氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素1氨基苷类抗生素 aminoglycosidesn由氨基醇环与氨基糖分子组成由氨基醇环与氨基糖分子组成n来自链霉菌来自链霉菌链霉素链霉素、新霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、大观霉素n来自小单孢菌来自小单孢菌庆大霉素庆大霉素、西索米星、小诺米星、西索米星、小诺米星n人工半合成人工半合成阿米卡星阿米卡星、奈替米星奈替米星2主要优点主要优点n抗需氧抗需氧G(-)G(-)杆菌活性强杆菌活性强nPAE(PAE(抗生素后效应）明显抗生素后效应）明显主要缺点n无抗厌氧菌活性无抗厌氧菌活性n消化道不吸收，口服用于肠道感染消化道不吸收，口服用于肠道感染n损伤肾功能和第八对脑神经损伤肾功能和第八对脑神经3氨基苷类的共性抗菌作用n需氧需氧G G（- -）杆菌：）杆菌：大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌等等 氧依赖性抗生素跨膜转运系统氧依赖性抗生素跨膜转运系统n沙雷菌属、产碱杆菌属、沙门氏杆菌、分支杆菌等沙雷菌属、产碱杆菌属、沙门氏杆菌、分支杆菌等n耐药菌耐药菌: :链球菌、肠球菌、链球菌、肠球菌、厌氧菌厌氧菌n快速杀菌药快速杀菌药 静止期静止期与与 内酰胺合用内酰胺合用:协同作用协同作用4n抗菌作用机制抗菌作用机制抑制蛋白质合成的多个环节抑制蛋白质合成的多个环节1.1.抑制核糖体抑制核糖体70S70S亚基始动复合物亚基始动复合物的形成的形成2.2.选择性地与核糖体选择性地与核糖体30S30S亚基上的靶蛋白亚基上的靶蛋白结合，造成结合，造成A A位歪曲，使位歪曲，使mRNAmRNA密码密码错译错译3.3.阻止阻止肽链释放因子肽链释放因子R R进入进入A A位，使已合成的肽链不位，使已合成的肽链不能释放能释放4.4.阻止阻止70S70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭，循环受解离，造成细菌体内核糖体耗竭，循环受阻阻破坏细菌细胞膜，增加其通透性破坏细菌细胞膜，增加其通透性5n耐药性的产生机制耐药性的产生机制1.1.产生产生钝化酶：钝化酶：磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶化酶 2.2.膜膜通透性通透性改变改变3.3.靶位的修饰靶位的修饰改变改变 30S30S亚基亚基6n药代学药代学1.1.吸收吸收 有机碱有机碱 极性及解离度极性及解离度大大，口服不吸收，肌，口服不吸收，肌注注2.2.分布分布 细胞外液，在细胞外液，在肾皮质和内耳内外淋巴液肾皮质和内耳内外淋巴液高浓高浓度积聚，不透过血脑屏障度积聚，不透过血脑屏障3.3.代谢与排泄代谢与排泄 不代谢不代谢，以原形经，以原形经肾小球肾小球滤过滤过 7临床应用临床应用n敏感需氧需氧G G（- -）杆菌所致全身感染）杆菌所致全身感染n严重感染严重感染：败血症：败血症 肺炎等肺炎等+ +广谱半合成青广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素或霉素、第三代头孢菌素或 氟喹诺酮氟喹诺酮n局部用药局部用药n结核：链霉素、卡那霉素结核：链霉素、卡那霉素8n不良反应不良反应1.1.耳毒性耳毒性a.a.前庭功能损害前庭功能损害：眩晕、眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤恶心、呕吐、眼球震颤 奈替米星奈替米星庆大庆大 链霉素链霉素b.b.耳蜗神经损害耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退或耳聋：耳鸣、听力减退或耳聋 损害内耳柯蒂器内、外损害内耳柯蒂器内、外毛细胞毛细胞的糖代谢和能量利用，的糖代谢和能量利用，导致导致Na+-K+ATP 功能障碍功能障碍 链霉素链霉素妥布妥布奈替米星奈替米星庆大庆大C.C.