儿科学第一章第一章绪论绪论循证医学1. 循证医学第十一第十一章章疾病疾病病因病因/危险危险因素因素证据证据的循证评价与应用的循证评价与应用2.第一节第一节 概述概述第二节第二节 描述性研究类证据的循证描述性研究类证据的循证分析与评价分析与评价 第三节第三节 分析性研究类证据的循证分析性研究类证据的循证分析与评价分析与评价第四节第四节 疾病病因疾病病因/ /危险因素证据的危险因素证据的临床应用临床应用 3.第一节 概述4.一、病因一、病因/ /危险因素的概念危险因素的概念 二、病因与疾病危险因素研究的二、病因与疾病危险因素研究的主要步骤主要步骤 三、疾病病因三、疾病病因/ /危险因素研究证危险因素研究证据论证强度与分级据论证强度与分级 四、因果关系的判断标准四、因果关系的判断标准 5.一、病因/危险因素的概念 （一）病因及其历史演变（一）病因及其历史演变鬼神、上帝、天意鬼神、上帝、天意金金木木水水火火土土人人活的传染物活的传染物迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽理理物物6.金金木木病原物病原物环境环境宿主宿主三角模型三角模型生生理理社社会会物物化化机体轮状模型轮状模型病因网模型病因网模型7. LilienfeldAM.（1920-1984）约翰约翰.霍普金斯大学流行病学教授霍普金斯大学流行病学教授那些能使人群发病那些能使人群发病概率升高的因素，就可概率升高的因素，就可认为是疾病的病因；当认为是疾病的病因；当其中某个或多个因素不其中某个或多个因素不存在时，人群的疾病频存在时，人群的疾病频率就会下降。率就会下降。8.（二）病因模型（二）病因模型Model of Disease环境环境 Environment病因病因 Agent宿主宿主 Host图图11-1 流行病学三角流行病学三角（epidemiologicaltriangle）9.图图11-2 病因的轮状模型病因的轮状模型（wheelmodel）生物环境生物环境社会环境社会环境遗传内核遗传内核理化环境理化环境宿主宿主10.图图11- 3 病因网模型病因网模型（webofcausation）11.二、病因与疾病危险因素研究的主要步骤二、病因与疾病危险因素研究的主要步骤 12.三、疾病病因/危险因素研究证据论证强度与分级表表11-1各种病因学研究的论证强度各种病因学研究的论证强度研究设计类型研究设计类型时间性时间性可行性可行性论证强度论证强度随机对照试验随机对照试验前瞻性前瞻性差差+队列研究队列研究前瞻性前瞻性较好较好+病例对照研究病例对照研究回顾性回顾性好好+横断面调查横断面调查断面断面好好+ +个案调查、病例报个案调查、病例报告、病例分析告、病例分析现在，回顾现在，回顾好好+/+/13.联系的时间顺序联系的时间顺序联系强度联系强度联系的特异性联系的特异性联系的可重复性联系的可重复性四、因果关系的判断标准14.联系的合理性系的合理性病因与疾病分布一致病因与疾病分布一致剂量反应关系剂量反应关系去除可疑病因引起疾病发生频率去除可疑病因引起疾病发生频率的下降或消灭的下降或消灭15.第二节 描述性研究类证据的循证分析与评价 16.一、描述性研究类证据的真实性评价一、描述性研究类证据的真实性评价 二、描述性研究类证据的重要性评价二、描述性研究类证据的重要性评价 三、描述性研究类证据的适用性评价三、描述性研究类证据的适用性评价 17.一、描述性研究类证据的真实性评价一、描述性研究类证据的真实性评价（一）样本是否具有代表性（一）样本是否具有代表性（二）研究事件是否有明确公认的定义（二）研究事件是否有明确公认的定义（三）是否存在偏倚及其影响（三）是否存在偏倚及其影响18.u研究是否主观选择研究对象研究是否主观选择研究对象u研究是否随意变换抽样方法研究是否随意变换抽样方法u研究是否考虑到幸存者偏倚研究是否考虑到幸存者偏倚u研究的应答率如何研究的应答率如何（一）样本是否具有代表性（一）样本是否具有代表性19.（二）研究事件是否有明确公认的定义（二）研究事件是否有明确公认的定义u对对于于个个案案调调查查、病病例例报报告告及及病病例例系系列列分分析析,由由于于有有的的是是特特殊殊病病例例或或是是新新发发疾疾病病第第一一次次报报道道，可可能能没没有有公公认认的的定定义义，但但应应详详实实描描述述。