镇静催眠静催眠药与安定与安定药 1概概 念念镇静药镇静药：能消除烦躁，恢复平静情绪的药物：能消除烦躁，恢复平静情绪的药物 催眠药催眠药: 促进和维持近似生理睡眠的药物促进和维持近似生理睡眠的药物 二者并无明显界限，随剂量增加，对二者并无明显界限，随剂量增加，对CNS抑制的抑制的程度加深，程度加深，依次出现：抗焦虑、镇静、催眠、抗依次出现：抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、惊厥、麻醉作用（仅巴比妥类麻醉作用（仅巴比妥类）中毒量抑制延髓生命中枢中毒量抑制延髓生命中枢呼吸麻痹呼吸麻痹死亡死亡 安定药安定药：可消除焦虑、紧张而不明显抑制大脑皮：可消除焦虑、紧张而不明显抑制大脑皮质的药物质的药物2正常生理睡眠时相正常生理睡眠时相 根据脑电和眼球运动可分为两相：根据脑电和眼球运动可分为两相：非快动眼睡眠非快动眼睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREMS） 1 2 3 4 期期 （slow wave sleep，SWS，慢波睡眠），慢波睡眠）快动眼睡眠快动眼睡眠（rapid eye movement sleep） 整夜两时相交替整夜两时相交替34次次 NREME 90min REMS 2030min3一、非快动眼睡眠时相（一、非快动眼睡眠时相（NREMS） 脑电图出现高幅慢波脑电图出现高幅慢波 入睡程序：入睡程序：1 2 3 4期期 1期：波低，频率块期：波低，频率块 2期：纺锤波（期：纺锤波（波）波） 3期：波辐增高，频率变慢期：波辐增高，频率变慢 4期：辐最高，频率最慢期：辐最高，频率最慢 此后，进入此后，进入REMS4NREMSNREMS的生理意义的生理意义： 此时相生长激素明显升高，此时相生长激素明显升高，其对促进生长、促进体力恢复其对促进生长、促进体力恢复有利有利5二、快动眼睡眠（二、快动眼睡眠（REMS） 又称快相睡眠，异相睡眠或快波睡眠又称快相睡眠，异相睡眠或快波睡眠脑电为低辐快波，眼球快速运动脑电为低辐快波，眼球快速运动(5060次次/分分)此时相与梦有关，又称此时相与梦有关，又称“梦性睡眠梦性睡眠”此此时时相相CNS及及植植物物N系系统统活活动动活活跃跃（心心率率 ，呼呼吸吸快快而而不不规规则则，Bp ，腺腺体体分分泌泌 ），常常导导致致夜夜间某些疾病发生（心绞痛，溃疡病）间某些疾病发生（心绞痛，溃疡病）6REMS的生理意义：的生理意义： 体体内内的的各各种种代代谢谢功功能能都都明明显显增增加加以以保保证证脑脑组组织织蛋蛋白白的的合合成成和和消消耗耗物物质质的的补补充充，并并有有利利于于建建立立新新的的突突触触联联系系促促进进学学习习记记忆忆活动活动，而使神经系统能正常发育。，而使神经系统能正常发育。 巴巴比比妥妥类类 此此期期，可可减减少少做做梦梦，但但停停药药可可致致反反跳，致梦魇及夜间疾病发生率跳，致梦魇及夜间疾病发生率 。7药物作用：物作用：缩短入睡短入睡时间， 睡眠持睡眠持续时间，减少，减少觉醒次数醒次数苯二氮卓苯二氮卓类：NREMS 第第2期期SWS 地西泮地西泮 SWSSWS第第4 4期，期， 夜惊和夜游症夜惊和夜游症苯巴比妥苯巴比妥类：REMS，久用停，久用停药反跳，致焦反跳，致焦虑、失眠、多梦、失眠、多梦SWS81.苯二氮卓类苯二氮卓类药物分类及特点药物分类及特点: :2.巴比妥类巴比妥类3.其它类其它类安全性安全性较较高，即使大高，即使大剂剂量也不会出量也不会出现现麻醉和中枢麻痹麻醉和中枢麻痹与苯二与苯二卓卓卓卓类类相比安全性相比安全性较较差。差。水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物;佐匹佐匹克隆克隆,扎来普隆扎来普隆剂量剂量:小小中中较大较大大大中毒中毒药物作用特点药物作用特点作用作用:镇静镇静睡眠睡眠抗惊厥抗惊厥麻醉麻醉呼吸肌麻痹呼吸肌麻痹长期长期、反复使用、反复使用耐受性和依赖性耐受性和依赖性9第一节：苯二氮卓类第一节：苯二氮卓类（Benzodiazepines，BZ或或BDZ）属属属属1,4-1,4-1,4-1,4-苯并二氮卓的衍生物苯并二氮卓的衍生物苯并二氮卓的衍生物苯并二氮卓的衍生物激动剂激动剂激动剂激动剂:5:5:5:5位位位位- - - -苯环苯环苯环苯环 R R R R7 7 7 7位位位位- - - -吸电子基团吸电子基团吸电子基团吸电子基团 (Cl(Cl(Cl(Cl或或或或NONONONO2 2 2 2) ) ) )拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂: 5: 5: 5: 5位位位位- - - -酮基酮基酮基酮基 4 4 4 4位位位位- - - -甲基甲基甲基甲基 ( ( ( (氟马西尼氟马西尼氟马西尼氟马西尼) ) ) )R1，R2，R3及及R2取代基不同，获不同品种取代基不同，获不同品种10 分类分类: : 长效类长效类: : t t1/21/224h24h 地西泮、氯氮卓、氟西泮地西泮、氯氮卓、氟西泮 中效类中效类: :t t1/21/2:6-24h:6-24h 硝西泮、艾司唑仑硝西泮、艾司唑仑 短效类短效类: :t t1/21/26h6h 三唑仑、奥沙西泮三唑仑、奥沙西泮11地西泮（地西泮（Diazepam，安定），安定）（1959年上市）年上市） 一、药理作用一、药理作用 1.1.