德巴金德巴金降低颅脑外伤和颅脑术后癫痫的降低颅脑外伤和颅脑术后癫痫的发生率发生率1.德巴金 在神经外科领域中的应用在神经外科领域中的应用n n颅脑外伤和术后癫痫的基本概况颅脑外伤和术后癫痫的基本概况n n颅脑外伤和术后癫痫的预防颅脑外伤和术后癫痫的预防n n预防颅脑外伤和术后癫痫的用药选择预防颅脑外伤和术后癫痫的用药选择n n德巴金德巴金针剂在神经外科的应用针剂在神经外科的应用2.外伤后和术后癫痫的分期外伤后和术后癫痫的分期n n早期癫痫（早期癫痫（7天以内）天以内）立即性癫痫立即性癫痫: 伤后或术后数小时内伤后或术后数小时内n n后期癫痫，又称晚期癫痫（后期癫痫，又称晚期癫痫（=7天）天）3.外伤后和术后癫痫外伤后和术后癫痫的发生率的发生率n n早期癫痫早期癫痫: 以部分性癫痫多见以部分性癫痫多见以部分性癫痫多见以部分性癫痫多见外伤性外伤性外伤性外伤性: : 425%425%术后术后术后术后( (非外伤性开颅术非外伤性开颅术非外伤性开颅术非外伤性开颅术): ): 6.412.3%6.412.3%n n后期癫痫后期癫痫: 以全面性强直阵挛发作多见以全面性强直阵挛发作多见以全面性强直阵挛发作多见以全面性强直阵挛发作多见外伤外伤外伤外伤: : 942%942%火器伤火器伤火器伤火器伤: : 3453%3453%颅脑手术颅脑手术颅脑手术颅脑手术: : 9.322.8%9.322.8%现代神经外科学现代神经外科学2001, 周良辅主编周良辅主编4.影响外伤后癫痫的危险因素影响外伤后癫痫的危险因素n n伤后早期癫痫：伤后早期癫痫：以凹陷骨折和硬膜下血肿为最常见以凹陷骨折和硬膜下血肿为最常见n n伤后后期癫痫：伤后后期癫痫：与火器伤、有否早期癫痫和脑内血肿等与火器伤、有否早期癫痫和脑内血肿等因素有关因素有关5.影响术后癫痫的因素影响术后癫痫的因素n n病理性质病理性质病理性质病理性质 NorthNorth报道：脑动脉瘤报道：脑动脉瘤报道：脑动脉瘤报道：脑动脉瘤16%16%，脑膜瘤，脑膜瘤，脑膜瘤，脑膜瘤21%21%，脑转移瘤，脑转移瘤，脑转移瘤，脑转移瘤38%38%，鞍区肿瘤，鞍区肿瘤，鞍区肿瘤，鞍区肿瘤6%6%，胶质瘤，胶质瘤，胶质瘤，胶质瘤12.5%12.5% FoyFoy报道：术后报道：术后报道：术后报道：术后4 4年脑膜瘤年脑膜瘤年脑膜瘤年脑膜瘤75%75%，大脑中动脉和前交通动，大脑中动脉和前交通动，大脑中动脉和前交通动，大脑中动脉和前交通动脉瘤脉瘤脉瘤脉瘤51%51%，垂体瘤，垂体瘤，垂体瘤，垂体瘤21%21%n n手术部位手术部位手术部位手术部位 幕上手术幕上手术幕上手术幕上手术 幕下手术幕下手术幕下手术幕下手术 左侧半球或双侧半球手术较右侧半球和单侧半球手术好左侧半球或双侧半球手术较右侧半球和单侧半球手术好左侧半球或双侧半球手术较右侧半球和单侧半球手术好左侧半球或双侧半球手术较右侧半球和单侧半球手术好发癫痫发癫痫发癫痫发癫痫n n手术持续时间手术持续时间手术持续时间手术持续时间 手术时间手术时间手术时间手术时间 4 4h h三组之间有显著差别三组之间有显著差别三组之间有显著差别三组之间有显著差别n n大脑皮质损伤大脑皮质损伤大脑皮质损伤大脑皮质损伤6.病理生理病理生理n n结构变化结构变化外力可以直接引起神经传导束和神经细胞的外力可以直接引起神经传导束和神经细胞的外力可以直接引起神经传导束和神经细胞的外力可以直接引起神经传导束和神经细胞的损伤、血管撕裂和出血损伤、血管撕裂和出血损伤、血管撕裂和出血损伤、血管撕裂和出血骨折片、血肿等对脑组织的刺激和压迫作用骨折片、血肿等对脑组织的刺激和压迫作用骨折片、血肿等对脑组织的刺激和压迫作用骨折片、血肿等对脑组织的刺激和压迫作用n n生化改变生化改变血液是一种强烈的致痫物血液是一种强烈的致痫物血液是一种强烈的致痫物血液是一种强烈的致痫物n n电位变化电位变化癫痫样放电癫痫样放电癫痫样放电癫痫样放电7.