革兰阴性杆菌感染 和抗生素应用策略革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件细菌感染动态和致病菌变迁 ll革兰阳性球菌感染有所增长l葡萄球菌仍占优势l耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）增多l肺炎球菌呈现耐药肠球菌呈现增长势头ll革兰阴性杆菌感染虽有所减少，却仍然占据优势l大肠杆菌仍占优势l铜绿假单胞菌感染的防治依然棘手，菌血症死l亡率居首位l肠杆菌有所增长，耐药趋势日显加重革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件医院感染问题ll耐药致病菌感染增多，导致医院感染日趋严重ll多发生在重危伤病员集中和难治性感染增多的部门l多见于教学医院等大医院l集中发生在重症监护病房和烧伤中心ll耐药致病菌呈现扩散趋势l从重症监护病房和烧伤中心向各临床科病房l从住院区向门诊区l从医院向社区l新动向：从社区返回医院革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件医院感染流行 ll耐药致病菌高度增长l因长期集中单一使用某种抗生素引起l最早发生于六十年代，多从烧伤科引发l最近发生于上世纪九十年代，从重症监护病房和烧伤中心引发对第三代头孢菌素耐药的致病菌增长所致ll耐药致病菌感染已经或有可能形成流行之势l一旦发生流行，难以有效控制，死亡率会很高，后果十分严重革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件医院感染的处理ll原则l及时发现，制止发展，全面控制，摆脱困境ll方法l采取行政措施停止使用耐药的抗生素l加强抗生素合理应用的引导l 组织策略性换药l治疗重症感染病人，疏散重症感染患者，l关闭重症监护病房，甚至医院停止诊疗l治疗和处理带菌者，组织有关病人出院，l安排工作人员换岗l严格消毒隔离制度 革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件预防医院感染的办法 ll加强医院感染监控管理l定期组织流行病学调查，公布致病菌药敏检测结果，指导临床l组织开展学术活动，宣传抗感染学术动态l加强合理使用抗生素的宣传教育ll加强抗生素临床应用的管理l 控制抗生素使用权限l 检查医疗档案，评估抗生素使用情况l 考核抗感染防治水平 革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件抗生素的发展ll半个多世纪的发展史，展现辉煌业绩l 感染性疾病的防治发生巨大变化l 感染性疾病和并发症的疗效明显提高l 对外科手术感染提供防治手段l 为发展高难度外科手术（人工组织植入、器官移植）提供保障l 为重症和免疫机能低下的伤病员的救治提供保障ll成为现代医学重大发展和贡献之一ll当前发展势头最好和应用最多的是内酰胺类抗生素革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件-内酰胺类抗生素 （一）ll 青霉素类青霉素G半合成青霉素l耐青霉素酶：二甲氧苯青霉素、氯唑青霉素、l乙氧萘青霉素、氯唑青霉素、双氯青霉素l广谱：氨苄青霉素、羧苄青霉素、哌拉西林、l替卡西林l复合：阿莫西林+克拉维酸、替卡西林+克拉维酸、l氨苄西林+舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件-内酰胺类抗生素（二）ll头孢菌素类头孢哌酮+舒巴坦、l第一代l头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定l第二代l头孢呋辛l第三代l头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定l第四代l头孢吡肟l复方：头孢哌酮+舒巴坦革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件-内酰胺类抗生素（三）ll非典型-内酰胺类l头霉素类l头孢西丁l碳青霉烯类l亚胺培南、美洛培南、帕尼培南l单酰胺菌素（单环类）l氨曲南l-内酰胺酶抑制剂l克拉维酸、苏巴坦、他唑巴坦革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件抗生素发展概貌 ll形势l研制开发迅速，新品种不断更新换代ll形式l品种：从单一发展到多种，并组成诸多家族l抗菌活性：从低到高l抗菌谱：从窄到广l稳定性：从低到高l诱导性：从高到低l从抗菌剂到酶抑制剂l从单剂到复方合剂革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件抗生素发展中呈现的问题 