抗菌药物临床管抗菌药物临床管理与合理应用理与合理应用1 1内内 容容抗菌药物管理相关法规抗菌药物管理办法相关规定婴幼儿、妊娠期用药特点抗菌药物合理应用2 2背背 景景一、抗菌药物品种多二、抗菌药物使用率高和强度大三、用药级别高，结构不合理四、I类切口手术预防性使用比例在97%3 3抗菌药物管理相关法规抗菌药物管理相关法规 2004.8 2004.8 卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部 抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则 2008.4 2008.4 卫生部办公厅卫生部办公厅 关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 2009.3 2009.3 卫生部办公厅卫生部办公厅 关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 2011.4 2011.4 卫生部办公厅卫生部办公厅 抗菌药物临床应用专项整治活动抗菌药物临床应用专项整治活动 2012.3 2012.3 卫生部办公厅卫生部办公厅 抗菌药物临床应用专项整治活动抗菌药物临床应用专项整治活动2012.8 卫生部 抗菌药物临床应用管理办法 20132013、2014 2014 卫计委办公厅卫计委办公厅 抗菌药物临床应用专项整治活动抗菌药物临床应用专项整治活动4 45 52014年卫计委抗菌药物专项整治方案一、持续巩固加强抗菌药物临床应用管理工作二、注重提高二级医院和基层医疗机构抗菌药物临床应用水平三、加强评价确保取得实效6 6加大门诊、急诊抗菌药物静脉使用管理力度。要组织开展门诊、急诊抗菌药物静脉使用情况的监测。根据监测结果，采取针对性措施，降低门诊、急诊抗菌药物静脉使用比例及使用量。不断提高抗菌药物临床应用管理水平7 7各省级卫生计生行政部门要在巩固三级医院抗菌药物临床应用专项整治成果的基础上，着力加强二级医院、基层医疗机构和民办医疗机构抗菌药物临床应用管理工作。二级医院、基层医院和民办医院建立健全抗菌药物临床应用管理制度提高抗菌药物临床合理应用水平，增强医务人员和患者合理用药意识。8 8组组织织管管理理9 9抗菌药物管理中相关名词抗菌药物使用率（%）住院抗菌药物使用率=使用抗菌药物的出院人数/总出院人数门诊抗菌药物使用率=使用抗菌药物的门诊人次/门诊就诊总人次1010限定日剂量（DDD值）是WHO推荐的成人每日常用量，即限定日剂量DDD数DDD数=抗菌药物消耗量（使用量x规格）/DDD值累积DDD数=所有DDD数相加1111使用强度使用强度指每100人天中消耗抗菌药物DDD数使用强度=（累计消耗的DDD数/同期出院患者的人天数）x1001212以往抗菌药物专项整治方案的要求妇产医院（含妇幼保健院）品种数原则上不超过40种住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，急诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，抗菌药物使用强度力争控制在每百人天40DDDs以下。1313同一通用名称注射剂型和口服剂型各不超过2种，具有相似或者相同药理学特征的抗菌药物不得重复采购。头霉素类抗菌药物不超过2个品规；三代及四代头孢菌素（含复方制剂）类抗菌药物口服剂型不超过5个品规，注射剂型不超过8个品规；碳青霉烯类抗菌药物注射剂型不超过3个品规；氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型和注射剂型各不超过4个品规；深部抗真菌类抗菌药物不超过5个品种1414手术预防用药要求预防用药时间在术前0.51h用（剖宫产除外），要求在手术室用。克林霉素或万古霉素等在术前2h用。手术超过3h（或2个抗菌药物半衰期），需追加用药；术中失血超过1500ml，需追加1个剂量。1515乳腺手术、疝气手术一般不需应用抗菌药物预防。1类切口手术一般用抗菌药物预防感染，手术24h用一次即可，原则上不超过24h。