北京大学基础医学院药理学系ZhyhbjmueducnTel82801112Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望q 抗生素的发现抗生素的发现震惊一时的辉煌震惊一时的辉煌1935年年:染料百浪多息染料百浪多息磺胺类药磺胺类药(德国德国)面世面世多马克多马克1939年的诺贝尔奖年的诺贝尔奖青霉素青霉素1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为发现青霉素及年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为发现青霉素及其治疗感染性疾病的功效，而共享诺贝尔生理医学奖的其治疗感染性疾病的功效，而共享诺贝尔生理医学奖的殊荣殊荣肺结核肺结核绝症绝症1952年年瓦克斯曼发现链霉素瓦克斯曼发现链霉素诺贝尔奖诺贝尔奖氯霉素（氯霉素（1947年）、新霉素（年）、新霉素（1949年）、土霉年）、土霉素（素（1950年）、红霉素（年）、红霉素（1952年）、四环素年）、四环素（1953年）、奎诺酮类（年）、奎诺酮类（1980年）年）抗生素迅速崛起，对人体的安全性不断提高抗生素迅速崛起，对人体的安全性不断提高药物发展的神话药物发展的神话美国医事总署美国医事总署1979年发表一项重要声明说：我们对传染年发表一项重要声明说：我们对传染病的研究总算可以告一段落了。现在最重病的研究总算可以告一段落了。现在最重要的事就是好好地研究癌症和心血管疾病要的事就是好好地研究癌症和心血管疾病人类自大人类自大2000年，医学杂志年，医学杂志Ann Intern Med报告：报告：抗生素抗生素: 美国美国150亿美元亿美元/每年每年510万上感、支气管炎等病毒性疾病患者万上感、支气管炎等病毒性疾病患者5066处方中含有抗生素处方中含有抗生素1800万张万张儿童儿童2002年诺丁汉大学调查年诺丁汉大学调查:25000名儿童及其母亲名儿童及其母亲孕期使用过抗生素孕期使用过抗生素孩子患枯草热、风湿热及孩子患枯草热、风湿热及湿疹等过敏性疾病的几率比未使用组要高湿疹等过敏性疾病的几率比未使用组要高以美国为例以美国为例消耗的消耗的7080抗生素的使用抗生素的使用非必要非必要亚特兰大流行病学家亚特兰大流行病学家Benjamin Schwartz统计：统计：每年医生开出每年医生开出5000万张抗生素的处方对治疗无万张抗生素的处方对治疗无效，占所有处方的效，占所有处方的131990年代初年代初“警惕抗生素滥用警惕抗生素滥用”v用量、销量前用量、销量前15位：位：10种是抗菌药物种是抗菌药物v住院病人抗菌药物的费用占总费用的住院病人抗菌药物的费用占总费用的50以上（国外一般在以上（国外一般在1530）vWHO国内住院患者的抗生素使用率高达国内住院患者的抗生素使用率高达80，其中使用广谱抗生素和联合使用的，其中使用广谱抗生素和联合使用的占占58，远远高于，远远高于30的国际水平。的国际水平。中国是抗生素使用大国中国是抗生素使用大国1 1、药源性疾病、药源性疾病、药源性疾病、药源性疾病2 2、“ “二重感染二重感染二重感染二重感染” ”3 3、耐药菌的产生、耐药菌的产生、耐药菌的产生、耐药菌的产生q 滥用带来的问题滥用带来的问题v国内每年有国内每年有2020万人死于药品不良反应，其中万人死于药品不良反应，其中又有又有40%40%死于抗生素滥用死于抗生素滥用 v世界住院病人药物不良反应发生率为世界住院病人药物不良反应发生率为10-20%v5%出现致残、致畸、致死、住院时间延长出现致残、致畸、致死、住院时间延长v住院死亡人数住院死亡人数: 3.6%-25%药源性致死药源性致死v国内住院病人药源致死国内住院病人药源致死: 20%以上。以上。 问题问题1 1 药源性疾病药源性疾病儿童是滥用抗生素最大受害者儿童是滥用抗生素最大受害者肺炎链球菌对青霉素耐药调查肺炎链球菌对青霉素耐药调查广州广州17%，高于国内，高于国内15%的平均水平的平均水平广州儿童耐药率更高达广州儿童耐药率更高达50%v肝脏功能的损害肝脏功能的损害v氨基糖苷类氨基糖苷类耳聋和肾损害耳聋和肾损害v喹诺酮类喹诺酮类儿童软骨儿童软骨v氯霉素氯霉素骨髓抑制和儿童灰色综合征骨髓抑制和儿童灰色综合征v正常菌群的破坏正常菌群的破坏降低儿童机体抵抗力降低儿童机体抵抗力二二重感染重感染v增加引起人体过敏的机会增加引起人体过敏的机会儿童哮喘病的增儿童哮喘病的增多多儿童是滥用抗生素最大受害者儿童是滥用抗生素最大受害者问题问题2 “二重感染二重感染”所谓二重感染是指人首先有细菌或者病毒所谓二重感染是指人首先有细菌或者病毒感染，经大量使用抗生素以后，出现真菌感染，经大量使用抗生素以后，出现真菌感染，如鹅口疮、念珠菌肠炎等。感染，如鹅口疮、念珠菌肠炎等。耐药细菌耐药细菌新的面目新的面目时代杂志时代杂志1994年年9月封面故事细菌复仇记月封面故事细菌复仇记（venge of the Killer Microbes）：）：具有抗药性的细菌和变种病毒即将抹煞人类在人具有抗药性的细菌和变种病毒即将抹煞人类在人菌大战中的一度胜利。