对对需需要要鉴鉴别别诊诊断断的的疾疾病病应应明明确定义。确定义。20.u对于现况调查，如调查某病的患病率，或对于现况调查，如调查某病的患病率，或某事件在人群中的流行率，应对疾病或事某事件在人群中的流行率，应对疾病或事件如某一行为的发生率给出明确的定义，件如某一行为的发生率给出明确的定义，而且定义应是国际上公认的定义。而且定义应是国际上公认的定义。21.u选择偏倚选择偏倚u信息偏倚信息偏倚u混杂偏倚混杂偏倚 （三）是否存在偏倚及其影响（三）是否存在偏倚及其影响22.u描述性研究证据的重要性，即表述某个研描述性研究证据的重要性，即表述某个研究事件的指标的高低，从不同角度说明疾究事件的指标的高低，从不同角度说明疾病对人群的危害程度。其常用指标包括发病对人群的危害程度。其常用指标包括发病率、患病率、死亡率、病死率等。病率、患病率、死亡率、病死率等。u在点估计的基础上，上述描述性研究结果在点估计的基础上，上述描述性研究结果还需要进行区间估计。还需要进行区间估计。二、描述性研究类证据的重要性评价二、描述性研究类证据的重要性评价23.三、描述性研究类证据的适用性评价三、描述性研究类证据的适用性评价（一）描述性研究文献结论是否适用于公（一）描述性研究文献结论是否适用于公共卫生学决策和处理临床患者共卫生学决策和处理临床患者（二）描述性研究类证据对患者是否有重（二）描述性研究类证据对患者是否有重要价值要价值24.第三节 分析性研究类证据的循证分析与评价 25.一、分析性研究类证据的真实性评价一、分析性研究类证据的真实性评价 二、分析性研究类证据的重要性评价二、分析性研究类证据的重要性评价 三、分析性研究类证据的适用性评价三、分析性研究类证据的适用性评价 26.一、分析性研究类证据的真实性评价一、分析性研究类证据的真实性评价u病因病因/危险因素研究是否采用了论证危险因素研究是否采用了论证强度高的研究设计方法强度高的研究设计方法u病因病因/危险因素研究因果效应的先后危险因素研究因果效应的先后顺序是否合理顺序是否合理27.u随访时间是否足够长，是否随访了随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象所有纳入的研究对象u样本是否具有代表性样本是否具有代表性u危险因素和疾病之间有否剂量效应危险因素和疾病之间有否剂量效应关系关系28.u病因致病的因果关系是否在不同的研病因致病的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性究中反映出一致性u病因致病效应的生物学依据是否充分病因致病效应的生物学依据是否充分u是否存在偏倚及其影响是否存在偏倚及其影响29.二、分析性研究类证据的重要性评价二、分析性研究类证据的重要性评价（一）分析性研究类证据常用的指标（一）分析性研究类证据常用的指标 1.相对危险度（relative risk，RR）也叫危险比（也叫危险比（riskratio）或率比（）或率比（rateratio），是反映暴露与发病（死亡）关），是反映暴露与发病（死亡）关联强度的最有用的指标联强度的最有用的指标30.公式为公式为：意义意义：暴露组发病或死亡的危险是：暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍非暴露组的多少倍31.2.比值比（odds ratio，OR）其意义表示病例组中暴露于该因素者其意义表示病例组中暴露于该因素者与未暴露者之间的比值为对照组中该与未暴露者之间的比值为对照组中该项比值的倍数。项比值的倍数。32.比值比（比值比（OR）33. 3.绝对危险增加率（absolute risk increase, ARI） 也称作也称作归因危险度归因危险度（AttributableRisk,AR），是指与非暴露组相比，），是指与非暴露组相比，暴露组发病率的增加。暴露组发病率的增加。AR=暴露组发病或死亡率非暴露组暴露组发病或死亡率非暴露组发病或死亡率发病或死亡率34.4.相对危险增加率（relative risk increase, RRI） 也称为归因危险度百分比也称为归因危险度百分比AR%,病因分病因分值（值（attributivefraction）。