避免与耳毒性和抗组胺药合用避免与耳毒性和抗组胺药合用 耳毒性药物：耳毒性药物：万古霉素、高效利尿药、顺铂万古霉素、高效利尿药、顺铂 抗组胺药：抗组胺药：苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪92.肾毒性肾毒性 亲和力高亲和力高 近曲小管上皮细胞近曲小管上皮细胞轻：肾小管肿胀轻：肾小管肿胀重：蛋白尿、管型尿、血尿重：蛋白尿、管型尿、血尿药物药物吞饮吞饮肾皮质、髓质细胞肾皮质、髓质细胞溶酶体溶酶体线粒体线粒体CaCa2+2+细胞肿胀、坏死细胞肿胀、坏死积聚积聚溶酶体溶酶体肾细胞肾细胞损伤机制：损伤机制：链霉素链霉素奈替奈替阿米阿米妥布妥布 庆大霉素庆大霉素2-52-5倍，倍，对庆大霉素耐药者仍有效对庆大霉素耐药者仍有效 n+ +青霉素类或头孢菌素（抗铜菌者）：治青霉素类或头孢菌素（抗铜菌者）：治疗疗铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌的各类的各类感染，如感染性感染，如感染性心内膜炎心内膜炎n不良反应不良反应 庆大庆大 肾毒性肾毒性 多西环素多西环素 美他美他 地美地美 四环四环素素 土霉素土霉素n土霉素土霉素 肠道阿米巴痢疾肠道阿米巴痢疾n金霉素金霉素 外用结膜炎、沙眼外用结膜炎、沙眼19抗菌机制抗菌机制n与与细细菌菌核核糖糖体体30S30S亚亚基基A A位位特特异异结结合合，阻阻止氨基酰止氨基酰tRNAtRNA进入进入A A位，抑制蛋白质合成位，抑制蛋白质合成n增增加加细细胞胞膜膜通通透透性性，胞胞内内重重要要成成分分外外漏漏，从而抑制从而抑制DNADNA复制复制n主动转运进入主动转运进入G（-）菌体内抑菌，高浓）菌体内抑菌，高浓度杀菌度杀菌20耐药性机制耐药性机制渐进渐进 型型n药物促进核糖体保护蛋白基因表达增加药物促进核糖体保护蛋白基因表达增加n药物使大肠埃希菌染色体突变，摄入减少药物使大肠埃希菌染色体突变，摄入减少n产生四环素类药物泵出基因，增加排出产生四环素类药物泵出基因，增加排出 n产生灭活酶21四环素（四环素（tetracycline）、土霉素）、土霉素（terramycin；oxytetracycline）抗菌特点抗菌特点nG（ + ）青霉素、头孢青霉素、头孢nG（ - ）氨基糖苷、氯霉素氨基糖苷、氯霉素22体内过程1. 吸吸收收:多多西西环环素素93% 、米米诺诺环环素素100%100% ;含含二二、三三价价阳阳离离子子的的药药物物（碱碱性性药药、H2受受体体阻阻断断药药）和和食食物物妨碍吸收；妨碍吸收；2. 分分布布广广，沉沉积积于于骨骨及及牙牙组组织织内内，米米诺诺环环素素进进入入血血脑屏障脑屏障3.代谢和排泄：以原形经肾小球排出代谢和排泄：以原形经肾小球排出 多西环素多西环素 肠道排泄肠道排泄, ,肝肠循环肝肠循环23临床应用n立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热热 首选药首选药：n衣原体感染：肺炎、鹦鹉热衣原体感染：肺炎、鹦鹉热 多西环素或青霉素类多西环素或青霉素类n支原体感染：非典型肺炎支原体感染：非典型肺炎 多西环素或大环内酯多西环素或大环内酯n螺旋体感染：回归热螺旋体感染：回归热 多西环素或青霉素类多西环素或青霉素类n首选：首选：鼠疫、腹股沟肉芽肿、霍乱、布鲁菌病、鼠疫、腹股沟肉芽肿、霍乱、布鲁菌病、Hp24不良反应不良反应1.1.胃肠道反应胃肠道反应 2.2.二二重重感感染染( (菌菌群群交交替替症症) ): :老老幼幼和和体体质质衰衰弱弱、抵抵抗抗力力低，低，+ +糖皮质激素糖皮质激素+ +抗肿瘤药的患者抗肿瘤药的患者真菌病真菌病 ( (抗真菌药抗真菌药):):口腔鹅口疮、肠炎口腔鹅口疮、肠炎伪膜性肠炎伪膜性肠炎: :停药并口服停药并口服万古霉素万古霉素3.3.影响骨、牙生长影响骨、牙生长 孕妇、哺乳期妇女，孕妇、哺乳期妇女，8 8岁以下的儿童岁以下的儿童4.4.肝肾毒性肝肾毒性: :长期大量口服或静脉给予长期大量口服或静脉给予5.5.