高危非致残性缺血性脑血管高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南事件诊疗指南非致残性缺血性脑血管事件（非致残性缺血性脑血管事件（NICE）及高）及高危非致残缺血性脑血管事件（危非致残缺血性脑血管事件（HR-NICE）的定义及产生背景的定义及产生背景1. 定义： NICE 指发病后未遗留显著残疾的缺血性脑血管事件。包括以下 3 类人群：短暂性脑缺血发作（TIA）；轻型缺血性卒中（以下简称为轻型卒中）；症状迅速缓解，未遗留残疾的缺血性脑血管事件。存在下列情况之一者，视为 HR-NICE：发病时间小于 24 h 的高危 TIA（ABCD2 4 分）和轻型卒中；急性多发性脑梗死；颅内或颅外大动脉粥样硬化性狭窄 50%。注意：由于目前尚不统一，根据以往临床研究结果，轻型卒中可定义为：A. 美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分 3 分；B.NIHSS 评分 5 分；C. 改良 Rankin 量表（mRS）评分 3 分中的任意一种。症状迅速缓解，未遗留残疾的缺血性脑血管事件定义为：发病时症状重，但就诊时症状缓解为 TIA 或轻型卒中。急性多发性脑梗死定义为计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）显示 2 个及以上新发梗死病灶2.产生背景在病理生理上，TIA 和轻型卒中是一个连续动态演变的过程，因此早期区分两者的意义并不重要。TIA 与轻型卒中有相似的流行病学特征，表现为早期卒中复发风险高。TIA 与轻型卒中有明确的早期强化抗栓治疗降低卒中复发风险的循证医学证据。目前急性血管再通治疗如静脉溶栓治疗和血管内机械取栓治疗，往往将 NICE 人群（NIHSS 评分 5）剔除在外。3.HR-NICE是我国卒中预防的最佳防控人群我国是世界上卒中负担最重的国家之一，HR-NICE 有庞大的人群基础，根据基于社区人群的中国成人 TIA 流行病学研究，中国人口标化 TIA 患病率高达 2.4%，据此推算中国 TIA 现患人群数量高达 2390 万。中国国家卒中登记（CNSR）数据显示，缺血性卒中比例为 85%，其中轻型卒中比例占缺血性卒中人群 46.4%。考虑我国的经济发展水平、人群健康素质及面临的防治任务，应把 HR-NICE 作为最为重要的防治人群，也是目前脑血管病的最佳防控窗口人群。 1. 建议将 TIA、轻型缺血性卒中和症状迅速缓解，未遗留残疾的缺血性脑血管事件统称为非致残性缺血性卒中。将存在下列情况之一者，视为 HR-NICE：发病时间小于 24 h 的高危 TIA（ABCD2 4 分）和轻型缺血性卒中；急性多发性脑梗死；颅内或颅外大动脉粥样硬化性狭窄 50%。（a 级推荐，C 级证据）2. 鉴于 HR-NICE 早期卒中复发风险高，建议将 HR-NICE 早期防治作为国家卒中防控的重要窗口。医护人员应重视 HR-NICE 人群的管理及防治。（a 级推荐，C 级证据）1.NICE的早期风险评估多种因素能够预测 NICE 的早期卒中复发风险，主要分为临床预测因素、影像预测因素以及生物标志物预测因素 3 类，以临床及影像评估研究最为丰富。临床预测因素：NICE 的风险预测模型较多，如卒中预后评估工具（SPI）、Essen 卒中风险评分（ESRS）、Hankey 风险评分、LiLAC 风险评分、California 风险评分以及 ABCD 评分系统等。其中以 ABCD2 评分为代表的 ABCD 评分系统应用最为广泛。ABCD2 评分能够很好地预测非致残性缺血性卒中的卒中发生风险，并在中国人群中得到验证。影像预测因素：研究表明，在建立于临床症状及病史基础上的 ABCD2 预测模型中增加影像学指标可以大大提高预测效果，如果 NICE 出现新发脑梗死（特别是多发梗死），计算机断层扫描血管造影术（CTA）和磁共振血管成像（MRA）检查提示颅内外动脉狭窄或闭塞等，均提示患者卒中复发风险高。