抗焦虑作用抗焦虑作用 小剂量（小于镇静量）具有良好的抗焦虑作小剂量（小于镇静量）具有良好的抗焦虑作用用，能显著改善紧张、忧虑、失眠等症状，能显著改善紧张、忧虑、失眠等症状 可能作用机制：可能作用机制：选择性边缘系统选择性边缘系统BDZBDZ受体受体抑抑制该系统中海马和杏仁核神经元电活动的发制该系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递放和传递12 2.镇静催眠作用镇静催眠作用 缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数间，减少觉醒次数 NREMS NREMS 第第2 2期期 NREMS NREMS 第第4 4期（期（SWSSWS）：夜惊，夜游症）：夜惊，夜游症13作用特点作用特点（1）有效）有效 等效剂量小（等效剂量小（2.55 mg）（2）安全）安全 治疗指数高，安全范围大，致死量治疗指数高，安全范围大，致死量较高，超大剂量不麻醉较高，超大剂量不麻醉（3）停药）停药 对对REMS影响小，反跳轻微，不影响小，反跳轻微，不易致停药困难（难入睡等依赖性）易致停药困难（难入睡等依赖性）（4）无肝药酶诱导作用）无肝药酶诱导作用（5）依赖性、戒断症状较轻）依赖性、戒断症状较轻 ：用药：用药2周，或交替使用周，或交替使用14 3.抗惊厥、抗癫痫抗惊厥、抗癫痫 抑制脑内癫痫病灶异常放电扩散的作用抑制脑内癫痫病灶异常放电扩散的作用，与增，与增强中枢抑制性递质强中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关的突触传递功能有关（1）抗惊厥：治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥）抗惊厥：治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥 和药物中毒性惊厥和药物中毒性惊厥（2）抗癫痫：癫痫持续状态：首选地西泮）抗癫痫：癫痫持续状态：首选地西泮iv 癫痫其他类型：硝西泮、氯硝西泮癫痫其他类型：硝西泮、氯硝西泮15 4.中枢肌松作用中枢肌松作用 有较强的肌肉松弛作用。有较强的肌肉松弛作用。可缓解动物的去大脑僵直，或人可缓解动物的去大脑僵直，或人类大脑损伤所致的肌肉类大脑损伤所致的肌肉僵直僵直 特点：发挥肌肉松弛作用时不影响正常活动特点：发挥肌肉松弛作用时不影响正常活动 （1）用于脑血管意外、脊髓损伤所致的中枢性肌肉僵直）用于脑血管意外、脊髓损伤所致的中枢性肌肉僵直 （2）可可缓缓解解局局部部关关节节病病变变、腰腰肌肌劳劳损损、内内窥窥镜镜检检查查等等所所致致的肌肉痉挛的肌肉痉挛 （3）加强全麻药肌松作用）加强全麻药肌松作用 机机制制：小小剂剂量量抑抑制制脑脑干干网网状状结结构构下下行行系系统统对对神神经经元元的的易易化化作作用用；大大剂剂量量增增强强脊脊髓髓神神经经元元突突触触前前抑抑制制，抑抑制制多多突突触触反射反射16中枢性与外周肌肉松弛中枢性与外周肌肉松弛 中枢肌松作用中枢肌松作用外周肌松作用外周肌松作用部位部位中枢中枢外周外周受体受体GABA超分子复合物超分子复合物N2作用作用抑制脊髓多突触通路，抑制脊髓多突触通路，骨骼肌张力降低骨骼肌张力降低抑制神经肌肉抑制神经肌肉接头接头作用强度作用强度 弱弱强强临床应用临床应用 肌痉挛，腰肌劳损肌痉挛，腰肌劳损外科手术外科手术175.其他作用（较大剂量）其他作用（较大剂量）（1）可引起短暂记忆缺失可引起短暂记忆缺失（2）呼吸抑制作用）呼吸抑制作用（3）可降低血压，减慢心率可降低血压，减慢心率18二、作用机制二、作用机制 苯二氮卓类的中枢作用与苯二氮卓类的中枢作用与作用于不同部位的作用于不同部位的GABAA受体有关受体有关 抗焦虑作用抗焦虑作用杏仁核和海马内的受体杏仁核和海马内的受体 镇静催眠作用镇静催眠作用脑干核内的受体脑干核内的受体 GABAA受受体体是是一一个个大大分分子子复复合合体体，为为配配体体-门门控控性性Cl-通通道道，其其周周围围含含有有5个个结结合合位位点点（GABA、BZ、巴比妥、印防己毒素、乙醇）、巴比妥、印防己毒素、乙醇）19苯二氮卓类苯二氮卓类GABA识别部位识别部位巴比妥类巴比妥类ClGABA20GABA: 