1类切口手术预防抗菌药物使用率不超过30%1616常见外科手术预防用药乳房手术头孢唑林、头孢呋辛（一般无需用药）胃、十二指肠、空肠头孢唑林、头孢呋辛、头霉素类远端回肠手术头孢呋辛+甲硝唑，头霉素阑尾、结肠、直肠头孢呋辛或头孢曲松+甲硝唑，头霉素妇产科手术头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟（涉及阴道时可加用甲硝唑或改用头霉素类人工流产多西环素100mg术前1h，po,术后30分钟200mgpo宫颈扩脏/刮宫术头孢唑林（仅用于伴有感染高危风险因素者）1717抗菌药物临床应用管理办法相关规定抗菌药物临床应用管理办法相关规定本办法所称抗菌药物是指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的药物，不包括治疗结核病、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂。1818卫生部负责全国医疗机构抗菌药物临床应用的监督管理。县级以上地方卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构抗菌药物临床应用的监督管理。本办法适用于各级各类医疗机构抗菌药物临床应用管理工作1919抗菌药物管理策略是基于大量科学研究证明的有效的办法，迄今为止有关技术策略包括分级管理、限制使用、循环使用、策略性替换、抗菌药物特殊处方等。2020抗菌药物临床应用实行分级管理。根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级：非限制使用级、限制使用级与特殊使用级。具体划分标准如下：（一）非限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物；（二）限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物；（三）特殊使用级抗菌药物是指具有以下情形之一的抗菌药物：1.具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物；2.需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物；3.疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物；4.价格昂贵的抗菌药物。2121法律责任医疗机构有下列情形之一的，由县级以上卫生行政部门责令限期改正；逾期不改的，进行通报批评，并给予警告；造成严重后果的，对负有责任的主管人员和其他直接责任人员，给予处分：2222（一）未建立抗菌药物管理组织机构或者未指定专（兼）职技术人员负责具体管理工作的；（二）未建立抗菌药物管理规章制度的；（三）抗菌药物临床应用管理混乱的；（四）未按照本办法规定执行抗菌药物分级管理、医师抗菌药物处方权限管理、药师抗菌药物调剂资格管理或者未配备相关专业技术人员的；（五）其他违反本办法规定行为的。2323医疗机构有下列情形之一的，由县级以上卫生行政部门责令限期改正，给予警告，并可根据情节轻重处以三万元以下罚款；对负有责任的主管人员和其他直接责任人员，可根据情节给予处分：2424（一）使用未取得抗菌药物处方权的医师或者使用被取消抗菌药物处方权的医师开具抗菌药物处方的；（二）未对抗菌药物处方、医嘱实施适宜性审核，情节严重的；（三）非药学部门从事抗菌药物购销、调剂活动的；（四）将抗菌药物购销、临床应用情况与个人或者科室经济利益挂钩的；（五）在抗菌药物购销、临床应用中牟取不正当利益的。2525医疗机构的负责人、药品采购人员、医师等有关人员索取、收受药品生产企业、药品经营企业或者其代理人给予的财物或者通过开具抗菌药物牟取不正当利益的，由县级以上地方卫生行政部门依据国家有关法律法规进行处理。2626医师有下列情形之一的，由县级以上卫生行政部门按照执业医师法第三十七条的有关规定，给予警告或者责令暂停六个月以上一年以下执业活动；情节严重的，吊销其执业证书；构成犯罪，依法追究刑事责任：2727（一）未按照本办法规定开具抗菌药物处方，造成严重后果的；（二）使用未经国家药品监督管理部门批准的抗菌药物的；（三）使用本机构抗菌药物供应目录以外的品种、品规，造成严重后果的；（四）违反本办法其他规定，造成严重后果的。2828药师有下列情形之一的，由县级以上卫生行政部门责令限期改正，给予警告；构成犯罪的，依法追究刑事责任：（一）未按照规定审核、调剂抗菌药物处方，情节严重的；（二）未按照规定私自增加抗菌药物品种或者品规的；（三）违反本办法其他规定的。