ll来源l天然来源枯竭l人工合成：成本高，周期长ll难度l经药代动力学、抗菌活性和毒副作用筛选、l报批、审查、通过ll耐药l天然耐药机制与获得耐药机制l发生较快（基因突变、质粒传播）l滥用药物、交叉感染、医院感染ll致病菌变迁革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件抗生素滥用问题ll滥用抗生素成为世界通病ll形成滥用抗生素的诸多因素l临床微生物学诊断不明、用抗生素治疗目的不明、l防治用抗生素缺乏指征、所用抗生素作用不明确、l对药代动力学了解不深、缺乏防范毒副作用方法、l用药剂量给药途径不当、用药时机给药间隔欠妥ll消极和盲目预防居滥用抗生素之首ll凭借狭隘经验主观臆断ll其他因素革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件抗生素临床应用面临严峻形式ll滥用抗生素的问题屡禁不止ll耐药问题发展迅速，医院感染难以控制ll新抗生素研制开发滞后l新抗生素进入临床已经落后于已用抗生素发生耐药的速度ll一般轮番使用抗生素，效果并不明显ll抗生素发展已经进入后时期革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件致病菌对第三代头孢菌素耐药机制 ll产生能够水解抗生素的内酰胺酶l占耐药机制的80%ll改变细菌外膜的通透性，阻止抗生素通过l占耐药机制的12%ll改变抗生素结合的PBPs靶位点，无法发挥杀菌作用l占耐药机制的8%革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件临床主要关注-内酰胺酶 ll超广谱-内酰胺酶（ESBLs）ll高产头孢菌素酶（AmpC酶）ll碳青霉烯类酶（金属酶及2f组-内酰胺酶）革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件-内酰胺酶的分子结构分类ll丝氨酸酶lA类酶（质粒介导）lC类酶（染色体介导）lD类酶（与C类酶相同，但质粒介导）ll金属酶lB类酶（染色体介导）革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件超广谱内酰胺酶（ESBLs）ll由质粒介导的2be类-内酰胺酶ll能水解青霉素类、头孢菌素类（第一、二、三代）、单酰胺菌素类ll能被-内酰胺酶抑制剂所抑制ll主要产生菌为肺炎克雷伯杆菌和艾希大肠杆菌ll产ESBLs细菌是医院感染主要致病菌革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件ESBLs的控制 ll减少和控制使用第三代头孢菌素ll增加使用含-内酰胺酶抑制剂的复合抗生素ll增加使用碳青霉烯类抗生素ll增加使用第四代头孢菌素革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件头孢菌素酶（AmpC酶） ll由染色体介导ll大部分肠杆菌科细菌产生l弗劳地枸橼酸杆菌、摩根变形杆菌、l普鲁菲登菌属ll通常表达水平低ll为诱导酶l在有-内酰胺抗生素诱导剂存在，l会增多产酶革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件碳青霉烯类酶llA类酶（2f类酶）l不被EDTA和舒巴坦抑制lIMI-1、NmcA能被克拉维酸抑制lSem-1不能被克拉维酸抑制l能水解氨曲南ll金属酶l能水解所有的-内酰胺类抗生素l水解氨曲南的能力较弱l能被EDTA、巯基丙酸抑制革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件WHO呼吁和学术界倡导 ll加强新抗生素的研制和开发力度ll继续发挥老抗生素的防治作用ll提倡合理使用抗生素l有诊断依据的科学用药l按照流行病学调查结果经验用药l单一用药，不排除必要时的联合用药l使用窄谱和抗菌活性强的药物l广开学术交流，合理引导l控制高档抗生素的应用ll加强消毒隔离制度革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件抗生素用药指征 ll定位l属于治疗性用药l旨在消灭和控制病原菌，l具有主动治疗意义和作用的预防性用药ll目的l针对感染性疾病和感染性并发症l包括具有明确致病菌入侵和引发感染的病情或治疗时机ll指征l临床和微生物学诊断结果为依据l致病菌定植、全身和局部免疫机能减低、构成感染入侵的前提 