癫痫的预防癫痫的预防n n早期癫痫早期癫痫 : 应该而且可以预防，且短期应该而且可以预防，且短期围手术期用药是安全和有效的围手术期用药是安全和有效的n n后期癫痫后期癫痫 : 长期预防用药不能明显减少长期预防用药不能明显减少后期癫痫的发生后期癫痫的发生 8.预防性抗癫痫治疗，明显减少颅脑创伤后早期癫痫的发生率 The New England Journal of Medicine 1990;323:497-502 The New England Journal of Medicine 1990;323:497-5029.预防用药选择预防用药选择n n苯妥英钠针剂苯妥英钠针剂n n丙戊酸钠针剂（德巴丙戊酸钠针剂（德巴 金金） 10. 一线、首选、广谱抗痫药一线、首选、广谱抗痫药德巴金(丙戊酸钠 ) 11.药代动力学n n静推后迅速达峰n n无肝酶诱导，极少药物间的相互作用n n快速通过血脑屏障n n在肝脏完全代谢n n从肾脏排除13.适应症适用于各种类型全身性癫痫发作: 如失神发作、强直阵挛发作、迟缓型肌 阵挛发作及混合型发作；以及部分性癫 痫发作，如简单或复杂发作继发的全身 发作、West和Lennox-Gastaut综合症。14.德巴金针剂在神经外科中的应用n n预防、治疗颅脑手术围手术期癫痫发作n n治疗癫痫持续状态15.临床研究（一）丙戊酸钠与苯妥英钠丙戊酸钠与苯妥英钠预防手术后癫痫随机对比试验预防手术后癫痫随机对比试验W.S.Poon.Y.ChanW.S.Poon.Y.Chan and and R.L.C.KayR.L.C.Kay Neurosurgical unit Prince of Neurosurgical unit Prince of WalseWalse Hospital Hospital CUHK CUHK shatinshatin. HK. HK摘自：第摘自：第1111届国际神经外科学术会议。届国际神经外科学术会议。19199797年年7 7月，荷兰阿姆斯特丹月，荷兰阿姆斯特丹 16.研究目的n n比较丙戊酸钠与苯妥英钠脑肿瘤病人术后早期及晚期癫痫的发生率脑肿瘤病人术后早期及晚期癫痫的发生率副作用的发生率副作用的发生率17.研究设计研究设计 R D-7 D-6 *D-1 D0 *D7 *D3M N=92N=92 苯妥英钠苯妥英钠 术前第7天 15mg/kg iv or 15mg/kg iv or popo之后维持量 5 5mg/kg / mg/kg / 天天 popo or iv or ivN=90N=90 手术手术*血药浓度测定血药浓度测定N=182丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠 10 10mg/kg/8h iv or mg/kg/8h iv or popo18.结果：术后癫痫发生率结果：术后癫痫发生率P=0.7 19.血药浓度监测血药浓度监测 未达有效血药浓度的病例数未达有效血药浓度的病例数32 / 9219 / 90P=0.0420.不良反应及严重不良反应不良反应及严重不良反应P=0.048不良反应包括：皮疹、头晕严重不良反应包括：心脏抑制、骨髓抑制、肝炎、剥脱性皮炎21.