肝损伤或肾损伤、过敏反应肝损伤或肾损伤、过敏反应: :药热和皮疹药热和皮疹 25多西环素（多西环素（doxycycline，强力霉素），强力霉素）n对土霉素、四环素的耐药金葡菌有效对土霉素、四环素的耐药金葡菌有效n脂溶性大、脂溶性大、肝肠循环肝肠循环显著，分布广显著，分布广n由肠道排泄（由肠道排泄（络合的无活性代谢产物）络合的无活性代谢产物）n取代四环素作为各种适应证的首选或次选药取代四环素作为各种适应证的首选或次选药n肾外感染伴肾衰竭者及胆道感染肾外感染伴肾衰竭者及胆道感染n其他感染：酒糟鼻、痤疮等其他感染：酒糟鼻、痤疮等n不良反应：舌炎、口腔炎和肛门炎不良反应：舌炎、口腔炎和肛门炎 直立直立30minn光敏反应光敏反应26米诺环素（米诺环素（minocyclineminocycline，二甲胺四环素，二甲胺四环素）n作用最强，吸收作用最强，吸收100%100%n四环素耐药的病菌仍敏感四环素耐药的病菌仍敏感n脂溶性最大，组织渗透性好（中枢）脂溶性最大，组织渗透性好（中枢）n酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体疾病酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体疾病n可逆性前庭反应：运动失调可逆性前庭反应：运动失调27氯霉素氯霉素 chloramphenicol体内过程体内过程n吸收：迅速完全，肌注易结块吸收：迅速完全，肌注易结块n分布：广，脂溶性大；进入胞内，抑制胞内菌分布：广，脂溶性大；进入胞内，抑制胞内菌n代谢；与代谢；与葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合，经肾小管排出结合，经肾小管排出 肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂28 抗菌作用抗菌作用nG（+） G（-）n支原体、衣原体、立克次体、螺旋体支原体、衣原体、立克次体、螺旋体n分枝杆菌、病毒与真菌：无效分枝杆菌、病毒与真菌：无效 作用机制作用机制n与与核糖体核糖体50S亚基上的肽酰基转移酶可逆结合亚基上的肽酰基转移酶可逆结合，阻，阻止止P位上肽链的末端羧基与位上肽链的末端羧基与A位上的氨基酰位上的氨基酰tRNA 反反应，从而抑制蛋白质合成应，从而抑制蛋白质合成 哺乳动物线粒体哺乳动物线粒体70S 大环内酯、林可霉素大环内酯、林可霉素29 临床应用临床应用n耐药菌诱发的严重感染：备选药耐药菌诱发的严重感染：备选药n伤寒：选用伤寒：选用 氟喹诺酮类或第三代头孢氟喹诺酮类或第三代头孢n立克次感染：斑疹伤寒、立克次感染：斑疹伤寒、Q热热 对四环素过敏者对四环素过敏者n+其他抗菌药：腹腔或盆腔感染其他抗菌药：腹腔或盆腔感染n眼部细菌感染眼部细菌感染30 不良反应不良反应1.血液系统毒性血液系统毒性 a.可逆性血细胞减少可逆性血细胞减少 b. 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 2.灰婴综合征（循环衰竭）：呼吸困难、皮肤发白和灰婴综合征（循环衰竭）：呼吸困难、皮肤发白和发绀发绀 29d3.其他：胃肠道反应和二重感染其他：胃肠道反应和二重感染 、过敏反应、溶血性、过敏反应、溶血性贫血贫血31人工合成抗菌药人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 磺胺类药 其他合成抗菌药 3.3.提高药物脂溶性提高药物脂溶性 C7-C7-甲基哌嗪甲基哌嗪环环4.4.光敏反应光敏反应 C8 C8 Cl/F Cl/F 5.5.中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性 C7-C7-取代取代基基+ +茶碱茶碱/NSAIDS/NSAIDS32喹诺酮类quinolonesn母核：4-喹诺酮n发展简史发展简史第一代第一代 萘啶酸萘啶酸 仅对大多肠杆菌有效仅对大多肠杆菌有效第二代第二代 吡哌酸吡哌酸 G（-）第三代第三代 氟喹诺酮类合成氟喹诺酮类合成 诺氟沙星、环丙沙星、司帕诺氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星等沙星、左氧氟沙星等33氟喹诺酮类的共同特性氟喹诺酮类的共同特性构效关系构效关系1.1.