格华止全面改善胰岛素抵抗，控制心血管多重危险指标格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件第一部分 代谢综合征与心血管风险n代谢综合征的工作定义n代谢综合征的流行病学n代谢综合征的发病机制n代谢综合征的临床表现n代谢综合征的心血管风险n代谢综合征的治疗格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件基本要求基本要求n糖耐量或空腹血糖异常（IGT或IFG）或糖尿病n胰岛素抵抗（高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定：葡萄糖利用率低于下位1/4位点）还需包括以下还需包括以下2个及个及2个以上表现：个以上表现：n高血压（140/90mmHg）n高甘油三脂（1.7 mmol/L）和/或 低HDL-C（男性0.9mmol/L；女性 1.0mmol/L）n中心性肥胖（腰/臀比：男性0.90，女性0.85；和/或BMI30）n微量白蛋白尿（尿白蛋白排泄率20g/min或白蛋白/肌酐30mg/g）代谢综合征：WHO工作定义（1999）World Health Organization, Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication. WHO/NCD/NCS/99.2, p31-32.格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件代谢综合征：NCEP-ATPIII工作定义具备下列具备下列3 3个或更多指标个或更多指标n空腹血糖110mg/dln血压130/85mmHgn甘油三酯150mg/dlnHDL-C 男性40mg/dl, 女性102cm，女性88cmNCEP-ATPIII：美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南JAMA 2001;285:2486-97格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件代谢综合征：CDS中国工作定义符合以下3项或3项以上标准：n超重/肥胖： BMI 25kg/m2n高血压： SBP140mmHg和/或DBP90mmHgn血脂异常： 高TG血症（TG1.7mmol/L）和/或 低HDL-Ch血症：（男性0.9mmol/L；女性1.0mmol/l)n高血糖： FPG6.1或糖负荷后2hPPG7.8mmol/L中华糖尿病杂志 2004;12:156格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件代谢综合征：流行病学发生代谢综合征的患者比例(%)Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001; 24(4): 683-9.代谢综合征患病率n=1988n=798n1697格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件代谢综合征的患病率随年龄的增加而增长 (NHANES III)年龄年龄代谢综合征：流行病学患病率（）Ford E et al. JAMA. 2002;287:356-359.格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件代谢综合征：发病机制n遗传基因n内分泌因素n生活方式影响Lopez CA. Metabolic syndrome X: a comprehensive review of the pathophysiology and recommended therapy. J Med, 2001, 32(5-6): 283-300格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件胰岛素抵抗：代谢综合征发病的中心环节中心性肥胖遗传因素不良生活方式年龄增加胰岛素抵抗代谢综合征血管炎症血管内皮功能异常FFA和VLDL代谢紊乱内脏脂肪堆积纤溶异常血糖内环境破坏代谢和血管功能异常临床表现高血压中风粥样硬化糖耐量受损IGT-IFG高尿酸血症Kendall DM, et al. Coron Artery Dis. 2003 , 14(4):335-48. 格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件代谢综合征：临床表现n肥胖（尤其是中心性肥胖）n糖耐量减退/2型糖尿病n脂质代谢紊乱n高血压 格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件代谢综合征：心血管风险Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001; 24(4): 683-9.代谢综合征 对35-70岁人群心脑血管病患病率的影响0510152025CHDMIStroke无代谢综合征者无代谢综合征者合并代谢综合征者合并代谢综合征者* P 0.001.*随访时间6.9年患病率（）格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件0510152025总死亡率总死亡率心血管死亡率心血管死亡率* P 0.001.随访时间6.9年代谢综合征 对35-70岁人群死亡率的影响无代谢综合征者无代谢综合征者合并代谢综合征者合并代谢综合征者死亡率（）代谢综合征：心血管风险Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001; 24(4): 683-9.