DNA合成障碍性贫血合成障碍性贫血1第一节第一节 概概 述述 DNA合成障碍性贫血合成障碍性贫血是由于是由于维生素维生素B B1212和和/ /或或叶酸叶酸缺乏或其他原因导致缺乏或其他原因导致DNADNA合成障合成障碍，使细胞核发育障碍所致的一类贫血。碍，使细胞核发育障碍所致的一类贫血。共同特点：外周血红细胞共同特点：外周血红细胞MCVMCV、MCHMCH高于高于正常，骨髓中出现不同数量的正常，骨髓中出现不同数量的巨幼红细巨幼红细胞胞。2一、维生素一、维生素B12和叶酸的代谢和叶酸的代谢（一）维生素（一）维生素B12维生素维生素B12 (vitamine B12）又名钴胺，是一又名钴胺，是一种含钴的红色化合物，种含钴的红色化合物，由咕啉环、钴原子和一个核苷酸组成，由咕啉环、钴原子和一个核苷酸组成，为为水溶性水溶性B族维生素族维生素，耐热耐热而而不耐酸碱不耐酸碱。人类血浆中钴胺的主要形式是甲基钴胺。人类血浆中钴胺的主要形式是甲基钴胺。31来源来源维生素维生素B12仅由某些微生物（如丙酸菌、灰仅由某些微生物（如丙酸菌、灰色链霉菌和金霉菌等）合成。色链霉菌和金霉菌等）合成。人类的维生素人类的维生素B12主要来自主要来自动物制品动物制品：肝、：肝、肾、肉类、禽蛋、乳类和海洋生物等含量肾、肉类、禽蛋、乳类和海洋生物等含量丰富。丰富。成人每天维生素成人每天维生素B12的需要量的需要量为为25g，人体人体内维生素内维生素B12的贮存量约为的贮存量约为45mg，可供机可供机体体35年的需要，故一般情况下不会造成维年的需要，故一般情况下不会造成维生素生素B12的缺乏。的缺乏。42吸收和转运吸收和转运食物中的维生素食物中的维生素B12在胃内通过盐酸和胃蛋白酶的作在胃内通过盐酸和胃蛋白酶的作用而分离，用而分离，与来自唾液中的与来自唾液中的R-蛋白结合，蛋白结合，到十二指肠，在胰蛋白酶作用下，与胃壁细胞分泌到十二指肠，在胰蛋白酶作用下，与胃壁细胞分泌的内因子（的内因子（IF）结合为维生素结合为维生素B12-内因子复合体。内因子复合体。该复合体在钙、镁离子和适当的该复合体在钙、镁离子和适当的pH条件下，与肠粘条件下，与肠粘膜中的特殊受体结合而被吸收。膜中的特殊受体结合而被吸收。进人血液后，维生素进人血液后，维生素B12与转钴蛋白（与转钴蛋白（TC）结合而结合而转运到其他组织中，其中一半贮存于转运到其他组织中，其中一半贮存于肝细胞肝细胞中。中。 5影响维生素影响维生素B12吸收和转运的因素：吸收和转运的因素：（1 1）维生素）维生素B12的肝肠循环的肝肠循环（2 2）胃酸及胃蛋白酶）胃酸及胃蛋白酶（3 3）内因子）内因子（4 4）内因子抗体）内因子抗体（5 5）胰腺外分泌中的胰蛋白酶）胰腺外分泌中的胰蛋白酶63排泄排泄维维生生素素B12的的每每天天从从尿尿中中排排泄泄约约00.25g，与与 肌肌 肉肉 注注 射射 量量 成成 正正 比比 ， 大大 量量 注注 射射（1000g）其排除量增多（约其排除量增多（约70%）。）。泪液、唾液及乳汁中排出少量。泪液、唾液及乳汁中排出少量。少少量量由由胆胆汁汁排排出出，但但随随胆胆汁汁排排入入肠肠腔腔的的维维生素生素B12约约90%被重吸收。被重吸收。