增强抗菌活性增强抗菌活性C6-C6-氟氟2.2.扩大抗菌谱扩大抗菌谱 N1-N1-环丙基，环丙基，C7-C7-哌嗪环哌嗪环34 第三代抗菌作用：第三代抗菌作用：n广谱杀菌药广谱杀菌药nG（-）杆菌）杆菌 肠杆菌、弯曲杆菌等肠杆菌、弯曲杆菌等n铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌nG（+）球菌，）球菌，产酶金葡菌产酶金葡菌n厌氧菌、分枝杆菌、支原体及衣原体厌氧菌、分枝杆菌、支原体及衣原体35形 成正超螺旋（+）（-）DNA断裂（-）ABCD封闭负超螺旋（-）（-）1.1.与与DNADNA回旋酶回旋酶A A亚基结亚基结合合 G(-)G(-)抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶，阻碍DNA合成，导致细菌死亡作用机制作用机制362.2.与拓扑异构酶与拓扑异构酶IV G(+)IV G(+)解链解链37细菌耐药机制细菌耐药机制DNA回旋酶改变回旋酶改变细菌细胞膜通透性改变，进入药物细菌细胞膜通透性改变，进入药物，排，排出药物出药物同类药物之间有交叉同类药物之间有交叉耐药性，耐药性，与其他抗菌与其他抗菌药间无交叉药间无交叉耐药性耐药性38体内过程体内过程1.1.吸收：口服好，可螯合二价、三价阳离子；吸收：口服好，可螯合二价、三价阳离子；2.2.分布：广，可进入骨、关节、前列腺，分布：广，可进入骨、关节、前列腺， 培氟、氧氟和环丙沙星培氟、氧氟和环丙沙星 ：脑脊液：脑脊液 左氧氟沙星：细胞内左氧氟沙星：细胞内3.3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）代谢与排泄：原形肾排泄（多）39 三、临床应用1.泌泌尿尿生生殖殖系系感感染染：环环丙丙沙沙星星 铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌尿尿道道炎炎首选，加替沙星、氧氟沙星和首选，加替沙星、氧氟沙星和 内酰胺内酰胺 尿路感染、前列腺炎，淋病尿路感染、前列腺炎，淋病 2.呼呼吸吸道道感感染染：左左氧氧氟氟沙沙星星、莫莫西西沙沙星星、加加替替沙沙星星+ +万古霉素万古霉素 、耐青霉素的肺炎链球菌、耐青霉素的肺炎链球菌 氟喹诺酮类替代大环内酯氟喹诺酮类替代大环内酯403. 胃胃肠肠感感染染： 志志贺贺菌菌引引起起的的菌菌痢痢，沙沙门门菌菌引引起的胃肠炎、伤寒等起的胃肠炎、伤寒等氟喹诺酮、头孢曲松氟喹诺酮、头孢曲松n脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗41四、不良反应1.1.胃肠反应：胃肠反应：2.2.中中枢枢神神经经系系统统毒毒性性：兴兴奋奋、焦焦虑虑、烦烦躁躁、惊惊厥厥 剂量大、剂量大、+ +茶碱茶碱/NSAIDS/NSAIDS3.3.皮皮肤肤反反应应及及光光敏敏反反应应（司司氟氟、氟氟罗罗、洛洛美美沙沙星）星） 4. 4. 软骨损害软骨损害 关节痛、关节水肿关节痛、关节水肿5.5.肝肾损害肝肾损害 大剂量长期大剂量长期42常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物1.诺氟沙星（诺氟沙星（norfloxacin 氟哌酸）氟哌酸）n大多厌氧菌易耐药大多厌氧菌易耐药n敏感菌的肠道、泌尿生殖系敏感菌的肠道、泌尿生殖系感染感染2.2.氧氟沙星（氧氟沙星（ofloxacin ofloxacin 氟嗪酸）左氧氟沙星氟嗪酸）左氧氟沙星nG+G+菌、菌、G-G-菌包括铜绿假单孢菌；菌包括铜绿假单孢菌；n厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体n诱发跟腱炎和跟腱撕裂诱发跟腱炎和跟腱撕裂n氧氟沙星氧氟沙星 在痰中、胆汁中浓度高在痰中、胆汁中浓度高4344453.