作用于作用于GABAGABAA A受体受体 GABAGABAA A受体兴奋受体兴奋细胞细胞膜对膜对ClCl- -通透性通透性ClCl- -大量进入细胞膜内大量进入细胞膜内引引起超级化起超级化神经兴奋性神经兴奋性BZ: 与与GABAGABAA A受体结合受体结合受体构象变化受体构象变化促进促进GABAGABA与与GABAGABAA A受体结合受体结合GABAGABA的作用（易化）的作用（易化） 增加增加Cl-Cl-通道开放的频率通道开放的频率 ClCl- -大量内流大量内流膜膜超极化超极化兴奋性兴奋性（抑制效应）（抑制效应） 21体内过程体内过程脂溶性高，脂溶性高，口服吸收快口服吸收快而完全，易进入脑组织而完全，易进入脑组织肌注吸收慢肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织且不规则，静注能迅速进入脑组织血浆蛋白结合率高，血浆蛋白结合率高，95%很很多多中中间间代代谢谢产产物物都都具具药药理理活活性性（如如图图），与与葡葡萄糖醛酸结合经肾排泄萄糖醛酸结合经肾排泄连续用药注意蓄积连续用药注意蓄积乳汁排泄乳汁排泄22地西泮地西泮去甲地西泮去甲地西泮奥沙西泮奥沙西泮结合物结合物肾排泄肾排泄三唑仑三唑仑羟代谢物羟代谢物氟西泮氟西泮羟乙基羟乙基氟西泮氟西泮去烷基去烷基氟西泮氟西泮氯氮卓氯氮卓去甲氯氮卓去甲氯氮卓地莫西泮地莫西泮232.2.催眠催眠 适用于失眠者短期应用，特别对焦适用于失眠者短期应用，特别对焦虑性失眠有显著的催眠效果虑性失眠有显著的催眠效果1.1.抗焦虑抗焦虑 主要用于控制焦虑症，可明显缓解主要用于控制焦虑症，可明显缓解烦躁、不安、恐惧、紧张等症状烦躁、不安、恐惧、紧张等症状3 3. .麻醉前给药麻醉前给药 主要利用本品有镇静、抗焦虑主要利用本品有镇静、抗焦虑、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用。可、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用。可麻醉药用量和不良反应麻醉药用量和不良反应四、临床应用四、临床应用244.4.抗惊厥抗惊厥 用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥高热惊厥和药物中毒性惊厥 抗癫痫抗癫痫 地西泮地西泮iv癫痫持续状态首选；氯癫痫持续状态首选；氯硝西泮、氯巴占广谱抗癫痫硝西泮、氯巴占广谱抗癫痫5.5.缓解骨骼肌痉挛缓解骨骼肌痉挛 可用于大脑或脊髓损伤所可用于大脑或脊髓损伤所致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态25五、不良反应五、不良反应1. 一般不良反应：一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、记头昏、嗜睡、乏力、记忆力下降、早醒、共济失调等忆力下降、早醒、共济失调等2. 静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系统静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系统（如（如iv地西泮时）地西泮时）263. 长期应用可产生耐受性以及精神和躯体依耐长期应用可产生耐受性以及精神和躯体依耐性性，停用本类药物可出现戒断症状，停用本类药物可出现戒断症状，与巴比与巴比妥类相比，本类药物发生戒断症状较迟、较妥类相比，本类药物发生戒断症状较迟、较轻轻。不宜长期用，应交替用。不宜长期用，应交替用4. 过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制 中毒：中毒：(1) 洗胃，对症治疗（如中枢兴奋药）洗胃，对症治疗（如中枢兴奋药） (2) 特效特效BDZ受体拮抗药：受体拮抗药： 氟马西尼氟马西尼 （安易醒）（安易醒）27六、药物相互作用：六、药物相互作用：(1)与其他与其他中枢抑制药、乙醇合用，中枢抑制中枢抑制药、乙醇合用，中枢抑制作用增强，作用增强，易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，昏迷，严重者可致死严重者可致死。如临床需合用时宜。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人降低剂量，并密切监护病人(2) 肝药酶诱导药肝药酶诱导药 利福平、卡马西平、利福平、卡马西平、苯巴比妥及苯妥英钠加速地西泮代谢苯巴比妥及苯妥英钠加速地西泮代谢(3)肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂 西咪替丁抑制其代谢，西咪替丁抑制其代谢，CL，t1/2延长延长28禁忌症禁忌症1. 