格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件代谢综合征：心血管风险随访时间（年）随访时间（年）所有原因引起的死亡心血管病引起的死亡合并代谢综合征无代谢综合征累积风险（）Kaplan-Meier 风险曲线 Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA,et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002; 288(21): 2709-16.2.6倍1.9倍格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件代谢综合征：心血管风险Hulthe J et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2140-2147. 0.00125.78 nm 0.0010.86 mm0.77 mm颈动脉内膜中层厚度 0.022P 值1.03 mm1.00 mm股动脉内膜中层厚度LDL 颗粒表型合并代谢综合征(n = 62)无代谢综合征(n = 77)26.80 nm代谢综合征 对动脉粥样硬化的影响动脉粥样硬化指标格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件Kendall DM, et al. Coron Artery Dis. 2003 , 14(4):335-48. IGT/IFG 或或2型糖尿病型糖尿病中心性肥胖中心性肥胖纤溶异常纤溶异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗血脂紊乱血脂紊乱高高血压血压代谢综合征代谢综合征内皮功能紊乱内皮功能紊乱代谢综合征增加心血管风险的多重危险因素格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件代谢综合征的治疗目的预防糖尿病和心血管事件Scott CL. Am J Cardiol. 2003 Jul 3;92(1A):35i-42i. 格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件代谢综合征的非药物治疗n戒烟n控制饮食n运动疗法n减肥廖二元 超楚生 主编. 激素不敏感综合征和激素过敏感综合征. 人民卫生出版社. 2002: 516-529格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件代谢综合征的药物治疗n双胍类n噻唑烷二酮n血管紧张素转换酶抑制剂na-糖苷酶抑制剂n贝特类或他汀类1. 廖二元 超楚生 主编. 激素不敏感综合征和激素过敏感综合征. 人民卫生出版社. 2002: 516-5292. Scott CL. Am J Cardiol. 2003 Jul 3;92(1A):35i-42i.格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件第二部分格华止在代谢综合征中的应用增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性降低体重，改善体脂分布降低血小板凝聚有效控制血糖纠正血脂紊乱降低血压格华止改善心血管格华止改善心血管多重危险指标多重危险指标改善内皮功能格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件 胰岛素抵抗胰岛素抵抗内皮功能障碍内皮功能障碍 粘附分子粘附分子 细胞增殖细胞增殖 血管扩张血管扩张血脂异常血脂异常 FFA脂联素脂联素 HDL 甘油三酯甘油三酯小而密小而密 LDL炎症反应炎症反应 CRP IL-6 促凝状态促凝状态 PAI-1 纤维蛋白原纤维蛋白原Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004胰岛素抵抗：心血管病的独立危险因素格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件2型糖尿病患者进行型糖尿病患者进行1.0 mU/kg胰岛素钳夹试验的结果胰岛素钳夹试验的结果Gianarelli R et al. Diabetes Metab 2003;29:6S28-35格华止：改善外周组织胰岛素敏感性*与安慰剂相比，与安慰剂相比，p0.05mmol/kg/min全身葡萄糖处置全身葡萄糖处置葡萄糖氧化葡萄糖氧化葡萄糖的非氧化代谢葡萄糖的非氧化代谢051515010203040mg/kg/minmg/kg/min*治疗前治疗前治疗治疗1月后月后安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍0515202510*安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止：改善外周组织胰岛素敏感性胰岛素刺激后全身葡萄糖摄取能力的增加（）20253040DeFronzo, 1991Prager, 1986Reaven, 1992Johnson, 1993Groop, 1989Riccio, 1991Mclntyre, 1991Nosadini,1987格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止：增加肝脏胰岛素敏感性基础HGP的减少（）Nosadini,1987Groop, 1989Mclntyre, 1991Abasl, 1997Reaven, 1992Shepherd, 1994Cusi, 1998Christiansen, 1997Jackson, 1987DeFronzo, 1991Shepherd, 1994Johnson, 1993Inzucchl, 1998DeFronzo, 1991Stumvoll, 