结论结论n n苯妥英钠组有苯妥英钠组有35%术前未能达到有效学术前未能达到有效学药浓度，而在丙戊酸钠组中仅为药浓度，而在丙戊酸钠组中仅为21%n n总体的预防癫痫效果，两组相似总体的预防癫痫效果，两组相似n n也许是因为苯妥英钠组有效血药浓度水也许是因为苯妥英钠组有效血药浓度水平偏低，术后早期癫痫的发作更为频繁平偏低，术后早期癫痫的发作更为频繁n n轻微不良反应发生率，两组相似；但严轻微不良反应发生率，两组相似；但严重不良反应，苯妥英钠组明显高于丙戊重不良反应，苯妥英钠组明显高于丙戊酸钠组酸钠组22.总结： 作为预防术后癫痫发作，丙戊酸钠(德巴金）有着更令人满意的风险 / 效益比。摘自：第11届国际神经外科学术会议。 1997年7月， 荷兰阿姆斯特丹23.临床研究（二）开颅术后开颅术后苯妥英钠和丙戊酸钠苯妥英钠和丙戊酸钠预防性抗痫治疗的临床双盲试验预防性抗痫治疗的临床双盲试验-比较二药疗效、耐受性和认知功能的影响比较二药疗效、耐受性和认知功能的影响L F M L F M BeenenBeenen, J , J LindeboomLindeboom et al et al JOURNAL OF NEUROLOGY,NEUROSURGERY & PSYCHIATRY, October 1999, Vol67, No 4, p474-480JOURNAL OF NEUROLOGY,NEUROSURGERY & PSYCHIATRY, October 1999, Vol67, No 4, p474-48024.研究目的研究目的比较患者开颅术后使用苯妥英钠或丙戊比较患者开颅术后使用苯妥英钠或丙戊酸钠预防性抗痫治疗的疗效，耐受性以酸钠预防性抗痫治疗的疗效，耐受性以及对生活质量和认知功能的影响。及对生活质量和认知功能的影响。25.入选标准入选标准n n年龄在年龄在1880岁岁n n因脑肿瘤、脑外伤或脑血管性损害接受幕因脑肿瘤、脑外伤或脑血管性损害接受幕上手术上手术n n签署知情同意书签署知情同意书26.排除标准排除标准n n期望寿命期望寿命0.0532.结论结论n n比较苯妥英钠和丙戊酸钠，在正规剂量下静比较苯妥英钠和丙戊酸钠，在正规剂量下静脉和口服给药，无论疗效或对认知以及生活脉和口服给药，无论疗效或对认知以及生活质量的影响均无差别。质量的影响均无差别。n n丙戊酸钠组患者血药浓度很少达到中毒范围。丙戊酸钠组患者血药浓度很少达到中毒范围。n n德巴金德巴金和和苯妥英钠均可推荐用于术后预防苯妥英钠均可推荐用于术后预防性抗痫治疗。性抗痫治疗。33.苯妥英钠与丙戊酸钠预防苯妥英钠与丙戊酸钠预防术后癫痫的对照研究术后癫痫的对照研究华山医院神经外科华山医院神经外科临床研究（三）34.研究目的和方法研究目的和方法n n目的：目的：对比苯妥英钠和丙戊酸钠预防术后癫痫对比苯妥英钠和丙戊酸钠预防术后癫痫的作用、毒副反应，以及和血药浓度的的作用、毒副反应，以及和血药浓度的关系。关系。n n方法：方法：随机随机, 前瞻前瞻, 对照性研究对照性研究35.研究设计研究设计R D0 *D2 D7 *D1M *D3M 苯妥英钠苯妥英钠 N=72 N=72 丙戊酸钠丙戊酸钠 N=80 N=80 手术血药浓度测定*N=1525mg/kg /dtid iv x 2d20mg/kg /dtid iv x 2d5mg/kg /d tid po20mg/kg /d bid po术前术前10mg/kg /d, tid po 10mg/kg /d, tid po x 7dx 7d30mg/kg/d, tid pox 7d徳巴金缓释片徳巴金缓释片36.结果：癫痫发作情况结果：癫痫发作情况术后术后1周发生率：周发生率：远期发生率：远期发生率：6925P0.05P0.0537.血药浓度监测血药浓度监测达到有效血药浓度的病例数：达到有效血药浓度的病例数：P0.0138.