老年患者，肝、老年患者，肝、肾功能不全者功能不全者2. 青光眼、重症肌无力青光眼、重症肌无力3. 孕孕妇、哺乳、哺乳妇女女29苯二氮卓受体拮抗苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼氟马西尼flumazenil u是是BZ受体阻断药，化学结构与苯二氮卓类受体阻断药，化学结构与苯二氮卓类相似，竞争性结合相似，竞争性结合BZ受体而拮抗苯二氮卓类受体而拮抗苯二氮卓类药物的作用药物的作用u首过消除明显，首过消除明显，F口服口服=16%uT1/2=50min ，需反复用药，小剂量分，需反复用药，小剂量分次次iv或持续静脉滴注或持续静脉滴注 30主要用途主要用途:1、BZ类过量的治疗，能有效地催醒患者和改类过量的治疗，能有效地催醒患者和改 善善BZ类中毒所致的呼吸和循环抑制类中毒所致的呼吸和循环抑制2、BZ类过量的诊断，如对怀疑类过量的诊断，如对怀疑BZ类中毒的患者类中毒的患者使用使用flumazenil累积剂量达累积剂量达5mg而不起反应者，而不起反应者，则该患者的抑制状态并非由则该患者的抑制状态并非由BZ类所引起类所引起3、用于改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失等症状、用于改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失等症状31第三节第三节 巴比妥类巴比妥类（Barbiturates）（1903年上市）年上市） 巴巴比比妥妥类类是是巴巴比比妥妥酸酸的的衍衍生生物物，巴巴比比妥妥酸酸本本身身并并无无中中枢枢抑抑制制作作用用，C C5 5上上的的两两个个氢氢原原子子被被不不同同基基团团取取代代后后获获得得一一系系列列具具有有中中枢枢抑抑制制作作用用的的巴巴比比妥类衍生物妥类衍生物32构效关系构效关系 巴比妥酸本身无中枢抑制作用巴比妥酸本身无中枢抑制作用 取代基团不同，决定该类的起效快慢与维持长短取代基团不同，决定该类的起效快慢与维持长短 (1) C5的的“H” 被短链烃取代：起效慢，维持长（巴比妥）被短链烃取代：起效慢，维持长（巴比妥） 被长链烃、支链烃、不饱和烃取代：快，短（异被长链烃、支链烃、不饱和烃取代：快，短（异 戊、司可）戊、司可） 被苯基取代：抗惊厥、抗癫痫（戊巴比妥、苯巴比被苯基取代：抗惊厥、抗癫痫（戊巴比妥、苯巴比 妥）妥） (2) C2的的“O”被被“S”取代：取代：iv立即起效，超短（硫喷妥立即起效，超短（硫喷妥钠）钠）33起效快慢、维持长短决定因素起效快慢、维持长短决定因素起效起效脂溶度（进入脂溶度（进入CNSCNS速度）速度）维持长短维持长短消除速度消除速度重新分布：由中枢重分布入脂肪、肌重新分布：由中枢重分布入脂肪、肌肉肉肝代谢肝代谢: :消除快消除快肾原型排泄：消除慢肾原型排泄：消除慢取决于取决于取决于取决于34分类分类药物药物显效时间显效时间（小时）（小时）作用维持时间作用维持时间（小时）（小时）主要用途主要用途长效长效苯巴比妥苯巴比妥0.5168抗惊厥抗惊厥巴比妥巴比妥0.5168镇静催眠镇静催眠中效中效戊巴比妥戊巴比妥0.250.536抗惊厥抗惊厥异戊巴比妥异戊巴比妥0.250.536镇静催眠镇静催眠短效短效司可巴比妥司可巴比妥0.2523抗惊厥、镇抗惊厥、镇静催眠静催眠超短效超短效硫喷妥硫喷妥iv立即立即0.25静脉麻醉静脉麻醉巴比妥类分类及作用与用途比较巴比妥类分类及作用与用途比较35镇静、催眠、抗惊、麻醉，主要取决于剂量（剂量依赖性）镇静、催眠、抗惊、麻醉，主要取决于剂量（剂量依赖性）剂量：剂量：小小大大作用：镇静、催眠作用：镇静、催眠抗惊厥抗惊厥麻醉麻醉致死（呼吸中致死（呼吸中枢麻醉）枢麻醉）部位：皮层、网构部位：皮层、网构运动区运动区除延脑外除延脑外全脑全脑 【药理作用药理作用】36 1. 镇静、催眠镇静、催眠 小剂量小剂量镇静：镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态。缓解焦虑、烦躁不安状态。 中剂量中剂量催眠催眠: 缩短入睡时间，减少觉醒次缩短入睡时间，减少觉醒次 数、延长睡眠时间数、延长睡眠时间 缺缺点点：可可缩缩短短REMS，改改变变正正常常睡睡眠眠模模式式，停药停药REMS易反跳性延长，多梦易反跳性延长，多梦 易产生耐受性和依赖性；诱导肝药酶易产生耐受性和依赖性；诱导肝药酶 过过量量可可产产生生严严重重中中毒毒（抑抑制制呼呼吸吸中中枢枢而死亡）而死亡）故不作常规镇静催眠故不作常规镇静催眠372. 