肝癌亚临床肝癌临床肝癌临床肝癌.23v 多因素病因的实际意义：多因素病因的实际意义：既然大多数病既然大多数病是由多因素所致，在探讨病因时，要从多方是由多因素所致，在探讨病因时，要从多方面考虑，不能只从单因素出发，防止片面性，面考虑，不能只从单因素出发，防止片面性，防止遗漏许多重要因素。防止遗漏许多重要因素。在多因素中，有在多因素中，有些是致病因素，有些是混杂因素，结果使些是致病因素，有些是混杂因素，结果使RRRR扩大或缩小，要控制混杂因素，通过分层及扩大或缩小，要控制混杂因素，通过分层及多元分析，找出混杂因素。多元分析，找出混杂因素。.24例如例如DollDoll、HillHill的病例对照研究，吸烟与肺癌的关系。的病例对照研究，吸烟与肺癌的关系。 表表 肺癌病例与对照病例吸烟史比较肺癌病例与对照病例吸烟史比较吸烟史吸烟史肺癌病例肺癌病例对照病例对照病例合计合计吸烟吸烟68868865065013381338不吸烟不吸烟212159598080合计合计70970970970914181418X2=19.13P10OR10 感染者感染者1111在在1010年中发生该病，年中发生该病，RR10RR103 3、可重复性证据、可重复性证据 许多研究者得到相同结果许多研究者得到相同结果病因判定的标准（16）.644 4、合理性证据、合理性证据 幽幽门门螺螺杆杆菌菌结结合合部部位位在在胃胃窦窦细细胞胞，可可随随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症5 5、实验研究（高论证强度）的证据、实验研究（高论证强度）的证据 清清除除幽幽门门螺螺杆杆菌菌可可使使十十二二指指肠肠溃溃疡疡愈愈合合，其效果等同于组胺受体拮抗剂其效果等同于组胺受体拮抗剂病因判定的标准（17）.65 可以判定幽门螺杆菌感染与十可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联二指肠溃疡有因果关联病因判定的标准（18）.66病因研究的评价病因研究的评价v病因研究采用的设计方案及论证强度病因研究采用的设计方案及论证强度v所用研究方法的设计是否科学合理所用研究方法的设计是否科学合理v做出病因结论时是否遵循因果推断的原则，做出病因结论时是否遵循因果推断的原则，结论是否恰当结论是否恰当.67v2020世纪世纪 7070年代初年代初, ,我国出现了一类原因不明我国出现了一类原因不明的脑炎的脑炎, ,其临床表现不同于那些病因明确其临床表现不同于那些病因明确 、 表现典型的病毒性脑炎。病例遍布全国各地表现典型的病毒性脑炎。病例遍布全国各地, ,散在发生散在发生, ,病例数逐年增多，病例数逐年增多，19861986年全国报告年全国报告病例数己逾病例数己逾2 2万。万。 不明原因脑炎病因流行病学研究不明原因脑炎病因流行病学研究 .68一、脑炎临床特征一、脑炎临床特征v急性或亚急性起病急性或亚急性起病; ;v 大多数患者的首发症状为头昏、乏力大多数患者的首发症状为头昏、乏力 、呆滞呆滞 、头痛、少数伴有发热、头痛、少数伴有发热 ; ; v早期精神障碍突出，表现为情感淡漠、行早期精神障碍突出，表现为情感淡漠、行为呆滞、思维不连贯、记忆力为呆滞、思维不连贯、记忆力 和计算力和计算力 锐锐减、定减、定 向向 障碍、昏睡或昏迷障碍、昏睡或昏迷; ;.69v进展期有失语、脑神经麻痹、偏瘫或双侧进展期有失语、脑神经麻痹、偏瘫或双侧瘫、双侧病理征瘫、双侧病理征( (十十 ) )、平衡共济失调、癫痫、平衡共济失调、癫痫发作、尿失禁、多汗等发作、尿失禁、多汗等v早期脑电图呈中度至高度弥漫性异常，异早期脑电图呈中度至高度弥漫性异常，异常率达常率达 90% 90% 以上以上;脑脊液半数正常，或压脑脊液半数正常，或压力增高，轻度炎性改变伴有力增高，轻度炎性改变伴有IgGIgG增高；增高；.70v脑部脑部 CT CT 异常率达异常率达85% 85% 以上，多为大脑白以上，多为大脑白质广泛片状或多灶性斑块状低密度影，少数质广泛片状或多灶性斑块状低密度影，少数累及灰质累及灰质; ;v脑组织活检急性多灶性出血型或亚急性增脑组织活检急性多灶性出血型或亚急性增生性硬化型生性硬化型; ;v急性期皮质激素有一定疗效，病死率急性期皮质激素有一定疗效，病死率 7.5% 7.5% v病程病程 3 63 6个月个月 以上，远期治愈率以上，远期治愈率78.0%78.0%，好转率好转率10%10%，病死率，病死率4%4%，复发率，复发率6%6%。.71v根据临床和病理特征，专家认为可能是一组根据临床和病理特征，专家认为可能是一组多病因的脑炎综合征，病理涉及原发性病毒多病因的脑炎综合征，病理涉及原发性病毒性脑炎和过敏反应性炎性脱髓鞘脑病，推测性脑炎和过敏反应性炎性脱髓鞘脑病，推测系病毒感染后所诱发。系病毒感染后所诱发。 .72二、二、脑炎的流行病学分布特征脑炎的流行病学分布特征 ( (一一) )时间分布时间分布v1.1.有两个发病高峰年段有两个发病高峰年段, ,它们分别是它们分别是 1977 1977 19981998年和年和1985 19901985 1990年年; ;v2.198319842.19831984年有一个发病低谷年段年有一个发病低谷年段; ;v3.3.