两周内不良反应两周内不良反应轻度肝损C=127.43mg/L轻度皮疹重度皮疹共济失调C=47.43mg/L轻度肝损轻度皮疹11(15.3%)2(3.3%)P0.0539.结果结果n n预防性应用苯妥英钠和丙戊酸钠术后早期癫痫预防性应用苯妥英钠和丙戊酸钠术后早期癫痫预防性应用苯妥英钠和丙戊酸钠术后早期癫痫预防性应用苯妥英钠和丙戊酸钠术后早期癫痫的发生率分别为的发生率分别为的发生率分别为的发生率分别为8.3%8.3%和和和和11.3%11.3%，远期癫痫的发，远期癫痫的发，远期癫痫的发，远期癫痫的发生率分别为生率分别为生率分别为生率分别为2.8%2.8%和和和和6.3%6.3%，统计分析无显著性，统计分析无显著性，统计分析无显著性，统计分析无显著性差异。差异。差异。差异。n n术后未发癫痫组和癫痫发作组间药物血浓度有术后未发癫痫组和癫痫发作组间药物血浓度有术后未发癫痫组和癫痫发作组间药物血浓度有术后未发癫痫组和癫痫发作组间药物血浓度有显著性差异。显著性差异。显著性差异。显著性差异。n n苯妥英钠组毒副反应率明显高于丙戊酸钠（德苯妥英钠组毒副反应率明显高于丙戊酸钠（德苯妥英钠组毒副反应率明显高于丙戊酸钠（德苯妥英钠组毒副反应率明显高于丙戊酸钠（德巴金巴金巴金巴金）组（）组（）组（）组（P P0.05)0.05)40.结论结论oo苯妥英钠和丙戊酸钠预防术后癫痫的发生率苯妥英钠和丙戊酸钠预防术后癫痫的发生率苯妥英钠和丙戊酸钠预防术后癫痫的发生率苯妥英钠和丙戊酸钠预防术后癫痫的发生率无显著性差异无显著性差异无显著性差异无显著性差异oo苯妥英钠副作用的发生率及严重程度比丙戊苯妥英钠副作用的发生率及严重程度比丙戊苯妥英钠副作用的发生率及严重程度比丙戊苯妥英钠副作用的发生率及严重程度比丙戊酸钠（德巴金酸钠（德巴金酸钠（德巴金酸钠（德巴金 ）高）高）高）高 ( ( P P 0.05 )0.05 )41.德巴金静脉注射液与苯妥英钠针剂相比，具有显著的优越性苯妥英钠针剂苯妥英钠针剂德巴金针剂德巴金针剂快速达到有效血药浓度快速达到有效血药浓度 无镇静作用无镇静作用 广谱广谱 方便剂型间等效转换方便剂型间等效转换 不影响心血管系统和呼吸系统不影响心血管系统和呼吸系统 无需血药浓度检测无需血药浓度检测 可在可在5 5分钟内完成静注分钟内完成静注 1.Moore A.J.et al,4th Int Symp Sodium Valproate and Epilepsy, Ed. Chadwick D. Lomndon:RSM, 1989,204-207 2.Shorvon S.et al, The Treatment of Epilepsy, Blackwell Science, 1996, 4593.Price D.J.,4th Int.Symp. Sodium Valproate and Epilepsy,Ed.Chadwick D., London: RSM, 1989, 197-20342. 对苯妥英钠的最新研究认为：n n对开颅手术或脑外伤所致的癫痫疗效甚微n n为预防心率失常发生，在开始使用负荷量时，必须限制用药速度n n静脉注射套管周围的渗漏液可以引起组织反应43.q安全、快速、有效q无需进行心血管、呼吸或血药浓度监测q使用简单q局部反应小q易于德巴金针剂转换成缓释片作为后续治疗手段q提高耐受性 德巴金针剂的优点44.德巴金针剂在神经外科中预防外伤和颅脑术后癫痫发作的应用方法推荐应用方法推荐46.Ref: Depakine Technical Brochure 2nd Edn, 1992德巴金针剂用于预防外伤后癫痫发作在患者清醒前1015mg/kg 1mg/kg/h 从未接受丙戊酸钠治疗的患者7mg/kg 0.51mg/kg/h 已接受丙戊酸钠治疗的患者负荷量 静脉滴注维持德巴金德巴金 I.V. I.V.10080604020001230.5456血药浓度(mg/l)小时47.