抗惊厥抗惊厥 大于催眠剂量的巴比妥类大于催眠剂量的巴比妥类可保护动物可保护动物 耐受耐受10倍致死量的士的宁及戊四氮而免于倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。惊厥而致死。临床用于小儿高热、破伤风、临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥3. 麻醉麻醉 如硫喷妥钠静脉注射可产生短暂的麻如硫喷妥钠静脉注射可产生短暂的麻 醉醉 作用作用38【作用机制作用机制】1. 激活激活GABAA受体受体引起蛋白质性离子通道构型改引起蛋白质性离子通道构型改变，延长变，延长Cl-通道开放时间，促进通道开放时间，促进Cl-内流，引起内流，引起膜的超极化膜的超极化2. 2. 减减减减弱弱弱弱或或或或阻阻阻阻断断断断谷谷谷谷氨氨氨氨酸酸酸酸作作作作用用用用于于于于相相相相应应应应受受受受体体体体所所所所导导导导致致致致的的的的受受受受体去极化作用，兴奋性体去极化作用，兴奋性体去极化作用，兴奋性体去极化作用，兴奋性 与与BDZ类类药药物物不不同同，巴巴比比妥妥类类主主要要延延长长CI- 通通道的开放时间（而不是增加道的开放时间（而不是增加Cl-通道开放的频率）通道开放的频率）39【体内过程体内过程】特点特点: 1. 易吸收、分布，易吸收、分布，容易通过胎盘和血脑屏障容易通过胎盘和血脑屏障2. 脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝脏代谢，故其作用持脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝脏代谢，故其作用持续时间短续时间短 脂溶性相对较低的（如苯巴比妥）以原形从肾脏排泄。脂溶性相对较低的（如苯巴比妥）以原形从肾脏排泄。 脂溶性最高脂溶性最高 硫喷妥钠维持时间短，为再分布（硫喷妥钠维持时间短，为再分布（re-distribution)3.苯巴比妥等中毒时可苯巴比妥等中毒时可碱化尿液碱化尿液促进其排泄促进其排泄40 【不良反应不良反应】 1. 后遗效应后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥类服用催眠剂量的巴比妥类,次晨可次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“宿宿醉醉”（hangover）。驾驶员和从事高空作业人）。驾驶员和从事高空作业人员应警惕员应警惕2. 耐受性耐受性 短期反复服用产生短期反复服用产生 表现为药效逐表现为药效逐渐降低，需加大剂量才能维持原来的作用渐降低，需加大剂量才能维持原来的作用 原因：原因： 神经组织对巴比妥类产生适应性神经组织对巴比妥类产生适应性 诱导肝药酶加速自身代谢诱导肝药酶加速自身代谢 413. 依赖性依赖性 长期连续服用产生长期连续服用产生 导致习惯和成瘾。导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断症状一旦停药，出现严重戒断症状4. 影响呼吸系统影响呼吸系统 催眠量：对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显催眠量：对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量著降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量 大剂量：明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比大剂量：明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比 静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。深静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。深度呼吸抑制为致死直接原因度呼吸抑制为致死直接原因425. 其他其他(1) 过敏反应：荨麻疹、血管性水肿及哮喘等过敏反应：荨麻疹、血管性水肿及哮喘等(2) 肝功能损害及肝小叶坏死肝功能损害及肝小叶坏死(3) 妊娠、分娩期和哺乳期妇女不用（透过胎盘、妊娠、分娩期和哺乳期妇女不用（透过胎盘、乳汁分泌）乳汁分泌）43【中毒和解救中毒和解救】中毒中毒: 10倍于催眠剂量倍于催眠剂量中毒中毒 表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、 体温降低、休克、肾功能衰竭体温降低、休克、肾功能衰竭中毒解救中毒解救：维持呼吸循环功能：呼吸兴奋药（贝美维持呼吸循环功能：呼吸兴奋药（贝美格、洛贝林），清除毒物，格、洛贝林），清除毒物，碱化尿液碱化尿液，对症处理，血液透析等对症处理，血液透析等44【药物相互作用药物相互作用】 苯巴比妥是肝药酶诱导剂（苯巴比妥是肝药酶诱导剂（CYP3A4,2C19CYP3A4,2C19），提，提高肝药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其高肝药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢它药物经肝代谢45【临床应用临床应用】1.1.