其意义是）。其意义是暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。部分占全部发病或死亡的百分比。35.RRI=（暴露组发病率或死亡率（暴露组发病率或死亡率-非暴露非暴露组发病率或死亡率）组发病率或死亡率）/暴露组发暴露组发病率或死亡率病率或死亡率36.5.导致一例疾病的发生需要暴露在可疑危险因素中易感个体的人数（number needed to harm, NNH）NNH为为ARI的倒数的倒数即：即：NNH=1/ARI37.n在队列研究结果的四格表中，可以直接计在队列研究结果的四格表中，可以直接计算算NNH，即：，即：NNH = 1 / a /（a+b） c /（c+d） n病例对照研究不能直接计算发病率，病例对照研究不能直接计算发病率，NNH的计算如下：的计算如下： NNH = 1 PEER （1 OR） / （1 PEER） PEER （1 OR）38.（二）分析性研究类证据的精确度估计（二）分析性研究类证据的精确度估计 除了评价因果关系的强度外，还需评价除了评价因果关系的强度外，还需评价相关强度的精确度，方法是计算相关强度的精确度，方法是计算RR或或OR的的95%可信区间（可信区间（ConfidenceInterval，CI），如果范围越窄则其精确），如果范围越窄则其精确度越高。度越高。95%CI下限和上限值之间不包下限和上限值之间不包含含1.0时有统计学意义。时有统计学意义。39.三、分析性研究类证据的适用性评价三、分析性研究类证据的适用性评价（一）分析性研究文献结论是否适用于公（一）分析性研究文献结论是否适用于公共卫生学决策和处理临床患者共卫生学决策和处理临床患者（二）分析性研究类证据对患者是否有重（二）分析性研究类证据对患者是否有重要价值要价值40.第四节 疾病病因/危险因素证据的临床应用41.幽门螺杆菌幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，H.pylori）与胃癌发病之间的关系与胃癌发病之间的关系 42.一、证据的真实性一、证据的真实性（一一）病病因因/ /危危险险因因素素研研究究是是否否采采用用了了论论证强度高的研究设计方法证强度高的研究设计方法 Shikata K, et al. Population-basedprospectivestudyofthecombinedinfluenceofcigarettesmokingandHelicobacter pylori infection on gastriccancer incidence. Am J Epidemiol,2008,168（12）:1409-15.43.UemuraN,etal.Helicobacterpyloriinfectionandthedevelopmentofgastriccancer.NEnglJMed,2001,345（11）:784-9.两两项项研研究究结结果果均均显显示示H.pylori感感染染是是胃胃癌癌的的危危险险因因素素。在在本本例例中中，我我们们找找到到的的证证据据是是队队列列研究文章，其论证强度高于病例对照研究。研究文章，其论证强度高于病例对照研究。44.（二二）病病因因/ /危危险险因因素素研研究究因因果果效效应应的先后顺序是否合理的先后顺序是否合理 本本例例中中我我们们检检出出的的文文章章是是队队列列研研究究。两两篇篇文文献献中中均均表表明明，研研究究对对象象在在进进入入队队列列观观察察时时均均未未患患胃胃癌癌，在在纳纳入入队队列列之之时时即即采采集集血血液液样样本本进进行行了了H.pylori感感染染情情况况的的血血清清学学检检测测。因因此此两两项项研研究究中中H.pylori感感染染和和胃胃癌癌发生的因果效应的先后顺序是确定的。发生的因果效应的先后顺序是确定的。45.（三三）随随访访时时间间是是否否足足够够长长，是是否否随访了所有纳入的研究对象随访了所有纳入的研究对象 Shikata的的队队列列研研究究随随访访期期为为14年年（1998-2002年年），全全部部研研究究对对象象均均完完成成了了随随访访。