199510152030格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止在代谢综合征中的应用增加胰岛素敏感性降低体重，改善体脂分布降低血小板凝聚有效控制血糖有效控制血糖纠正血脂紊乱降低血压格华止改善心血管格华止改善心血管多重危险指标多重危险指标改善内皮功能格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止全面、有效的降糖作用格华止全面、有效的降糖作用与基线相比的差值与基线相比的差值FPG mmol/L 或或 HbA1C （% ）与基线相比的差值与基线相比的差值(mmol/L)HbA1C 餐后血糖高峰餐后血糖高峰*格列齐特, 格列吡嗪, 格列苯脲, 甲磺丁脲, 氯磺丙脲Campbell & Howlett. Diabete Metabolisme 1995; 11: S57-62二甲双胍二甲双胍( (格华止格华止 ) )空腹血糖空腹血糖磺脲类磺脲类 *对对11项研究的荟萃分析项研究的荟萃分析格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止对糖尿病病人全天血糖水平的影响格华止对糖尿病病人全天血糖水平的影响血糖 (mmol/L)血糖 (mmol/L)急性反应 1 (第一天)慢性反应 2 (第120天)对照二甲双胍 (Met)1 Leatherdale. IRCS Med Sci 1986; 14: 1085-862 Wu. Diabetes Care 1990; 13: 1-8Met500 mgMet500 mgMet1000 mgMet500 mgP0.001P0.05 * p0.01 * p0.001* *Campbell IW & Howlett HCS. Diabetes Metab Rev 1995;11:S57-62荟萃分析：格华止对体重的调节作用优于磺脲类 体重变化的比例（ % ）格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件Kuruhkulasuriya R et al. Diabetes 1999;48:A315数值均为平均值, 疗程： 6个月体重(kg)BMI (Kg/m2)体脂总量 (L)皮下脂肪总量 (L)腹部皮下脂肪 (L)内脏脂肪(L)去脂体重与基线的差别- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0从基线下降比例（%） 4% 4% 9% 7%11%15%无变化p 值 0.006 0.006 0.014 0.025 0.0130.01NS格华止：选择性减少内脏脂肪格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止在代谢综合征中的应用增加胰岛素敏感性降低体重，改善体脂分布有效控制血糖纠正纠正血脂紊乱血脂紊乱格华止改善心血管格华止改善心血管多重危险指标多重危险指标降低血小板凝聚降低血压改善内皮功能格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件-10-505总胆固醇LDL-胆固醇甘油三酯HDL-胆固醇二甲双胍 (n=143)安慰剂 (n=146)格华止有效调节血脂谱DeFronzo RA & Goodman AM. NEJM 1995;333:541-9p=0.001p=0.019与基线水平的平均差别()格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止改善脂质沉积(DPM/mg wet wt)151510105 50 0Marquie, Atherosclerosis 47:7, 1983Marquie, Atherosclerosis 47:7, 1983对照对照 格华止格华止对照对照 格华止格华止对照对照 格华止格华止观察对参有乙酸的脂质在兔主动脉壁上沉积的影响主动脉弓胸主动脉腹主动脉格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件血浆视黄醇棕榈酸含量(mol/L)格列吡嗪（n=18）二甲双胍二甲双胍+格列吡嗪（n=16） 时间*用视黄醛棕榈酸标记脂肪 Jeppesen J,et al.Diabetologia.1994;37:781-787.Jeppesen J,et al.Diabetes Care.1994;17:1093-1099.P0.0016543210前后中午 2 4 6 8 10 12血浆视黄醇棕榈酸含量(mol/L)时间P0.001前中午 2 4 6 8 10 1276543210后格华止改善餐后高脂格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件-30-20-100102030吡格列酮罗格列酮格华止脂质变化（%） LDL-C格华止对脂质变化*的影响HDL-CTG* 临床试验的最大变化.Actos prescribing information.Avandia prescribing information.Gluophage prescribing information.Mathisen A et al. Diabetes. 1999; 48(suppl 1): A102格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止在代谢综合征中的应用增加胰岛素敏感性降低体重，改善体脂分布有效控制血糖格华止改善心血管格华止改善心血管多重危险指标多重危险指标降低血小板凝聚降低血小板凝聚降低血压改善内皮功能纠正血脂紊乱格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止：降低血小板聚集性，减少血栓素2的形成时间时间(min)(min)De Catarina, Diab Metab 14: 544, 1988De Catarina, Diab Metab 14: 544, 198815015010010050500 0* *对照对照二甲双胍二甲双胍* *对照对照二甲双胍二甲双胍2.42.41.61.60.80.80 0浓度浓度(mg/ml)(mg/ml)血栓素血栓素2 2形成形成血小板聚集性血小板聚集性体外研究*与对照组比较，p0.05格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止：降低血小板聚集性，减少血栓形成Marfella R, Acampora R, Verrazzo G, et al. Diabetes Care. 1996 , 19(9):934-9. 