2929医院的抗菌药物管理人员管理抗菌药物使用管理细菌耐药监测的管理3030人员管理明确院长为第一责任人各临床科室负责人签订责任状医院组织抗菌药物合理应用相关培训医生通过抗菌药物知识考试取得抗菌药物处方权药师通过抗菌药物知识考试取得抗菌药物调配权3131医疗机构应当设立抗菌药物管理工作机构或者配备专（兼）医疗机构应当设立抗菌药物管理工作机构或者配备专（兼）职人员负责本机构的抗菌药物管理工作。职人员负责本机构的抗菌药物管理工作。二级以上的医院、妇幼保健院及专科疾病防治机构（以下二级以上的医院、妇幼保健院及专科疾病防治机构（以下简称二级以上医院）应当在药事管理与药物治疗学委员会简称二级以上医院）应当在药事管理与药物治疗学委员会下设立抗菌药物管理工作组。抗菌药物管理工作组由医务、下设立抗菌药物管理工作组。抗菌药物管理工作组由医务、药学、感染性疾病、临床微生物、护理、医院感染管理等药学、感染性疾病、临床微生物、护理、医院感染管理等部门负责人和具有相关专业高级技术职务任职资格的人员部门负责人和具有相关专业高级技术职务任职资格的人员组成，医务、药学等部门共同负责日常管理工作。组成，医务、药学等部门共同负责日常管理工作。3232医生 按职称划分抗菌药物使用权限，强化科室主任在抗菌药物管理中的作用。医疗机构应当对出现抗菌药物超常处方3次以上且无正当理由的医师提出警告，限制其特殊使用级和限制使用级抗菌药物处方权 限制/取消处方权（一）抗菌药物考核不合格的；（二）限制处方权后，仍出现超常处方且无正当理由的；（三）未按照规定开具抗菌药物处方，造成严重后果的；（四）未按照规定使用抗菌药物，造成严重后果的；（五）开具抗菌药物处方牟取不正当利益的。3333药师取消调剂资格 药师连续3次以上未按照规定审核抗菌药物处方与医嘱 发现处方不适宜、超常处方未进行干预且无正当理由厂家 对违规促销的企业和抗菌药物，采取警告、暂停进药、清退等措施3434抗菌药物管理实行分级管理 按安全性、价格划分为非限制性、限制 性、特殊管理三类（可以参照湖南省抗菌药物分级管理目录）非限制使用的有抗菌药物处方权都可以用限制的科主任同意后使用特殊管理的医务科组织大会诊或抗感染临床药师会诊后使用越级使用不超过24h3535医疗机构应当按照省级卫生行政部门制定的抗菌药物分级管理目录，制定本机构抗菌药物供应目录，并向核发其医疗机构执业许可证的卫生行政部门备案。医疗机构抗菌药物供应目录包括采购抗菌药物的品种、品规。未经备案的抗菌药物品种、品规，医疗机构不得采购。3636医院处方集的遴选策略应该以临床需要为中心；考虑医院学科设置；先将抗菌药物按品种分类，选择每类药物中安全、优效、经济的品种；取舍分级：必须保留，最好保留，可以保留，剔除；药事委员会讨论（药学、感染、呼吸、血液、ICU等专科主导)；3737遴选原则：类别多元化每类抗菌药物均有其独特药理学特点和临床价值；不同结构、作用机制药物分担抗菌药物选择压力，延缓耐药；尽量保证每类药物有其代表品种；勿忘无人推销的类别：青霉素G，苄星青霉素，苯唑西林或氯唑西林，磷霉素，多西环素，呋喃妥因，SMZ-TMP，氟胞嘧啶;高水平医院应具新药进入机制：利奈唑胺、伏立康唑；3838遴选原则：同类药物品种适度同类品种对于延缓耐药并无意义；过多可导致管理成本增高、不正当促销而滥用；不同品种药理学特点和适应证仍可存在差异；一定原则下（安全、疗效、价格相仿）迁就医生处方习惯；纠正品种越少越好的认识误区（品种多使用多、滥用）；3939同类药物不同品种的差异：第三代头孢4040遴选原则：同类产品选择主流品种优效、安全（抗菌活性、药动学、不良反应）；循证医学证据多；权威指南推荐；卫生经济学（性价比）；避免“李鬼”赶走“李逵”！4141慎重选择抗菌药物省级分级目录反映卫生厅的管理和思想水平；一家医院的抗菌药物处方集反映该院的学术、管理乃至医德水平；一个医生的抗菌药物处方习惯反映其学术、医德水平；医院抗菌药物处方集的优化是合理应用的重要基础；4242抗菌药物的最终选择取决众多因素SFDA批准药物上市（适应证）；发改委、物价局定价；卫生部、卫生局定基本药物目录；人社部、医保局定医保目录；各地药品招标；药厂推销活动；医院采购（药事委员会）；医生的医疗和价值取舍；患者认知；4343医疗机构确因临床工作需要，抗菌药物品种和品规数量超过规定的，应当向核发其医疗机构执业许可证的卫生行政部门详细说明原因和理由；说明不充分或者理由不成立的，卫生行政部门不得接受其抗菌药物品种和品规数量的备案。