环丙沙星（环丙沙星（ciprofloxacin）环丙氟哌酸）环丙氟哌酸n体外抗菌活性为喹诺酮类中最强体外抗菌活性为喹诺酮类中最强n其他抗菌药耐药的其他抗菌药耐药的G（-）各种感染）各种感染n诱发跟腱炎和跟腱撕裂老年人、运动员慎用诱发跟腱炎和跟腱撕裂老年人、运动员慎用左氧氟沙星左氧氟沙星 不良反应低不良反应低洛美沙星：光敏反应洛美沙星：光敏反应氟罗沙星：氟罗沙星：体内抗菌活性最强体内抗菌活性最强司氟沙星：司氟沙星：体内抗菌活性强体内抗菌活性强莫西沙星：莫西沙星：抗菌活性强，抗菌活性强，不良反应低不良反应低46磺胺类药和磺胺增效药n基本结构：对氨基苯磺酰胺基本结构：对氨基苯磺酰胺n优点：优点：使用方便、性质稳定、价格低使用方便、性质稳定、价格低n甲氧苄啶甲氧苄啶(TMP) ：易产生耐药性：易产生耐药性471.1.全身性感染的磺胺药全身性感染的磺胺药 口服易吸收口服易吸收 短效类短效类10h24h 24h ：磺胺间甲氧嘧啶（：磺胺间甲氧嘧啶（SMMSMM）、磺胺对甲氧）、磺胺对甲氧嘧啶（嘧啶（SMDSMD）2.2.肠道感染的磺胺药肠道感染的磺胺药 口服难吸收口服难吸收柳氮磺胺吡啶（柳氮磺胺吡啶（SASPSASP）3.3.外用磺胺药外用磺胺药 磺胺米隆（磺胺米隆（SMLSML）磺胺嘧啶银（）磺胺嘧啶银（SD-AgSD-Ag）等）等48抗菌作用抗菌作用 n广谱抑菌广谱抑菌nG+菌和菌和G-菌菌n抑制沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫、弓形抑制沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫、弓形虫滋养体虫滋养体n对支原体、螺旋体、立克次氏体无效；对支原体、螺旋体、立克次氏体无效；nTMP 抗菌谱抗菌谱=磺胺类磺胺类 对对铜绿假单孢菌无效，单用铜绿假单孢菌无效，单用易耐药易耐药49 作用机制 n与对氨基苯甲酸（与对氨基苯甲酸（PABA）竞争）竞争二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成，抑制细菌生长繁殖阻碍二氢叶酸合成，抑制细菌生长繁殖 首剂加倍首剂加倍nTMP抑制细菌抑制细菌二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸，阻碍四氢叶酸合成，干扰细菌核酸合成合成，干扰细菌核酸合成 50二氢蝶啶二氢蝶啶+ +L-L-谷氨酸谷氨酸+ +PABAPABA磺胺类磺胺类砜类砜类二氢二氢叶叶酸合酸合成酶成酶二氢二氢叶酸叶酸四氢四氢叶酸叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶（）（）活化前体嘌呤嘧啶TMPTMP乙胺嘧啶乙胺嘧啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶51n不良反应1.泌尿系统泌尿系统:结晶尿（结晶尿（SIZ少见）少见）、血尿、管型尿、血尿、管型尿2.过敏反应过敏反应:皮疹、发热皮疹、发热3.造血系统反应造血系统反应:急性溶血性贫血，粒细胞减少急性溶血性贫血，粒细胞减少4神经系统反应：头痛头晕、全身乏力神经系统反应：头痛头晕、全身乏力5其他：其他：.恶心、呕吐，肝损害；恶心、呕吐，肝损害；TMP孕妇禁用孕妇禁用 ，TMP长期造成叶酸缺乏长期造成叶酸缺乏52n临床应用临床应用1.全身感染全身感染流行性脑脊髓膜炎、诺卡菌属引起的肺、流行性脑脊髓膜炎、诺卡菌属引起的肺、脑感染首选脑感染首选SD SMZ+TMP：5:1泌尿系统感染泌尿系统感染 、上呼吸道、支气管、上呼吸道、支气管、霍乱、伤寒、肠道、肺孢子肺炎、诺卡菌病霍乱、伤寒、肠道、肺孢子肺炎、诺卡菌病2.肠道感染肠道感染 SMZ菌痢菌痢 SASP 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎3.局部感染局部感染 SD-Ag用于烧伤用于烧伤53 硝基呋喃类硝基呋喃类作用特点：抗菌谱广，不易引起耐药性作用特点：抗菌谱广，不易引起耐药性呋喃唑酮（呋喃唑酮（furazolidone 痢特灵）痢特灵） 肠炎、肠炎、菌痢、菌痢、Hp硝基咪唑类硝基咪唑类甲硝唑（甲硝唑（metronidazole，灭滴灵），灭滴灵）抗菌谱抗菌谱：厌氧菌：厌氧菌特效特效:二重感染、消化性溃疡二重感染、消化性溃疡54