临床研究-20-400*血小板聚集率变化（）-10-200*血粘度变化（）10020*血液滤过率变化（）治疗前治疗后*与治疗前比较，p0.05格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止格华止 降低降低PAI-1水平水平 基线 安慰剂 格华止PAI-1活性 (U/mL)* 与安慰剂比，P0.001 Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care. 1993;16:621-629.治疗12 周35302520151050 HbA1C = 1.3% FPG = 55 mg/dL*格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止格华止 降低降低AGE前体前体甲氧基乙二醛甲氧基乙二醛Beisswenger PJ et al. Diabetes. 1999;48:198-202.04080120160200240正常对照n=28甲氧基乙二醛 (nmol/L)未用格华止 n=27格华止1 g/天n=13*与未用二甲双胍比，与未用二甲双胍比，P=0.03， 与对照组比，与对照组比，P0.03 糖尿病格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止在代谢综合征中的应用增加胰岛素敏感性降低体重，改善体脂分布有效控制血糖格华止改善心血管格华止改善心血管多重危险指标多重危险指标降低血小板凝聚降低血压改善内皮功能改善内皮功能纠正血脂紊乱格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止改善平滑肌细胞舒缩功能每每分分钟钟收收缩缩的的次次数数129630对照对照 0.5 1.0 0.5 1.0 格华止格华止(g/100g)(g/100g) 对照对照 0.5 1.0 0.5 1.0 格华止格华止(g/100g)(g/100g)Colantuoni, Diab Metab 14:554,1988Colantuoni, Diab Metab 14:554,1988给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射二甲双胍来观察其对小动脉舒缩的影响动脉直径10m格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件内皮依赖性(乙酰胆碱)非内皮依赖性(维拉帕米)基线12 周后0100200300400500p6年)强化治疗可产生这种心血管保护作用格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止：良好的安全性格华止低血糖发生率（）0%胰岛素（每天一次）格列本脲（磺脲类）每年有近百个国家每年有近百个国家800万糖尿万糖尿病患者在接受格华止治疗病患者在接受格华止治疗乳酸性酸中毒发生率极低，仅乳酸性酸中毒发生率极低，仅为为0.03/1000人年人年胃肠道反应轻微胃肠道反应轻微单药治疗极少引起低血糖反应单药治疗极少引起低血糖反应Yadkin JS. BMJ. 1985, 292:1273-1274 Bailey CJ. Diabetes Care. 1992. 15: 755-72Bailey CJ, Nattrass M. Treatment -metformin. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1988;2:455-76 格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件第三部分 格华止与噻唑烷二酮类药物的比较格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件PPAR 主要作用于脂肪组织 脂肪组织脂肪组织脂肪组织脂肪组织 脂肪分解 FFA动员动员 TNFTNF 脂联素脂联素PPARPPAR 激动剂激动剂干细胞干细胞对外周脂肪组织的作用是对外周脂肪组织的作用是增加脂肪含量少的小细胞增加脂肪含量少的小细胞的数量的数量对内脏脂肪组织的作用对内脏脂肪组织的作用是增加其凋亡是增加其凋亡格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件高糖血症高糖血症胰腺胰腺肝脏肝脏肌肉肌肉胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损+二甲双胍二甲双胍葡萄糖生成增加葡萄糖生成增加葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少格华止双重作用位点：肝脏和肌肉组织格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件格华止与噻唑烷二酮作用的差别n肝脏的胰岛素敏感性n肝脂比例n肌肉的胰岛素敏感性n改善代谢综合征n降低临床心血管事件n体重n内脏脂肪含量 作用作用 TZD 二甲双胍二甲双胍 ?00Yes格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件谢谢 谢谢 !格华止全面改善IR控制CV多重危险指标课件