生物标志物预测因素：血中的某些分子标志物水平升高，如超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）、可溶性 CD40 配体（sCD40L）、脂蛋白相关磷脂酶 A2（Lp-PLA2）以及糖化白蛋白（GA）等也可预测卒中复发风险。”。因此，对于NICE患者应尽早完成风险评估，评估手段应考虑医疗机构硬件条件，评估流程见图1。2.NICE的早期综合干预传统观点认为 TIA 和轻型卒中是良性、可逆性脑缺血综合征，复发风险低于完全性、致残性卒中。然而，研究表明，TIA 患者早期发生卒中的风险很高，7 d 内的卒中风险为 4%10%，90 d 卒中风险为 10%20%（平均 11%），其中，ABCD2 评分 4 分的高危患者 90 d 复发风险高达 14% 以上；轻型卒中 90 d 复发风险为 18%。而急性卒中 90 d 内复发的风险为 2%7%（平均为 4%），显著低于 TIA 和轻型卒中患者。因此，TIA（特别是 ABCD2 评分 4 分的高危人群）和轻型卒中是严重的、需紧急干预的卒中预警事件，是最为重要的急症，同时也是二级预防的最佳时机。研究显示，对 NICE 进行早期干预能够显著降低卒中复发风险。EXPRESS 研究表明，尽早积极干预，可比延迟干预显著降低 TIA 和轻型卒中患者 90 d 卒中复发风险达 80%，并且与延迟干预相比，早期干预并没有增加颅内出血或其他出血风险。另外，早期积极地强化干预可显著减少患者的住院天数、住院花费和 6 个月的致残率。SOS-TIA 研究中所有确诊 TIA 或可能 TIA 患者均接受卒中预防项目，经过 24 h TIA 门诊启动紧急干预，结果同样显著降低了卒中复发风险。英国 TIA 专病门诊及其他研究也证实，门诊早期诊治，能够大大降低 TIA 卒中复发风险。推荐意见：推荐意见：1. 建议对 NICE 患者进行早期系统评估，评估指标包括临床、影像以及分子标志物，评估手段应考虑医疗机构硬件条件。（a 级推荐，B 级证据）2. 建议对于 HR-NICE 患者建立综合防治体系及专病管理模式，尽早期干预治疗。（a 级推荐，B 级证据）HR-NICE的防治的防治1. 二级预防治疗EXPRESS 与 SOS-TIA 研究结果表明，对 HR-NICE 进行早期危险因素防治，可能降低早期的卒中复发风险。同时 TIA.org 登记研究也表明，长期指南指导下二级预防治疗可以大大减少 HR-NICE 的卒中复发风险， 。具体的二级预防策略和缺血性脑血管病二级预防并无差异，详见中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2014。有一些特殊人群需个体化治疗，本指南单独列出如下。（1）胰岛素抵抗研究表明，伴有胰岛素抵抗患者的卒中发生风险显著升高，且伴有胰岛素抵抗的急性缺血性卒中患者溶栓后预后不良。最新公布的卒中胰岛素抵抗干预研究（IRIS）表明，对于伴有胰岛素抵抗的非糖尿病缺血性卒中或 TIA 患者，糖尿病药物吡格列酮较安慰剂更有可能降低其卒中或心肌梗死（MI）的风险。但该治疗会出现体重增加、水肿以及需要手术或住院治疗的骨折的风险，因此要个体化治疗。（2）颈动脉狭窄目前，颈动脉内膜剥脱术（CEA）和颈动脉支架置入术（CAS）已成为症状性颈动脉狭窄除内科药物治疗外的主要治疗手段，并被指南推荐。对北美症状性颈动脉内膜剥脱术试验研究（NASCET）及欧洲颈动脉外科试验研究（ECST）等研究结果的进一步分析发现，在 HR-NICE 患者发病后 2 周内早期施行 CEA 能够显著降低发病 30d 内的卒中风险及死亡率，且出血风险低。而颈动脉血供重建内膜剥脱术对比支架置入术的随机临床试验（CREST）提示 CEA 与 CAS 手术在治疗症状性颈动脉狭窄短期与长期疗效相当，因此对于 HR-NICE 患者如有适应证，应提早行 CEA 或 CAS 手术。推荐意见：推荐意见：1. 对于伴有胰岛素抵抗的非糖尿病 HR-NICE 患者可以根据个体化情况给予口服吡格列酮预防卒中复发，但要注意治疗带来的体重增加、水肿及骨折风险。（a 级推荐，B 级证据）2. 