4444医疗机构应当定期调整抗菌药物供应目录品种结构，并于每次调整后15个工作日内向核发其医疗机构执业许可证的卫生行政部门备案。调整周期原则上为2年，最短不得少于1年。4545因特殊治疗需要，医疗机构需使用本机构抗菌药物供应目录以外抗菌药物的，可以启动临时采购程序。临时采购应当由临床科室提出申请，说明申请购入抗菌药物名称、剂型、规格、数量、使用对象和使用理由，经本机构抗菌药物管理工作组审核同意后，由药学部门临时一次性购入使用。医疗机构应当严格控制临时采购抗菌药物品种和数量，同一通用名抗菌药物品种启动临时采购程序原则上每年不得超过5例次。如果超过5例次，应当讨论是否列入本机构抗菌药物供应目录。调整后的抗菌药物供应目录总品种数不得增加。医疗机构应当每半年将抗菌药物临时采购情况向核发其医疗机构执业许可证的卫生行政部门备案。4646医疗机构抗菌药物管理机构应当定期组织相关专业技术人员对抗菌药物处方、医嘱实施点评，并将点评结果作为医师定期考核、临床科室和医务人员绩效考核依据。4747细菌耐药性监测有条件建立细菌室，开展细菌耐药监测4848婴幼儿、孕妇抗菌药物应用婴幼儿抗菌药物应用4949抗菌药物在新生儿患者中的应用抗菌药物在新生儿患者中的应用药物的给药间期通常较成人或年长儿为长药物的给药间期通常较成人或年长儿为长主要经肝脏代谢的抗菌药主要经肝脏代谢的抗菌药( (如氯霉素、磺胺如氯霉素、磺胺药药) )及经肾排泄的抗菌药及经肾排泄的抗菌药( (如氨基糖苷类、如氨基糖苷类、万古霉素万古霉素) )应尽量避免应用，必须采用时应应尽量避免应用，必须采用时应进行血药浓度监测进行血药浓度监测不可用氟喹诺酮类不可用氟喹诺酮类不宜肌注给药不宜肌注给药 需按日龄、体重而调整给药方案需按日龄、体重而调整给药方案(1(1个月内个月内) )50505151妊娠期患者用药妊娠期患者用药 FDAFDA妊娠期用药分类妊娠期用药分类A A类：在孕妇中进行的研究无危险性；类：在孕妇中进行的研究无危险性；B B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或动物中有毒性，人类研究无危险性；或动物中有毒性，人类研究无危险性；C C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊；的应用可能利大于弊；D D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大；可能大；X X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。5252抗菌药物在孕妇中的危险性分类抗菌药物在孕妇中的危险性分类( ( ( (根据美国根据美国根据美国根据美国FDAFDAFDAFDA分类分类分类分类) ) ) )药物药物分类分类药物药物分类分类药物药物分类分类氨基糖苷类氨基糖苷类D D利奈唑胺利奈唑胺C C磺胺药磺胺药/TMP/TMPC C内酰胺类内酰胺类B B大环内酯类大环内酯类B B四环素类四环素类D D氯霉素氯霉素C C克拉霉素克拉霉素C C万古霉素万古霉素C C喹诺酮类喹诺酮类C C甲硝唑甲硝唑B B两性霉素两性霉素B BB B克林霉素克林霉素B B呋喃妥因呋喃妥因B B氟胞嘧啶氟胞嘧啶C C磷霉素磷霉素B B吡咯类吡咯类C C5353抗菌药物合理应用5454抗感染药物发展简史1929AlexanderFleming发现青霉素1939HowardFlorey和ErnstChain分离获得青霉素，用于动物试验。1942青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命1950s 大量抗生素用于临床。AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.5555临床关注的耐药问题ResistancesofClinicalConcernsResistancesofClinicalConcerns革兰阳性细菌金匍菌 MRSA, VISA, VRSAVRE (地理上差别)肺炎链球菌 青霉素和大环内酯耐药 革兰阴性细菌肠杆菌科ESBLs喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯类-在中国出现和蔓延趋势（KPC, NDM-1?）