镇静、催眠镇静、催眠 因本类药物的安全性远不及苯二氮因本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且较易发生依耐性，故目前已很少应用卓类，且较易发生依耐性，故目前已很少应用2.2.抗惊厥抗惊厥 用于小儿高热惊厥、破伤风、先兆子痫用于小儿高热惊厥、破伤风、先兆子痫或中枢兴奋药过量引起的惊厥等或中枢兴奋药过量引起的惊厥等3.3.抗癫痫抗癫痫 用于癫痫大发作和癫痫持续状态用于癫痫大发作和癫痫持续状态4.4.麻醉和麻醉前给药麻醉和麻醉前给药 (1)(1)硫喷妥钠：诱导麻醉，短时麻醉硫喷妥钠：诱导麻醉，短时麻醉 (2)(2)长、中效长、中效 ：麻醉前给药，消除紧张情绪：麻醉前给药，消除紧张情绪 5. 5. 中枢抑制药作用，复方镇痛片的组合成分中枢抑制药作用，复方镇痛片的组合成分 46四四 新型镇静催眠药新型镇静催眠药唑吡坦（思诺思）唑吡坦（思诺思）镇静催眠强，抗惊厥、肌松弱，选择性作用于大脑镇静催眠强，抗惊厥、肌松弱，选择性作用于大脑GABA、苯二氮卓受体复合物，增加、苯二氮卓受体复合物，增加Cl-通道开放通道开放几乎不改变睡眠结构，对慢波睡眠和快动眼睡眠影几乎不改变睡眠结构，对慢波睡眠和快动眼睡眠影响更小，适于各种失眠，长期使用未发现耐受和反响更小，适于各种失眠，长期使用未发现耐受和反跳现象跳现象15min起效，必须在上床前服用起效，必须在上床前服用佐匹克隆佐匹克隆 为速效催眠药，适用于各种失眠为速效催眠药，适用于各种失眠扎来普隆扎来普隆 很少产生耐受、依赖、反跳很少产生耐受、依赖、反跳47应用应用: (1) 催眠催眠 顽固性失眠或其他药无效者。本药刺顽固性失眠或其他药无效者。本药刺激胃，激胃，10%稀释水溶液口服稀释水溶液口服510ml，停，停药无多梦（不缩短药无多梦（不缩短REMS） (2) 抗惊厥抗惊厥 小儿高热、破伤风、子痫等惊厥，小儿高热、破伤风、子痫等惊厥， 10%1520ml稀释稀释12倍灌肠倍灌肠水合氯醛水合氯醛（Chloral Hydrate 1869年年)不良不良: (1)刺激性强，可致恶心、呕吐，不用于胃炎及溃疡刺激性强，可致恶心、呕吐，不用于胃炎及溃疡 (2)过量对心、肝、肾实质脏器有损伤过量对心、肝、肾实质脏器有损伤 (3) 久用可致依赖性和成瘾性，停药可致戒断症状久用可致依赖性和成瘾性，停药可致戒断症状第五节第五节 其他镇静催眠药其他镇静催眠药48甲丙氨酯（甲丙氨酯（MEPROBAMATE MEPROBAMATE 眠尔通）眠尔通）作用作用：镇静、抗焦虑、催眠和较弱的中枢性肌松作：镇静、抗焦虑、催眠和较弱的中枢性肌松作 用。催眠效果好用。催眠效果好不良不良：（：（1 1）缩短）缩短REMSREMS，停药反跳致多梦，停药反跳致多梦 （2 2）耐受性和成瘾性）耐受性和成瘾性 （3 3）可诱发癫痫大发作，癫病史禁用）可诱发癫痫大发作，癫病史禁用 （4 4）嗜睡和运动失调）嗜睡和运动失调应用应用：适于老年失眠患者：适于老年失眠患者 49n褪黑素褪黑素（melatonin): 是松果体分泌的主要激是松果体分泌的主要激素，化学名：素，化学名：N-乙酰乙酰5甲氧色胺甲氧色胺n调节：调节：生物节律、神经内分泌、应激反应生物节律、神经内分泌、应激反应n抑制：抑制：肾上腺、性腺、甲状腺的分泌肾上腺、性腺、甲状腺的分泌n抗氧化、清除自由基等作用抗氧化、清除自由基等作用 缩短入睡时间、改善睡眠质量、延长深睡眠阶段缩短入睡时间、改善睡眠质量、延长深睡眠阶段 适适用用于于睡睡眠眠节节律律障障碍碍、时时差差反反常常、倒倒班班作作业业及及脑脑损损伤伤引引起起的的睡睡眠眠障障碍碍，主主要要用用于于老老年年人人和和成成年年人人，未未成成年年者者不不宜宜应应用用。亦亦有有用用于于抗抗衰衰老老和和老年人相关疾病老年人相关疾病50第二节第二节 安定药安定药一、吩噻嗪类（一、吩噻嗪类（phenothiazines） 属于强安定药属于强安定药 药理作用药理作用 主要作用主要作用安定、抗精神病，安定、抗精神病， 镇吐，影响植物神经和内分泌。镇吐，影响植物神经和内分泌。 无镇痛作用，可增强麻醉性镇痛药的作用。无镇痛作用，可增强麻醉性镇痛药的作用。 