有可能促使感染扩散和致病菌入侵的手术或操作革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件盲目预防 ll主观臆断属于盲目推测，主观设置前提，貌似积极预防，实为消极盲动ll缺乏指征缺乏以临床和检测为依据的诊断，属于主观推测口号积极，行动过左、追求放心、实属滥用、有害无效ll片面误导片面观点，主观结论，错误引导，形成流弊，祸害非浅ll酿成后果病家增加肉体痛苦，经济负担，毒副作用，二重感染医院增加工作负担，治疗难度，医院感染，管理问题社会增添物资消耗，医保负担革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件重点部门和问题 ll手术科室l过高提升保险系数，围手术期常规使用抗生素ll盲目预防l围术期用药混乱，术前用得过早，术后持久不停l该追加的剂量未能保证l剂量过大，联合过宽，毒性药物联合l用药档次提升过快l临床难点，以特定动物实验为依据，形成临床误导ll危害程度l构成抗生素滥用的首位原因，不良后果严重l呼吁和推动改进力度不大，问题持续存在，提请注意革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件谋求解决致病菌耐药问题的办法 ll研制开发新药l投入总效益的20%，人工合成周期十年，品种筛选千里挑一ll继续发挥老抗生素的作用l继续使用仍然敏感的老抗生素ll恢复耐药抗生素的敏感度l停药三周初见成效，持续半年恢复，保持一年大部恢复革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件加强医院监控管理 ll流行病学调查l定期组织开展流行病学调查，公布致病菌耐药检测的动态，l提示致病菌发生变迁的动向，提示供参考的药敏检测结果ll加强宣传教育l组织学术会议，举办学术讲座，加强专业培训，l普及相关知识，宣传新的理论，推广新的方法ll督促检查落实l检查抗生素临床应用中问题，严格考核抗感染治疗的水平l强化贯彻落实消毒隔离制度，调查和治疗耐药菌株带菌者l杜绝医院感染的发生和流行革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件提倡合理使用抗生素 ll按照循证医学要求l实行科学用药，结合临床经验，考虑个体需要ll争取科学用药l重视标本采集，检测有关指标，掌握耐药情况，了解药敏结果ll规范经验用药l必须以流行病学调查为基础，有当地流行病学调查为参考l以本单位检测结果作为依据，ll临床思维和实际l从伤病员临床实际情况出发，科学用药和经验用药相结合l临床实际先从经验用药开始，继而根据流行病学调整用药革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件提倡合理使用抗生素 ll计划用药l划分一线和二线药物，计划使用l不排除在一定条件下，将二线药物一次到位ll具体步骤l首先按经验用药选用抗菌力强的广谱抗生素l主张单一用药和必要时的联合用药l继而按微生物学检测结果，换用针对性强的窄谱抗生素革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件提倡合理应用抗生素 ll注意事项l不得持久单一选用抗生素l一般不得将二线药物一次到位l药物敏感度低于70%者不得用于经验用药l注意毒副作用，用药剂量，给药途径，用药间隔l不得将耳肾毒性抗生素联合应用l以选用高稳定性、低诱导性、和低毒性抗生素为宜l首先用于全身给药，其次控制局部用药l禁止抗生素作外用革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件-内酰胺酶的耐药问题ll分类l-内酰胺酶：现已发现300余种l超广谱-内酰胺酶（ESBL）lBushI型ESBL，即AmpC酶或头孢菌素酶l超ESBLslESBL和AmpCll对策l研制开发新的-内酰胺类抗生素l发展-内酰胺酶抑制剂l使用-内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂l复方合剂l使用对ESBLs和AmpC高度稳定的抗生素革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件产生不同-内酰胺酶致病菌的治疗用药 ll产ESBLsl碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类l第四代头孢菌素llAmpCl第四代头孢菌素、碳青霉烯类ll产碳青霉烯类酶l金属酶：避开-内酰胺类抗生素lA类酶（2f酶）：选用相应的抑制剂或复合抗生素革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件抗生素临床应用的策略 