Uemura的的研研究究的的平平均均随随访访期期为为7.8年年，文文章章中中未未提提及及失失访访情情况况。两两项项研研究通过专业知识分析随访期是合理的。究通过专业知识分析随访期是合理的。46.（四）样本是否具有代表性（四）样本是否具有代表性 Shikata的的队队列列研研究究队队列列共共纳纳入入研研究究对对象象1071人人，Uemura的的队队列列纳纳入入了了1526人。两项研究的样本量足够大。人。两项研究的样本量足够大。47.（五五）危危险险因因素素和和疾疾病病之之间间有有否否剂量反应关系剂量反应关系 两两项项队队列列研研究究均均采采用用定定性性方方法法检检测测H.pylori感感 染染 情情 况况 ， 因因 此此 不不 能能 确确 定定H.pylori感感染染与与胃胃癌癌之之间间是是否否有有剂剂量量反反应关系。应关系。48.（六六）病病因因致致病病的的因因果果关关系系是是否否在在不同的研究中反映出一致性不同的研究中反映出一致性 我我们们的的检检索索发发现现，来来自自不不同同国国家家及及不不同同研研究究者者的的多多项项研研究究都都提提示示相相似似的的研研究究结结果果，包包括括几几项项meta分分析析也也得得到到了了相相似的结论。似的结论。49.（七七）病病因因致致病病效效应应的的生生物物学学依依据据是否充分是否充分虽虽然然有有目目前前关关于于感感染染性性因因子子与与肿肿瘤瘤关关系系的的研研究究呈呈指指数数增增长长，但但是是H.pylori感染导致胃癌的机制仍未可知。感染导致胃癌的机制仍未可知。50.（八）是否存在偏倚及其影响（八）是否存在偏倚及其影响在在分分析析时时采采用用了了多多因因素素分分析析的的方方法法，对对可可能能的的混混杂杂因因素素包包括括年年龄龄、吸吸烟烟、消消化化性性溃溃疡疡史史、肿肿瘤瘤家家族族史史、体体重重指指数数、血血清清总总胆胆固固醇醇、体体力力活活动动、饮饮酒酒、饮饮食食因因素素等等进进行行了了调调整整，在在一一定定程程度度上上控控制了混杂偏倚的影响。制了混杂偏倚的影响。51.二、证据的重要性二、证据的重要性（一）证据的关联强度（一）证据的关联强度u使用的统计学指标是风险比（使用的统计学指标是风险比（hazardratio,HR）。一般认为）。一般认为HR和和RR的意的意义一样。其结果是调整混杂因素后的义一样。其结果是调整混杂因素后的HR为为2.68。52.uUemura的研究中，的研究中，1246个个H.pylori阳性阳性的人有的人有36人（人（2.9%）在随访期间发生）在随访期间发生了胃癌，了胃癌，280个阴性的人中无胃癌病例个阴性的人中无胃癌病例发生。发生。53.（二）证据的精确度估计（二）证据的精确度估计uShikata 的的研研究究中中，HR的的95% CI在在1.215.93之之间间。由由此此可可见见，95%CI下下限限和和上上限限值值之之间间不不包包含含1.0，有有统统计计学学意义。意义。54.三、证据的适用性三、证据的适用性u本本例例中中我我们们检检出出的的两两项项研研究究均均在在日日本本人人群群中中进进行行，Shikata的的研研究究对对象象为为健健康康筛筛检检人人群群，均均为为40岁岁以以上上男男性性，平平均年龄均年龄58岁。岁。55.uUemura的的研研究究对对象象为为活活动动性性十十二二指指肠肠溃溃疡疡、活活动动性性胃胃溃溃疡疡、胃胃增增生生性性息息肉肉、非非溃溃疡疡性性消消化化不不良良患患者者，平平均均年年龄龄52岁岁（2076岁岁）。在在临临床床实实践践过过程程中中，可可通通过过评评估估当当前前临临床床患患者者与与研研究究中中的的对对象象是是否否相相似似，来判断是否适用于当前临床患者。来判断是否适用于当前临床患者。56.三、证据的适用性三、证据的适用性u另另外外，有有些些学学者者提提出出通通过过根根除除H.pylori来来进进行行胃胃癌癌的的预预防防，但但目目前前有有些些证证据据表表明明，此此项项干干预预措措施施仅仅在在部部分分人人中中有有作作用用，因因此此H.pylor感感染染导导致致胃胃癌癌这这一一病病因因证证据据是是否否适适用用于于采采取取公公共共卫卫生生措措施施尚尚需需进进一一步步研究考证。研究考证。57.58.