典型代表典型代表氯丙嗪氯丙嗪51吩噻嗪类吩噻嗪类作用机制作用机制阻滞阻滞CNS内多巴胺受体内多巴胺受体n阻断中脑阻断中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮质通路的多巴胺受体皮质通路的多巴胺受体抗精神病和安定作用抗精神病和安定作用n阻断结节漏斗部多巴胺受体阻断结节漏斗部多巴胺受体对内分泌的影响对内分泌的影响n阻断延髓催吐化学感受区多巴胺受体阻断延髓催吐化学感受区多巴胺受体镇吐作用镇吐作用n阻断黑质纹状体多巴胺受体，阻断黑质纹状体多巴胺受体，锥体外系症状锥体外系症状n抑制下丘脑体温调节中枢抑制下丘脑体温调节中枢体温随环境温度改变体温随环境温度改变52吩噻嗪类吩噻嗪类作用机制作用机制 在中枢神经系统外，阻滞在中枢神经系统外，阻滞肾上腺素受肾上腺素受体、体、M胆碱受体和胆碱受体和H1组胺受体，就分组胺受体，就分别产生降压作用、抗胆碱和抗组胺作用。别产生降压作用、抗胆碱和抗组胺作用。53体内过程体内过程 口服生物利用度较低。分布广泛，与血浆口服生物利用度较低。分布广泛，与血浆蛋白结合率为蛋白结合率为90。脑内浓度可达血浆的。脑内浓度可达血浆的70倍。消除半衰期倍。消除半衰期69h。生物转化在肝。生物转化在肝进行，代谢物经尿、粪便排出。进行，代谢物经尿、粪便排出。 体内个体差异体内个体差异大大过程过程，相同剂量可产生不，相同剂量可产生不同的血药浓度和临床效应，故在临床上确同的血药浓度和临床效应，故在临床上确定剂量时要慎加注意定剂量时要慎加注意氯丙嗪氯丙嗪（chlorpromazine）54药理作用药理作用n1、CNS 抑制抑制 n精神病：精神病：控制躁狂控制躁狂n正常人：安静、活动正常人：安静、活动、淡漠、嗜睡。入睡后呼、淡漠、嗜睡。入睡后呼之能醒，脑电图改变与生理性睡眠相似之能醒，脑电图改变与生理性睡眠相似n增强催眠药、镇痛药和其他增强催眠药、镇痛药和其他CNS抑制药的效应抑制药的效应n抑制体温调节中枢，体温随环境温度变化有利于抑制体温调节中枢，体温随环境温度变化有利于降温降温（包括发热体温和正常体温）（包括发热体温和正常体温）55药理作用药理作用n镇吐镇吐 抑制第四脑室底的催吐化学感受区抑制第四脑室底的催吐化学感受区 大剂量直接抑制呕吐中枢大剂量直接抑制呕吐中枢n抑制呃逆中枢抑制呃逆中枢治疗顽固性呃逆治疗顽固性呃逆n内分泌：阻断结节内分泌：阻断结节- -漏斗系统的多巴胺受体漏斗系统的多巴胺受体催乳素催乳素、促性腺激素、生长激素、糖促性腺激素、生长激素、糖皮质激素、抗利尿激素皮质激素、抗利尿激素n对呼吸中枢无抑制，潮气量和呼吸频率无对呼吸中枢无抑制，潮气量和呼吸频率无明显变化。明显变化。n本身无神经肌肉阻滞作用，但可本身无神经肌肉阻滞作用，但可增强肌松增强肌松药的效应。药的效应。56药理作用药理作用n2、自主神经系统、自主神经系统n阻断阻断受体受体血管扩张，血管扩张，血压血压，体位性低血压体位性低血压用药后切忌急剧改变体位。用药后切忌急剧改变体位。n阻断阻断M受体受体呼吸道、唾液、胃液分泌呼吸道、唾液、胃液分泌，缓解痉缓解痉挛挛57 临床应用临床应用 n1、麻醉前用药、麻醉前用药n镇静镇静n加强镇痛药和麻醉药的效应加强镇痛药和麻醉药的效应n减少手术后恶心、呕吐减少手术后恶心、呕吐n制止手术中的顽固性呃逆制止手术中的顽固性呃逆n制止术后呕吐和其他原因所致的呕吐制止术后呕吐和其他原因所致的呕吐n在临床麻醉中曾一度广泛应用，由于苯二在临床麻醉中曾一度广泛应用，由于苯二氮卓类和丁酰苯类的问世，氮卓类和丁酰苯类的问世，已很少应用已很少应用。58 临床应用临床应用 n2、低温麻醉、低温麻醉n用物理降温将病人体温降至预定范围用物理降温将病人体温降至预定范围n目的：降低组织代谢、延长耐缺氧时间目的：降低组织代谢、延长耐缺氧时间n用于：创伤大、出血多的手术；用于：创伤大、出血多的手术； 控制高热；控制高热； 脑复苏脑复苏n降温前使用氯丙嗪：降温前使用氯丙嗪： 阻滞自主神经系统阻滞自主神经系统防止寒战及血管痉挛防止寒战及血管痉挛 末梢血管扩张末梢血管扩张利于体温利于体温59 临床应用临床应用 n3、人工冬眠（亚低温治疗）、人工冬眠（亚低温治疗）n用用CNS抑制药抑制药使自主神经传导阻滞，使自主神经传导阻滞，CNS反应性反应性机体进入机体进入冬眠冬眠深睡状态深睡状态，对病，对病理性刺激反应理性刺激反应n配合物理降温配合物理降温机体处于可控性低温状态机体处于可控性低温状态n新陈代谢、耗氧量新陈代谢、耗氧量；血管通透性、心；血管通透性、心肺功能改善；脑、肺水肿肺功能改善；脑、肺水肿60 临床应用临床应用 n用于：严重感染引起的高热和惊厥；中枢用于：严重感染引起的高热和惊厥；中枢性高热；中毒性、创伤性休克；重症脑外性高热；中毒性、创伤性休克；重症脑外伤、脑病；顽固性疼痛；甲状腺、高血压伤、脑病；顽固性疼痛；甲状腺、高血压危象、子痫等危象、子痫等n氯丙嗪氯丙嗪+异丙嗪异丙嗪+哌替啶哌替啶冬眠合剂冬眠合剂1号号n氯丙嗪氯丙嗪+异丙嗪异丙嗪+普鲁卡因普鲁卡因冬眠合剂冬眠合剂4号号61 