发病无季节性。发病无季节性。v( (二二) )人群分布人群分布v15 4415 44岁的病例占总病例的岁的病例占总病例的91.1 % ; 91.1 % ; 发病与发病与性别、职业等无关。性别、职业等无关。 .73（三）地区分布（三）地区分布 市区、郊区和农村均有散发，未见区域市区、郊区和农村均有散发，未见区域性流行，无家庭内传播。性流行，无家庭内传播。 19701970年代末，浙江医科大学朱雏雏等首年代末，浙江医科大学朱雏雏等首先报告先报告2 2例例“脑炎脑炎”，病人病前服用过驱虫净，病人病前服用过驱虫净（即四咪唑（即四咪唑tetramisoletetramisole，TMSTMS）；随后郑荣）；随后郑荣远等对温州的病例作了系列分析，发现病前远等对温州的病例作了系列分析，发现病前相关事件的暴露率分别为：服驱药相关事件的暴露率分别为：服驱药47.2%,47.2%,病病毒感染毒感染22.8%,22.8%,毒物接触毒物接触5.7%,5.7%,精神刺激精神刺激4.9%4.9%。.74三、病例对照研究三、病例对照研究 v选取自选取自19981998年年1 1月一月一19871987年年1212月在温州医学院月在温州医学院附属第一医院住院的符合附属第一医院住院的符合 脑炎脑炎 诊断标准的诊断标准的123123名病例，并从同期在该院住院或门诊的非名病例，并从同期在该院住院或门诊的非神经系统疾病、并符合下列配比条件的神经系统疾病、并符合下列配比条件的123123例例重病人为对照重病人为对照:居住同一县、区内居住同一县、区内;性别、性别、民族、职业相同民族、职业相同;年龄相差不超过年龄相差不超过2 2岁岁;发发病在同一星期内。分别调查两组发病前的危病在同一星期内。分别调查两组发病前的危险因素暴露史。险因素暴露史。 .751982年前为年前为TMS，1983年以后为年以后为LMS(左旋咪唑，左旋咪唑，levamisole)，LMS与与TMS化学结构、药理作化学结构、药理作用相似，用相似，用法用量相同。用法用量相同。.76四、类实验研究四、类实验研究v19881988年年5858月，在浙江省南部农村选定月，在浙江省南部农村选定1010个乡个乡为调查区域，其中为调查区域，其中6 6个乡进行肠道寄生虫病普个乡进行肠道寄生虫病普查普治，给自愿接受驱蛔治疗者分发左旋咪查普治，给自愿接受驱蛔治疗者分发左旋咪唑唑 (LMS)(LMS)，将接受治疗的，将接受治疗的1091110911人列入暴露组人列入暴露组 (E)(E)，末接受治疗的，末接受治疗的3799037990人列为非暴露的第人列为非暴露的第一对照组一对照组 (N1)(N1)，另外，另外4 4个毗邻乡村的个毗邻乡村的4344543445人人列为非暴露的第二对照组列为非暴露的第二对照组 (N2)(N2)，追踪观察，追踪观察3 3个月，各组脑炎发病情况如表个月，各组脑炎发病情况如表21-221-2。 .77v研究者跟踪随访研究者跟踪随访202202例已确认的例已确认的 驱虫药性脑驱虫药性脑炎炎 病例，在首次发病治愈后，相隔若干年月，病例，在首次发病治愈后，相隔若干年月，患者自行服药驱虫，无意识地再暴露于患者自行服药驱虫，无意识地再暴露于TMSTMS或或LMSLMS，结果再度激发第二次，结果再度激发第二次 (16(16例例) )和第三次和第三次 (1(1例例)脑炎脑炎 ，再激发阳性率，再激发阳性率100%100%。再发。再发 脑脑炎炎 的临床特征与初发的临床特征与初发 脑炎脑炎 基本相似。基本相似。.78v回顾性调查回顾性调查 1976198819761988年间温州市驱虫药的年间温州市驱虫药的年销售量和年销售量和 脑炎脑炎 的年发病例数之间的关系。的年发病例数之间的关系。结果结果 TMSTMS销售量与销售量与 脑炎脑炎 病例数呈正相关关病例数呈正相关关系系 (=0(=0994) 994) 。.79.80.81问题v1.1.你认为专家的推测是否有足够的证据你认为专家的推测是否有足够的证据? ?v2.2.如何着手进行该病的病因学研究如何着手进行该病的病因学研究? ?v3.3.你认为该病的分布特点是否支持病毒感染你认为该病的分布特点是否支持病毒感染学说学说? ?v4.4.根据现有资料，你对该病病因能提出何种根据现有资料，你对该病病因能提出何种假设，如何验证假设，如何验证? ?.82v5.5.病例对照研究结果对该病病因学研究有何意义病例对照研究结果对该病病因学研究有何意义? ?v6.6.从病例对照结果可以得出什么结论从病例对照结果可以得出什么结论? ?如何进一如何进一步论证步论证? ?v7.7.类实验研究结果对类实验研究结果对“脑炎脑炎”的病因研究有何意的病因研究有何意义义? ?v8.8.要最终明确要最终明确“脑炎脑炎”的病因，还需做哪些工作的病因，还需做哪些工作？v9.9.咪唑类驱虫药与咪唑类驱虫药与“脑炎脑炎”的因果关系有哪些证的因果关系有哪些证据据? ?符合哪几条因果联系的标准符合哪几条因果联系的标准? ?.83.84谢谢