非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)-常见/CRAB50喹诺酮, 头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷,碳青霉烯类5656WHO2011年世界卫生日主题 阻击耐药-NOACTIONTODAY-NOCURETOMORROW5757ResistantbacteriaMutationsXXAntibioticresistance:geneticeventsSusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransfer5858ResistantStrainsRarexxResistantStrainsDominantAntimicrobialExposurexxxxxxxxxxSelectionforAntimicrobial-ResistantStrains抗生素选择压抗生素选择压力力耐药菌的播散59596060寻找新的抗感染药物寻找新的抗感染药物 - -新药越来越少新药越来越少限制人以外限制人以外( (畜牧业畜牧业) )使用使用 - -减少对人类的影响减少对人类的影响优化抗感染药物预防优化抗感染药物预防 VS VS 治疗治疗 优化抗感染药物的临床管理优化抗感染药物的临床管理 加强医院感染的控制加强医院感染的控制 - -减少耐药菌传播减少耐药菌传播细菌耐药的临床对策-MeasurestoResistance- -减少抗生素选择性压力减少抗生素选择性压力临床医生的职责临床医生的职责临床医生的职责临床医生的职责6161慢性咳嗽和黄痰-原因哮喘 后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气 管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症急性发热 WBC不高/淋巴增高（无感染灶）病毒！ WBC增高/中性粒增高/核左移 可能细菌！ 部位/病原体？ 原发性菌血症？慢性发热 IE、布病、慢性感染灶？结核病？ 非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤正确诊断是正确治疗的前提发热的诊断与鉴别诊断6262FightingInfectionInTheFirsthoursRapidtestsWhenavailable.Gramstain!Startadequateantibioticcoverage(within1hour?)TillouAetal.AmSurg2004;70:841-4TillouAetal.AmSurg2004;70:841-4DrainpurulentcollectionSamplingIncludinginvasiveprocedureswhenneeded(BAL)经验性治疗和目标治疗的统一留取标本进行微生物学检查开始经验性抗感染治疗目标治疗6363选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?) 感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection) 选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement) -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 (cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)经验性抗感染治疗药物选择经验性抗感染治疗药物选择-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy6464人体常见菌群部位主要菌群皮肤葡萄球菌、链球菌、铜绿假单胞菌、白假丝酵母菌、丙酸杆菌、非致病性分支杆菌、不动杆菌、克雷伯菌口腔葡萄球菌、肺炎链球菌、白假丝酵母菌、甲丙型链球菌、乳杆菌、类白喉棒状杆菌、放线菌、螺旋体、梭杆菌、类白喉棒状杆菌鼻咽腔葡萄球菌、肺炎链球菌、甲丙型链球菌、非致病奈瑟菌、类杆菌外耳道葡萄球菌、铜绿假单胞菌、类白喉棒状杆菌、非致病性分支杆菌眼结膜葡萄球菌、干燥棒状杆菌、非致病奈瑟菌肠道大肠埃希菌、葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、白假丝酵母菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、真杆菌、乳杆菌、双歧杆菌、产气肠杆菌、变形杆菌、类杆菌、尿道葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、非致病性分支杆菌阴道乳杆菌、类白喉棒状杆菌、非致病奈瑟菌、白假丝酵母菌6565医院感染常见细菌感染类型细菌名称上呼吸道感染流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、分枝杆菌、鲍曼不动杆菌、呼吸道病毒等下呼吸道感染大肠埃希菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、白假丝酵母菌、沙雷菌、变形杆菌等伤口、皮肤软组织感染金黄色葡萄球菌、链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、变形杆菌、厌氧菌泌尿系感染肠道杆菌、肠球菌、变形杆菌、金葡菌胃肠道感染沙门菌、宋内志贺菌、病毒等6666抗菌谱(coverage)组织穿透性(tissuepenetration)耐药性(resistance,specificallylocalresistance) 参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safetyprofile) 药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗药物选择的基本原则6767评价病原体耐药可能？评价病原体耐药可能？是否耐药菌？ -了解耐药病原体流行状况 参考代表性治疗/依靠当地资料 -个体化用药 病人来源：社区、养老院、医院 高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医 院感染6868抗菌药给药方案研究的新进展抗菌药给药方案研究的新进展依据PK/PD理论进行给药磷霉素时间冲击疗法两步一滴法6969根据根据PK/PDPK/PD原则制定给药方案原则制定给药方案根据杀菌活性对抗菌药物进行分类根据杀菌活性对抗菌药物进行分类q第一大类：时间依赖型第一大类：时间依赖型l在药物浓度在药物浓度MIC4-5MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加倍以上时杀菌活力不再增加l代表药物：代表药物：内酰胺类内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素、大环内酯类、克林霉素和万古霉素和万古霉素q第二大类：浓度依赖型第二大类：浓度依赖型l药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加增加l代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等 7070抗菌药的杀菌作用特性与抗菌药的杀菌作用特性与PK/PDPK/PD参数参数杀菌作用特性杀菌作用特性杀菌作用特性杀菌作用特性PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD参数参数参数参数抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物浓度依赖性杀菌浓度依赖性杀菌浓度依赖性杀菌浓度依赖性杀菌和强持续效应和强持续效应和强持续效应和强持续效应AUC/MICAUC/MICAUC/MICAUC/MIC或或或或C C C Cmaxmaxmaxmax/MIC/MIC/MIC/MIC氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类制霉菌素制霉菌素制霉菌素制霉菌素两性毒素两性毒素两性毒素两性毒素B