临床应用临床应用 n4、亚冬眠脱毒疗法、亚冬眠脱毒疗法n针对针对阿片类依赖阿片类依赖n氯丙嗪为主氯丙嗪为主+其他药物其他药物患者几天内一直患者几天内一直处于亚冬眠状态处于亚冬眠状态戒断反应在睡眠中度过戒断反应在睡眠中度过痛苦小、费用低痛苦小、费用低n缺点：治疗中意识障碍、大小便失禁、躁缺点：治疗中意识障碍、大小便失禁、躁动、呼吸抑制、肺部感染动、呼吸抑制、肺部感染n应慎重应慎重62 不良反应不良反应 n1、一般反应和锥体外系症状，、一般反应和锥体外系症状，n2、黄疽：黄疽： 极极少少数数病病人人应应用用24周周后后可可发发生生。是是一一种种变变态态反反应应。停停药药后后有有可可能能自自行行消消退退。也也有有病病例例因因此此而而致致肝肝性性昏昏迷，甚至死亡，尸检可见肝小叶中心坏死。迷，甚至死亡，尸检可见肝小叶中心坏死。3、有惊厥史、癫痫史不宜用、有惊厥史、癫痫史不宜用4、一一次次吞吞服服大大剂剂量量急急性性中中毒毒：昏昏迷迷、血血压压、休休克克、心心动动过过速速、心心电电图图出出现现P-R和和Q-T间间期期延延长长以以及及ST段下移段下移T波低平或倒置的改变。波低平或倒置的改变。 63异异 丙丙 嗪（嗪（promethazinepromethazine）n是最早合成的吩噻嗪类。除是最早合成的吩噻嗪类。除无抗精神病作无抗精神病作用用外，其他对外，其他对CNS的作用与氯丙嗪相似。的作用与氯丙嗪相似。n镇静作用更强，用药后易于入睡。镇静作用更强，用药后易于入睡。n抗肾上腺素作用较弱抗肾上腺素作用较弱n抗胆碱作用显著抗胆碱作用显著唾液、支气管分泌唾液、支气管分泌n不同于其他吩噻嗪类的特点是有不同于其他吩噻嗪类的特点是有突出的抗突出的抗组胺作用，组胺作用，被归类为被归类为H1受体阻滞药。受体阻滞药。n体内过程也与氯丙嗪相似体内过程也与氯丙嗪相似64异异 丙丙 嗪嗪n临床上主要用于治疗过敏性疾病临床上主要用于治疗过敏性疾病n临床麻醉中：临床麻醉中：n1.麻醉前用药麻醉前用药，有较好的镇静、抗过敏和抗，有较好的镇静、抗过敏和抗呕吐作用。可减少麻醉及术后恶心、呕吐呕吐作用。可减少麻醉及术后恶心、呕吐n2.部位麻醉的辅助用药部位麻醉的辅助用药，加强麻醉药的效应，加强麻醉药的效应，减少麻醉药的用量，与哌替啶合用，组成减少麻醉药的用量，与哌替啶合用，组成“哌异合剂哌异合剂”（俗称度非合剂），用于椎管内（俗称度非合剂），用于椎管内麻醉及神经阻滞麻醉麻醉及神经阻滞麻醉n3.冬眠冬眠1号的成分之一号的成分之一65二、丁酰苯类二、丁酰苯类n属于强安定药。属于强安定药。n通过阻滞边缘系统、下丘脑和黑质通过阻滞边缘系统、下丘脑和黑质纹状体纹状体系统等部位的多巴胺受体而产生很强的系统等部位的多巴胺受体而产生很强的安定安定作用、镇吐作用和锥体外系反应作用、镇吐作用和锥体外系反应。也有抗胆。也有抗胆碱、阻断碱、阻断受体作用受体作用n丁酰苯类中只有丁酰苯类中只有氟哌利多氟哌利多常用于临床麻醉。常用于临床麻醉。66氟哌利多氟哌利多（droperidol）n安定安定作用相当于氯丙嗪的作用相当于氯丙嗪的200倍，氟哌啶醇倍，氟哌啶醇的的3倍，倍，n镇吐镇吐作用为氯丙嗪的作用为氯丙嗪的700倍。倍。n可可增强增强其他其他中枢抑制药的效应中枢抑制药的效应，但不产生遗，但不产生遗忘，也无抗惊厥作用。忘，也无抗惊厥作用。n使脑血管收缩，脑血流减少，使脑血管收缩，脑血流减少，降低颅内压降低颅内压。但脑耗氧量并不相应下降，对脑血管病病人但脑耗氧量并不相应下降，对脑血管病病人可能不利。可能不利。67氟哌利多氟哌利多n是目前临床麻醉中应用最广泛的强安定药。是目前临床麻醉中应用最广泛的强安定药。n麻麻醉醉前前用用药药：氟氟哌哌利利多多+哌哌替替啶啶+阿阿托托品品，术术前前1h肌注肌注n麻麻醉醉辅辅助助用用药药：氟氟哌哌利利多多与与芬芬太太尼尼合合用用，组组成成所所谓谓型型NLA，用用以以实实施施神神经经安安定定镇镇痛痛。最最初初曾曾将将此此二二药药以以50：1的的比比例例配配成成合合剂剂称称为为氟氟芬芬合合剂剂，商商品品名名英英诺诺佛佛。鉴鉴于于氟氟哌哌利利多多的的作作用用持持续续时时间间长长，手手术术中中很很少少需需要要追追加加，而而芬芬太太尼尼的的作作用用持持续续时时间间短短，手手术术中中需需反反复复追追加加，现现已已不不再再主主张张制制成成合合剂剂，而以分别应用更为灵活方便。而以分别应用更为灵活方便。68迈克克尔杰克杰克逊之死之死2009年年06月月25日迈克尔杰克逊突然去世，举世震惊日迈克尔杰克逊突然去世，举世震惊死因：死因： 安定氯羟安定咪唑安定异丙酚安定氯羟安定咪唑安定异丙酚69