对于存在 CEA 或 CAS 的治疗指征的 HR-NICE 患者，如果无早期再通禁忌证，应在 2 周内进行手术。（a 级推荐，B 级证据）2. 抗栓治疗；目前抗栓治疗已经成为 TIA 和缺血性卒中的标准治疗方案，由于以往二级预防指南已经详细描述了抗栓治疗的循证医学证据，本文不再赘述，仅罗列 NICE 相关的循证医学证据。2.1非心源性HR-NICE的抗血小板治疗阿司匹林 + 氯吡格雷快速评估卒中和 TIA 以预防早期复发研究（FASTER）针对 NICE 人群探讨了阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗和阿司匹林单药治疗，观察并比较了 90d 的临床预后情况。由于入组样本量小，该研究未发现早期双联抗血小板治疗降低卒中复发的绝对风险，但双联抗血小板治疗组颅内出血风险未显著增加。氯吡格雷用于高危急性非致残性脑血管事件人群研究（CHANCE）入组 5170 例发病时间在 24 h 内的非心源性 HR-NICE 患者。患者被随机分配为两组：联合应用氯吡格雷（首次 300 mg 负荷量，继以 75 mg/d）与阿司匹林（75 mg/d）治疗 21 d，之后单独应用氯吡格雷（75 mg/d）至 90 d；阿司匹林（75 mg/d）90 d。比较两组 90 d 治疗的有效性及安全性。结果显示，相对于阿司匹林单抗治疗，双抗治疗能够显著减少 90 d 的卒中发生风险，未增加出血风险，且双抗治疗的获益可持续一年，未出现心血管病双抗治疗中常见的氯吡格雷停药后反跳现象。需要注意的是，CHANCE 方案并不针对心源性栓塞性 HR-NICE，且研究中排除了高危出血风险患者，故在实际应用中应权衡出血与获益。目前，大量系统分析表明，短程阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗 TIA 及卒中相对于单联抗血小板治疗的疗效显著且不增加出血风险。新型抗血小板药替格瑞洛对比阿司匹林治疗急性卒中 /TIA 预后研究（SOCRATES）针对 HR-NICE 人群，探讨了替卡格雷单药对比阿司匹林单药治疗的有效性及安全性。结果显示，尽管替卡格雷对比阿司匹林能够降低缺血性卒中事件，但主要临床终点（卒中、MI 和死亡）两种治疗方式差异均无显著性。但替卡格雷对比阿司匹林并不增加出血风险。抗凝治疗华法林 - 阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄研究（WASID）以伴有症状性颅内动脉狭窄的 NICE 患者为主要研究对象，结果提示与阿司匹林相比，在伴有颅内动脉狭窄的轻型卒中或 TIA 患者中应用中等强度华法林的不良事件发生率更高，安全性不及阿司匹林。主动脉弓相关卒中风险研究（ARCH）针对伴有主动脉粥样硬化斑块（存在大于 4 mm 的主动脉弓斑块而无其他明确血栓来源）的 NICE 人群，比较了阿司匹林联合氯吡格雷治疗和华法林单独治疗 维持国际标准化比值（INR）23 之间 对联合血管性事件（脑梗死、MI、血管性死亡及颅内出血）的预防作用。由于样本量不足，两种治疗方案中主要终点事件发生率差异无显著性。但相对于华法林抗凝治疗，双联抗血小板治疗有增加获益的趋势，且减少血管源性死亡。两种治疗下出血风险一致，差异无显著性，仍需进一步研究。推荐意见：推荐意见：1. 对于非心源性 NICE 患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防卒中复发及其他心血管事件的发生。（级推荐，A 级证据）2. 发病在 24 h 内的非心源性 HR-NICE 患者，应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗 21 d（氯吡格雷首日负荷量 300 mg），随后氯吡格雷单药治疗（75 mg/d），总疗程为 90 d。（级推荐，A 级证据） 3. 对于伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据的 NICE 患者，口服抗凝药物与阿司匹林联合氯吡格雷药物治疗效果的比较尚无肯定结论。