ll升阶提疗法l在经验用药中，主张逐步提升临床应用抗生素品位和档次ll降阶梯疗法l在经验用药中，主张首先将高品位和挡次的抗生素一次用到位l继而，根据微生物学检测结果选用敏感抗生素ll策略性换药l停用耐药的第三代头孢菌素，l改用高抗菌活性、高稳定性、低诱导性的广谱抗生素革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件升阶梯疗法 ll形成l随抗生素发展过程自然形成ll提升经历l由老药到新药，从窄谱到广谱，由抵抗菌活性到高抗菌活性，l从低稳定性到高稳定性，由低价格到高价格ll成因l习惯逻辑思维，掌握知识落后，承受能力不足，医疗保险控制，l用药时留一手，舍不得使用高档抗生素ll影响l抗感染治疗战略思考，抗生素使用战术，失去最佳用药时机，l后果无法弥补，丧失救治机会革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件降阶梯疗法 ll成因l纠正升阶提疗法的不良后果ll前提l重症监护病房危重病员，慢性消耗性疾病，长期使用广谱抗生素，l恶性肿瘤接受放疗和化疗，器官移植接受免疫治疗，长期使用激素，l免疫机能低下人群ll用药l碳青霉烯类抗生素l亚胺培南（泰能）、美洛培南（美平）、帕尼培南ll影响（克倍宁）l广谱抗菌一次到位，不留一手，把握关键时刻，赢得救治时机革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件策略性换药 ll成因l第三代头孢菌素严重耐药ll形势l医院感染陷入困境ll目的l选择替代第三代头孢菌素的广谱抗生素l控制耐药致病菌引起的感染l摆脱面对医院感染所处困境革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件策略性换药 ll选药要求l要求具有宽广抗菌谱的优势，应有较强的抗菌活性强，l对ESBLs和AmpC高稳定性，对产酶具有较低诱导性ll选药对象l碳青霉烯类抗生素l亚胺培南（泰能）l美洛培南（美平）帕尼培南（克倍宁）l第四代头孢菌素l头孢吡肟（马斯平）革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件策略性换药 ll选药对象条件比较l碳青霉烯类抗生素l具有抗菌谱广的突出优势，还拥有比较强的抗菌活性，l对ESBLs都有较好稳定性，对AmpC的稳定性也较好，问题是容易引起二重感染，易诱导铜绿假单胞菌耐药l第四代头孢菌素l抗菌谱和抗菌活性均较好，基本近似第三代头孢菌素，对ESBLs大部稳定性较好，对AmpC具有较好稳定性ll权衡优缺点l在抗菌谱和酶的稳定性方面l碳青霉烯类抗生素优于第四代头孢菌素l在菌群失调和诱导耐药方面l第四代头孢菌素优于碳青霉烯类抗生素革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件抗生素临床应用的原则性和灵活性 ll原则性l按照规律办事，遵守临床合理使用抗生素的基本原则l属于普遍规律，必须认真对待l忽略意味着无章无法，属于滥用抗生素ll灵活性l重个体化处理，灵活掌握和应用抗生素临床应用策略l属于特殊规律，必须严格掌握前提要求和所限定条件l不顾前提或肆意夸大，使特殊变为一般，实属误导，l同样会导致滥用抗生素革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件循证医学、临床思维、原则规范 ll循证医学l循证医学问世宣告经验治疗时代的结束l提示医学科学的医疗教学研应走科学规范的道路l宣告临床医学从经验治疗阶段迈入科学治疗阶段ll临床思维l尊重科学依据，结合临床经验，针对个体治疗l防止片面科研结论的误导和狭隘经验与其他因素的影响l针对病情需要考虑和处理问题ll抗生素属于治疗性的药物，指征应是用药前提，临床属于首要前提，科研结论需防误导，经验遵循流行病学，临床流行病学并重结论符合病情发展，处理有益病人利益，行医符合医德规范革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件针对耐药致病菌的选药对象 llESBLsl大部对亚氨培南敏感，而对含酶抑制剂复方合剂部分敏感llAmpCl碳青霉烯类抗生素、第四代头孢菌素ll对三种以上结构完全不同的抗生素耐药，属于多重耐药菌l主要耐药机制为泵出l建议联合用药ll嗜麦芽窄食单胞菌l替卡西林+克拉维酸、环丙沙星、TMP/SMZ革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件谢谢 谢谢 革兰阴性杆菌感染和抗生素应用策略课件