人类曾经以为能够有效地菌大战中的一度胜利。人类曾经以为能够有效地控制甚至彻底毁灭地球上的所有微生物，但医学控制甚至彻底毁灭地球上的所有微生物，但医学界指出，由于自身的失误，在对抗微生物的战争界指出，由于自身的失误，在对抗微生物的战争中，我们已经渐落下风中，我们已经渐落下风问题问题 3 3 产生耐药菌产生耐药菌1943年年青霉素大规模上市第四年青霉素大规模上市第四年耐药菌：耐药菌：金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌。1950年代年代欧美发生耐甲氧西林金黄色葡萄球菌欧美发生耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染的感染世界大流行世界大流行5000万人感染万人感染死亡死亡50多多万万美国每年美国每年一种新抗生素耐药菌一种新抗生素耐药菌肺炎肺炎50多万多万人人2万人死亡万人死亡加拿大加拿大各种不同的细菌或病毒性肺炎各种不同的细菌或病毒性肺炎每年每年6000人死亡。人死亡。2001年年加州加州v链球菌性肺炎的痰液进行细菌敏感性试验链球菌性肺炎的痰液进行细菌敏感性试验抵抗抵抗青霉素细菌达到青霉素细菌达到30 有病例的有病例的13耐药菌耐药菌群中的群中的30为高度耐药为高度耐药v传统首选的第一线高效抗链球菌药物青霉素传统首选的第一线高效抗链球菌药物青霉素对对三个该病患者中的至少一个根本无效三个该病患者中的至少一个根本无效v继续使用继续使用患者病灶处细菌将繁殖并蔓延扩散至患者病灶处细菌将繁殖并蔓延扩散至全身各器官全身各器官败血症败血症死亡死亡青霉素耐药：青霉素耐药：1994年年6.6的患者对青霉素治疗完的患者对青霉素治疗完全没有反应；全没有反应；1992年年13300人死于耐抗生素菌株人死于耐抗生素菌株的感染。的感染。链球菌链球菌青霉素青霉素Staphylococcul aureus resistant to penicillin (minimum inhibitory concentration 8 mg/l) on the left and sensitive to vancomycin (minimum inhibitory concentration 1.0 mg/l) on the right as demonstrated by a commercial strip test.金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌青霉素非敏感型肺炎链球菌（青霉素非敏感型肺炎链球菌（PNSP）耐药率为耐药率为20%-80% 导致头孢菌素活性丧导致头孢菌素活性丧失失 增加了氟喹喏酮类的使用增加了氟喹喏酮类的使用 肺炎链球肺炎链球菌对氟喹喏酮类耐药的增加菌对氟喹喏酮类耐药的增加 1999年年淋球菌耐药监测结果：淋球菌耐药监测结果：78.7的分离株对青的分离株对青霉素耐药，霉素耐药，74.9的分离株对环丙沙星耐药的分离株对环丙沙星耐药治疗淋病有效的药物治疗淋病有效的药物仅限于大观霉素和三仅限于大观霉素和三代头孢菌素代头孢菌素v喹诺酮类耐药率已经达喹诺酮类耐药率已经达60%-70%v肺炎链球菌肺炎链球菌青霉素、红霉素、磺胺过去敏感青霉素、红霉素、磺胺过去敏感v耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌除万古霉素外无除万古霉素外无药可治药可治v大环内酯类抗菌药大环内酯类抗菌药: 肺炎、肺结核的死亡率降低肺炎、肺结核的死亡率降低80%, 现今现今70%肺炎球菌耐药肺炎球菌耐药v临床严重感染者死亡临床严重感染者死亡耐药菌感染抗生素无效耐药菌感染抗生素无效研究开发一种新抗生素时间的漫长研究开发一种新抗生素时间的漫长10-12年年一代耐药菌的产生一代耐药菌的产生2年的时间年的时间抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度速度rr R&DR&D滥用的原因？滥用的原因？v病毒引起的炎症病毒引起的炎症病毒性感冒病毒性感冒v麻疹、腮腺炎、伤风、流感等麻疹、腮腺炎、伤风、流感等v咽喉炎、上呼吸道感染者咽喉炎、上呼吸道感染者误区一：抗生素误区一：抗生素= =消炎药消炎药误区二：越贵的抗生素越能误区二：越贵的抗生素越能“杀杀”细菌细菌红霉素：军团菌和支原体感染的肺炎红霉素：军团菌和支原体感染的肺炎碳青霉烯类和三代头孢菌素碳青霉烯类和三代头孢菌素 红霉素红霉素药种类越多不良反应发生率越高药种类越多不良反应发生率越高合用合用5种药物为种药物为4.2%；6-10种为种为7.4%；11-15种为种为24.2%；16-20种为种为40.0%；21种以上为种以上为45.0%。 