B B B时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌和弱中等程和弱中等程和弱中等程和弱中等程度持续效应度持续效应度持续效应度持续效应T T T TMICMICMICMIC内酰胺类、内酰胺类、内酰胺类、内酰胺类、红霉素等沿用大环内酯类红霉素等沿用大环内酯类红霉素等沿用大环内酯类红霉素等沿用大环内酯类伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌和强持续效应和强持续效应和强持续效应和强持续效应AUC/MICAUC/MICAUC/MICAUC/MIC阿奇霉素等新大环内酯类阿奇霉素等新大环内酯类阿奇霉素等新大环内酯类阿奇霉素等新大环内酯类四环素类四环素类四环素类四环素类万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑71714050%,60%更好更好Cmax/MIC8-10AUC/MIC2563(GPC)100125(GNB)减少耐药性产生减少耐药性产生Cmax/MIC10AUC/MIC100(GNB)30(GPC)72727373Predictors of Bacterial Eradication: Predictors of Bacterial Eradication: Predictors of Bacterial Eradication: Predictors of Bacterial Eradication: Pharmacokinetic/Pharmacodynamic profilesPharmacokinetic/Pharmacodynamic profilesPharmacokinetic/Pharmacodynamic profilesPharmacokinetic/Pharmacodynamic profiles青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类碳青霉烯类碳青霉烯类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类泰利霉素泰利霉素多西环素多西环素Time MICMIC40-50%AUC24/MICMIC25-1257373根据根据PK/PDPK/PD原则制定给药方案原则制定给药方案已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值药物药物参数参数给药次数给药次数内酰胺类内酰胺类血药浓度超过血药浓度超过MICMIC的时间至少为的时间至少为2 2次给药间次给药间期的期的50%50%，以使，以使T TMICMIC的时间尽可能的长的时间尽可能的长1 1日多次给药日多次给药大环内酯类（不大环内酯类（不包括阿奇霉素）包括阿奇霉素）治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓度持续高于度持续高于MICMIC，多次给药多次给药阿奇霉素、四环阿奇霉素、四环素类及糖肽类素类及糖肽类应使应使AUCAUC2424/MIC75/MIC75。由于本类药物有较长。由于本类药物有较长的抗生素后效应（的抗生素后效应（PAEPAE）每日给药每日给药1-21-2次。次。无需持续静脉滴注无需持续静脉滴注氨基苷类氨基苷类应使应使C Cmaxmax/MIC8/MIC81 1日日1 1次给药次给药氟喹诺酮类氟喹诺酮类治疗严重感染时应治疗严重感染时应AUCAUC2424/MIC125/MIC125，C Cmaxmax/MIC8/MIC8；治疗肺炎链球菌肺炎时；治疗肺炎链球菌肺炎时AUCAUC2424/MIC/MIC应为应为25-6325-63每日给药次数不宜每日给药次数不宜多多7474两步一滴法两步一滴法是基于PK/PD理论基础的一种给药方法7575常见的两步一滴法给药方案一般的时间依耐性药物首次用药前1/3快速滴定（一般20min内滴完），剩余2/3在1h1.5h内滴完。第二次开始控制滴速30滴左右/min。美洛培南，首次用药前1/2在2030min滴完，剩余部分在1.5h2h滴完，严重感染可以用微量泵泵3h4h。