德巴金针剂用于预防颅脑术后癫痫发作n n术前术前57天：口服德巴金天：口服德巴金缓释片缓释片500mg bid or tidn n术后：即刻予以德巴金术后：即刻予以德巴金针剂针剂400mg q8h 静脉推注，至病人清醒（一般不超过静脉推注，至病人清醒（一般不超过3天）天）n n停用静脉后既转换成：德巴金停用静脉后既转换成：德巴金缓释片缓释片500mg qd or bid po，持续用药持续用药13个月个月48.德巴金德巴金针剂针剂在神经外科中治疗癫痫持续状态在神经外科中治疗癫痫持续状态的应用方法推荐的应用方法推荐安定后的维持用药安定后的维持用药安定后的维持用药安定后的维持用药总有效率约为总有效率约为总有效率约为总有效率约为83%83%，与苯妥英针相似，与苯妥英针相似，与苯妥英针相似，与苯妥英针相似副作用及耐受性优于苯妥英副作用及耐受性优于苯妥英副作用及耐受性优于苯妥英副作用及耐受性优于苯妥英49.用药方法用药方法德巴金德巴金 ： * *要快速达到要快速达到要快速达到要快速达到7575mg/Lmg/L的治疗浓度的治疗浓度的治疗浓度的治疗浓度 以以15201520mg / kg mg / kg 剂量（德巴金剂量（德巴金针剂针剂2323支）支）3 3至至5 5分钟静脉推注（负荷量）分钟静脉推注（负荷量） * *要维持治疗浓度要维持治疗浓度要维持治疗浓度要维持治疗浓度 在静脉推注在静脉推注3030分钟以后以分钟以后以1 1mg/kg/hmg/kg/h的的 剂量（德巴金剂量（德巴金针剂针剂3 3支支/ 24/ 24h h）持续静脉滴注持续静脉滴注 * *总剂量：丙戊酸钠（总剂量：丙戊酸钠（总剂量：丙戊酸钠（总剂量：丙戊酸钠（德巴金 ） 2500 2500 mg / dmg / d 50.徳巴金由针剂转换为缓释片的方法徳巴金由针剂转换为缓释片的方法*第三天起德巴金缓释片：3# / 日，一次口服51.徳巴金由针剂转换为缓释片的方法徳巴金由针剂转换为缓释片的方法*第三天起德巴金缓释片：3# / 日，分二次口服52.德巴金- 剂型全、使用方便、快速起效n n德巴金德巴金德巴金德巴金 静脉注射剂静脉注射剂静脉注射剂静脉注射剂(400 (400 mg/mg/支支).).： 适用于不能口服给药的患者适用于不能口服给药的患者n n德巴金德巴金德巴金德巴金 缓释片缓释片缓释片缓释片（500 500 mg*30mg*30# #/ /瓶）：瓶）： 适用于能口服片剂的患者，一天只需一适用于能口服片剂的患者，一天只需一 二次口服二次口服n n德巴金德巴金德巴金德巴金 口服溶液口服溶液口服溶液口服溶液(300 (300 ml/ml/瓶瓶) )： 适用于不能或不愿口服片剂的患儿及一些非常规情适用于不能或不愿口服片剂的患儿及一些非常规情况况53.德巴金最理想的静脉口服用药n n一线、首选、广谱的抗癫痫药：适用于一线、首选、广谱的抗癫痫药：适用于 任何类型癫痫的预防和发作任何类型癫痫的预防和发作n n安全、快速、有效安全、快速、有效n n无心肺功能的抑制无心肺功能的抑制n n无需血药浓度的监测无需血药浓度的监测n n无镇静作用无镇静作用n n局部反应轻局部反应轻n n使用方便使用方便n n剂型全，易于由针剂转换成缓释片剂剂型全，易于由针剂转换成缓释片剂54.德巴金最理想的静脉口服用药n n不加重癫痫的发作n n极少影响认知功能n n没有肝酶诱导作用，少有药物间的 相互作用55.预防颅脑外伤和术后早期癫痫德巴金德巴金是您理想的选择是您理想的选择56.