误区三：抗生素用的种类越多，越有效误区三：抗生素用的种类越多，越有效医院：用高档抗生素医院：用高档抗生素“撒大网捞小鱼撒大网捞小鱼” 药店：卖处方药不用看处方药店：卖处方药不用看处方 患者：头痛脑热都会自用抗生素患者：头痛脑热都会自用抗生素 药厂：一窝蜂生产抗生素药厂：一窝蜂生产抗生素其他原因其他原因抗生素使用要注意剂量适当，疗程应足够抗生素使用要注意剂量适当，疗程应足够 剂量过小剂量过小容易产生耐药性容易产生耐药性 剂量过大剂量过大毒副作用毒副作用 疗程过短疗程过短易使疾病复发或转为慢性易使疾病复发或转为慢性 疗程过长疗程过长易产生菌群失调，继发真菌感染易产生菌群失调，继发真菌感染使用抗生素的普遍原则使用抗生素的普遍原则v口服口服打针；打针；v肌注肌注静注；静注；v窄谱窄谱广谱；广谱；v一种一种两种以上两种以上使用抗生素的普遍原则使用抗生素的普遍原则上呼吸道细菌感染时上呼吸道细菌感染时应用青霉素类或第一代应用青霉素类或第一代头孢类抗生素（先锋头孢类抗生素（先锋），不用广谱的奎诺酮），不用广谱的奎诺酮类或高级头孢类类或高级头孢类v病原体确认病原体确认v患者因素患者因素v费用费用v感染部位感染部位v药物的安全性药物的安全性抗生素的选择抗生素的选择抗菌药物治疗性应用的基本原则抗菌药物治疗性应用的基本原则一、诊断为细菌性感染者，且有指征一、诊断为细菌性感染者，且有指征二、根据病原种类及细菌药物敏感试验结果二、根据病原种类及细菌药物敏感试验结果 选用抗菌药物选用抗菌药物三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程 特点选择用药特点选择用药四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病 原菌种类及抗菌药物特点制订原菌种类及抗菌药物特点制订治疗剂量范围给药治疗剂量范围给药药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）：治疗药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）：治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等）系统感染等）较小剂量（治疗剂量范围低限）：治疗单纯性较小剂量（治疗剂量范围低限）：治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度血药浓度给药剂量：给药剂量：口服：轻症感染可接受给药者，应选用口服吸口服：轻症感染可接受给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。给药。静脉给药：重症感染、全身性感染患者初始治静脉给药：重症感染、全身性感染患者初始治疗应予，以确保药效；疗应予，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。病情好转能口服时应及早转为口服给药。宜尽量避免局部应用：只限于少数情况宜尽量避免局部应用：只限于少数情况给药途径：给药途径：给药次数：应根据药代动力学和药效学相结合给药次数：应根据药代动力学和药效学相结合疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后用至体温正常、症状消退后72729696小时，特殊小时，特殊情况，妥善处理。情况，妥善处理。* *败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。程方能彻底治愈，并防止复发。1.1.原菌尚未查明的严重感染原菌尚未查明的严重感染2.2.单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，染，2 2种或种或2 2种以上病原菌感染。种以上病原菌感染。3.3.单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。败血症等重症感染。4.4.需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。药性的感染，如结核病、深部真菌病。5.5.由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，减少其毒性反应。的抗菌药物剂量减少，减少其毒性反应。6.6.宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等与氨基糖苷类联合青霉素类、头孢菌素类等与氨基糖苷类联合联合应用要有明确指征：联合应用要有明确指征：一、肾功能减退患者一、肾功能减退患者1. 1. 尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。指征时，必须调整给药方案。2. 2. 根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。物。3. 3. 根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。人体内排出途径调整给药剂量及方法。抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则基本原则二、二、 肝功能减退患者肝功能减退患者 抗菌药物的选用及剂量调整：抗菌药物的选用及剂量调整： 药物体内过程的影响程度药物体内过程的影响程度 药物及其代谢物发生毒性反应的可能性药物及其代谢物发生毒性反应的可能性三、老年患者抗菌药物的应用三、老年患者抗菌药物的应用 四、四、 新生儿患者抗菌药物的应用新生儿患者抗菌药物的应用 五五 、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用抗菌药物肾功能减退时的应用红霉素、阿奇霉素等大环内酯类利福平克林霉素多西环素氨苄西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸哌拉西林/三唑巴坦氯霉素两性霉素B异烟肼甲硝唑伊曲康唑口服液可应用，按原治疗量或略减量青霉素羧苄西林阿洛西林头孢唑啉头孢噻吩头孢氨苄头孢拉定头孢呋辛头孢西丁头孢他啶头孢唑肟头孢吡肟氨曲南亚胺培南/西司他丁美罗培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星环丙沙星磺胺甲噁唑甲氧苄啶氟康唑吡嗪酰胺可应用，治疗量需减少肾功能减退感染患者抗菌药物的应用肾功能减退感染患者抗菌药物的应用抗菌药物肾功能减退时的应用庆大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素链霉素万古霉素去甲万古霉素替考拉宁氟胞嘧啶伊曲康唑静脉注射剂避免使用，确有指征应用者调整给药方案*四环素土霉素呋喃妥因萘啶酸特比萘芬不宜选用肾功能减退感染患者抗菌药物的应用肾功能减退感染患者抗菌药物的应用(续续) 肝功能减退感染患者抗菌药物的应用肝功能减退感染患者抗菌药物的应用抗菌药物肝功能减退时的应用青霉素头孢唑啉头孢他啶庆大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷类万古霉素去甲万古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星按原治疗量应用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧苄西林头孢噻吩头孢噻肟头孢曲松头孢哌酮红霉素克林霉素甲硝唑氟罗沙星氟胞嘧啶伊曲康唑严重肝病时减量慎用林可霉素 培氟沙星 异烟肼*肝病时减量慎用红霉素酯化物四环素类氯霉素利福平两性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺药肝病时避免应用注：注： * * 活动性肝病时避免应用。活动性肝病时避免应用。新生儿应用抗菌药物后可能发生的不良反应新生儿应用抗菌药物后可能发生的不良反应抗菌药物不良反应发生机制氯霉素灰婴综合征肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高磺胺药脑性核黄疸磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置喹诺酮类软骨损害(动物)不明四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿黄染药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中氨基糖苷类肾、耳毒性肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高万古霉素肾、耳毒性同氨基糖苷类磺胺药及呋喃类溶血性贫血新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类A. 在孕妇中研究证实无危险性B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉素类内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D. 已证实对人类有危险性，但仍可能受益多氨基糖苷类 四环素类X. 对人类致畸，危险性大于受益奎宁 乙硫异烟胺 利巴韦林A类：可安全使用；类：可安全使用；B类：有明确指征时慎用；类：有明确指征时慎用；C类：在确有应用指征时，充分类：在确有应用指征时，充分权衡利弊；权衡利弊；D类：避免应用，确有应用指征受益类：避免应用，确有应用指征受益风险；风险；X类：禁用。类：禁用。配伍用药配伍用药特点：特点：提高疗效；降低毒性提高疗效；降低毒性延缓或减少耐药性产生延缓或减少耐药性产生混合感染；严重感染；耐药菌感染；混合感染；严重感染；耐药菌感染；病因不明而又危及生命病因不明而又危及生命避免盲目组合；避免毒性相同药物组合避免盲目组合；避免毒性相同药物组合避免多种药物组合避免多种药物组合(氯霉素、红霉素）氯霉素、红霉素）注意：注意：指征：指征：1.深入广泛宣深入广泛宣传危害性，提高危害性，提高认识2.加加强医医药工作者药工作者的教育学的教育学习3.加加强不良反不良反应监测4.加加强监控，控，严格格实施施药品分品分类管理管理抗生素抗生素滥用的用的对策策