第二次开始2h4h/1g7676磷霉素时间差冲击疗法抗菌谱广抗菌谱广，复盖，复盖G（包括部分（包括部分MRSA、MRSE）、）、G-（包括绿脓杆菌）（包括绿脓杆菌）抗菌抗菌活性次于青、头孢活性次于青、头孢细菌对本品与其他抗菌药物无交叉耐药，可用于细菌对本品与其他抗菌药物无交叉耐药，可用于部分耐药菌感染部分耐药菌感染与与内酰胺类、氨基苷类等内酰胺类、氨基苷类等合用常具协同作用合用常具协同作用口服磷霉素钙吸收差，磷霉素氨丁三醇吸收率提口服磷霉素钙吸收差，磷霉素氨丁三醇吸收率提高高不与蛋白结合，组织不与蛋白结合，组织分布广分布广，可，可透过血脑屏障透过血脑屏障作用于细胞壁，对人作用于细胞壁，对人毒性低毒性低，肝或肾功能不全者，肝或肾功能不全者可选用可选用7777磷霉素时间差冲击疗法正因为磷霉素作用于细菌细胞壁合成的正因为磷霉素作用于细菌细胞壁合成的不同不同(早期早期)阶段，磷霉素与其它抗菌药阶段，磷霉素与其它抗菌药物之间具有物之间具有极强极强的协同作用的协同作用(包括包括-内内酰胺类抗生素酰胺类抗生素)，协同程度以协同指数，协同程度以协同指数（FIC）表示，指数越小表示协同程度越高。）表示，指数越小表示协同程度越高。7878磷霉素钠磷霉素钠“时间差冲击疗法时间差冲击疗法”的实施与操作的实施与操作由于磷霉素是干扰细菌细胞壁合成的第一由于磷霉素是干扰细菌细胞壁合成的第一步，使细菌细胞壁完整性被破坏，有利于其步，使细菌细胞壁完整性被破坏，有利于其它抗菌药物随之进入菌体内，通过不同的作它抗菌药物随之进入菌体内，通过不同的作用机制而杀灭细菌，故联合用药应严格恪守用机制而杀灭细菌，故联合用药应严格恪守“时间差冲击疗法时间差冲击疗法”，先给磷霉素钠，先给磷霉素钠，60min后再给其它药物。此时杀菌效果最强，抗生后再给其它药物。此时杀菌效果最强，抗生素后效应（素后效应（PAE）也最长。也最长。7979磷霉素新的生物活性磷霉素新的生物活性1.能稳定近端肾小管上皮细胞中微粒体膜，抑制能稳定近端肾小管上皮细胞中微粒体膜，抑制氨基糖甙类和糖肽类药物的蓄积，减轻肾耳毒性，氨基糖甙类和糖肽类药物的蓄积，减轻肾耳毒性，故可减少庆大、阿米卡星故可减少庆大、阿米卡星和万古霉素的不良反和万古霉素的不良反应。应。2.可减少抗癌药物顺铂、阿霉素和烷化剂等药物可减少抗癌药物顺铂、阿霉素和烷化剂等药物引起的血小板减少、骨髓抑制等不良反应。引起的血小板减少、骨髓抑制等不良反应。3.可预防环胞素引起的肾损伤和胰岛素细胞受损可预防环胞素引起的肾损伤和胰岛素细胞受损伤。伤。8080磷霉素不良反应磷霉素不良反应（1）磷霉素不良反应较轻微，主要是胃肠道）磷霉素不良反应较轻微，主要是胃肠道反应如恶心、纳差、腹泻等。反应如恶心、纳差、腹泻等。偶可发生皮偶可发生皮疹、嗜酸性粒细胞增多和转氨酶升高。疹、嗜酸性粒细胞增多和转氨酶升高。（2）孕妇慎用）孕妇慎用，美国美国FDA已将其列为妊已将其列为妊娠期娠期B类药物类药物,有明确适应症时可推荐使用。有明确适应症时可推荐使用。（3）家庭有过敏史的患者或对其他药物）家庭有过敏史的患者或对其他药物过敏的患者慎用。过敏的患者慎用。8181磷霉素钠临床应用注意事项磷霉素钠临床应用注意事项（1）含含 1g 1g 磷霉素钠的本品中含钠离子磷霉素钠的本品中含钠离子0.32 g0.32 g，因此对心脏病、肾功能不全，高，因此对心脏病、肾功能不全，高血压等需限制钠量摄入的患者给药时，要血压等需限制钠量摄入的患者给药时，要注意保持体内钠离子的平衡。注意保持体内钠离子的平衡。 （2）快速静滴可出现静脉炎，故应适当快速静滴可出现静脉炎，故应适当控制滴速。控制滴速。 （3）肌注时局部疼痛较剧，临床上不宜肌注时局部疼痛较剧，临床上不宜肌注给药。肌注给药。 （4）已知对磷霉素过敏患者禁用。已知对磷霉素过敏患者禁用。8282小结抗菌药物管理院长为第一责任人，医务科为监督部门，科室主任为主要负责人，临床药师发挥重要作用。合理遴选抗菌药物，分级管理是抗菌药物合理应用的基础。抗菌药物合理应用前提是正确诊断。医院形成抗菌药物合理应用培训机制8383依据抗菌药物PK/PD理论合理应用抗菌药物。采用两步一滴法，充分发挥抗菌药物作用。磷霉素时间差冲击疗法，在重症感染及泛耐药菌治疗中发挥重要作用。8484推荐阅读国家抗微生物治疗指南中华人民共和国卫生部医政司、卫生部合理用药专家委员会组织编写抗菌药物临床合理应用王爱霞主编热病王爱霞主编抗菌药物临床应用指南汪复主编85858686