（a 级推荐，B 级证据） 。2.2 心源性 HR-NICE 的抗凝治疗：心源性脑栓塞是心房颤动的重要并发症。研究表明，心房颤动患者口服华法林抗凝治疗能有效预防缺血性卒中，使卒中发生风险下降 60% 以上。因此，若无禁忌证，理论上所有发生过卒中事件的心房颤动患者都需要长期口服抗凝药物治疗，但在临床实践中，心房颤动患者的华法林使用却存在严重不足。针对心源性（伴有非瓣膜性心房颤动）HR-NICE 人群的二级预防抗凝治疗研究较少。欧洲心房颤动试验（EAFT）指出，与安慰剂相比，华法林能明显降低 HR-NICE 的联合终点事件（血管性死亡、MI、卒中或系统性栓塞），年卒中风险从 12% 降低至 4%。对伴有非瓣膜性心房颤动的 HR-NICE 患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持 INR 在 2.03.0。（级推荐，A 级证据）3.溶栓治疗患者病情轻微而排除在阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓治疗之外的缺血性卒中患者中，约 30% 预后不良，提示应重视对该类患者的评估和关注，以筛查可能从溶栓获益的患者。一些回顾性研究也探讨了 NICE 溶栓治疗的有效性及安全性。美国国立神经病学与卒中研究所 rt-PA 卒中研究（NINDS）的一篇回顾性分析中，以 5 种不同轻型卒中患者定义来比较溶栓组与安慰剂组患者，同安慰剂组相比，溶栓组均显示能从 rt-PA 静脉溶栓中获益的趋势，而溶栓组 36 h 内症状性颅内出血的发生率为 0.5%4.0%（安慰剂组均为 0），但由于各组的例数均较少，差异均无显著性。NINDS 研究的另一项回顾性分析显示，选择基线 NIHSS 评分 5 分者作为轻型卒中患者进行比较分析，仅 58 例（42 例溶栓，16 例安慰剂）入选，未能显示两组的治疗结局差异有显著性，溶栓组有 1 例症状性颅内出血（sICH）（2.4%），安慰剂组无 sICH。国际卒中试验-3（IST-3）回顾性分析选取发病3h内、基线NIHSS评分5分的标准溶栓组和安慰剂组的患者进行比较分析，以探讨轻型卒中患者是否能从rt-PA静脉溶栓中获益。结果显示：共106例患者入选（溶栓组55例，安慰剂对照组51例），溶栓组存活和生活自理定义为牛津残障评分（OHS）02分的比例显著高于安慰剂组（84%vs65%），但结局良好（定义为OHS01分）的比例两组无显著差别（60%vs51%）。溶栓组无患者发生症状性颅内出血通过对美国 GWTG 登记数据库进行分析，在 2010 年 5 月 -2012 年 10 月的数据中共有 5910 例发病 4.5 h 内到院接受 tPA 静脉溶栓治疗的轻型卒中患者（NIHSS 评分 5 分），结果显示，症状性颅内出血发生率为 1.8%，威胁生命或严重的系统性出血的发生率为 0.2%，死亡率也很低，为 1.3%，但是在出院时，仍有 30.3% 的患者不能独立行走，29.4% 的患者不能直接回家。高龄、非洲裔、糖尿病及 NIHSS 评分较高的患者相对短期结局更差。另一个多中心的卒中登记数据库回顾分析，选择发病 4.5 h 内且 NIHSS 评分 5 分的急性缺血性卒中患者，根据是否接受了 tPA 静脉溶栓分为两组，并校正了两组的基线差异。结果共入选了 1386 例患者，其中 194 例进行了静脉溶栓。溶栓治疗组卒中后 3 个月 mRS 01 分的比例显著高于未溶栓组，溶栓组症状性颅内动脉出血的发生率也非显著性地高于未溶栓组。推荐意见：推荐意见：1. 鉴于既往大量随机对照研究将 NICE 人群排除，因此缺乏 NICE 人群溶栓治疗循证医学证据，但 NICE 患者不应被静脉溶栓治疗排除，因为上述患者可能从静脉溶栓中获益。（a 级推荐；C 级证据） 。2. 发病 34.5 h，症状持续在 30 min 以上者，应尽早启动溶栓评估，权衡风险与获益以判断是否行静脉溶栓治疗。（a 级推荐；C 级证据）3. 对于 NICE 人群最佳溶栓获益人群的确定，仍需大型临床研究加以证实。（a 级推荐；C 级证据）