故故除除非非绝绝对对素素食食或或维维生生素素B12吸吸收收障障碍碍，一一般不易发生缺乏症。般不易发生缺乏症。7（二）叶酸（二）叶酸 1组成组成叶叶酸酸（folic acid，FA）又又称称喋喋酰酰谷谷氨氨酸酸（pteroylglutamic acid），是是由由喋喋啶啶、对对氨氨基苯甲酸和谷氨酸组成基苯甲酸和谷氨酸组成。2性质性质FA属属水水溶溶性性B族族维维生生素素，性性质质极极不不稳稳定定，易易被光和热分解破坏。被光和热分解破坏。FA结合的谷氨酸越多，越不容易水解结合的谷氨酸越多，越不容易水解。83 分布分布FA广广泛泛存存在在于于植植物物和和动动物物制制品品中中，绿绿叶叶蔬蔬菜菜含含量量丰丰富富。柠柠檬檬、香香蕉蕉、瓜瓜类类、香香菇菇、酵酵母母及及动动物物内内脏脏（尤尤其其是是肝肝）等等亦亦含含大大量量叶叶酸酸。因因叶叶酸酸不不耐耐热热，过过度烹煮易被破坏。度烹煮易被破坏。4 合成合成人类自己不能合成叶酸，必须从食物中获得人类自己不能合成叶酸，必须从食物中获得5吸收吸收食食物物中中的的叶叶酸酸聚聚合合为为多多谷谷氨氨酸酸盐盐，其其溶溶解解度度低低，需需先先在在小小肠肠内内被被-谷谷氨氨酞酞胺胺羟羟基基肽肽酶酶分分解解为为单单谷谷氮氮酸酸盐盐后后，才才能能在在空空肠肠近近端端被被吸吸收收。人人工工合合成成的的FA约约80%被吸收。被吸收。9据据WHO的建议每日叶酸的需要量为：的建议每日叶酸的需要量为：成人成人200g，婴儿婴儿60g，儿童儿童100g，哺乳期妇女哺乳期妇女300g，孕妇孕妇400g。体体内内FA的的贮贮存存量量约约为为5 20mg，仅仅可可供供成成人人4个月个月之用。之用。如补充不足，容易导致缺乏。如补充不足，容易导致缺乏。在在溶溶血血性性贫贫血血、白白血血病病、恶恶性性肿肿瘤瘤、妊妊娠娠和和生生长长发发育育期期，每每日日叶叶酸酸的的需需要要量量明明显显增增高高，约约为为正正常常情情况况的的3一一6倍倍，若若补补充充不不足足，容易造成叶酸的缺乏。容易造成叶酸的缺乏。10 VitBVitB1212 叶酸叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 合成合成 （三）维生素（三）维生素B12和叶酸在和叶酸在DNA合成中的作用合成中的作用 11二、巨幼红细胞形成的机制二、巨幼红细胞形成的机制维生素维生素B12和和FA是细胞核是细胞核DNA合成过程中重要的合成过程中重要的辅酶辅酶。当当FA缺乏时，缺乏时，脱氧胸苷酸脱氧胸苷酸的形成受抑，使的形成受抑，使DNA合合成障碍成障碍。维生素维生素B12缺乏可影响缺乏可影响FA的代谢，导致幼红细胞内的代谢，导致幼红细胞内的的DNA合成速度减慢，合成速度减慢，细胞核发育迟缓细胞核发育迟缓，使细胞，使细胞分裂障碍，造血效能降低。分裂障碍，造血效能降低。但胞浆合成但胞浆合成RNA和血红蛋白不受影响和血红蛋白不受影响，故胞浆发，故胞浆发育正常，导致育正常，导致核浆发育不平衡核浆发育不平衡，使形成的细胞体，使形成的细胞体积变大，成为积变大，成为“核幼浆老核幼浆老”的巨幼红细胞。的巨幼红细胞。12大部分大部分巨幼红细胞巨幼红细胞在骨髓内因发育成熟障在骨髓内因发育成熟障碍而破坏，造成碍而破坏，造成红细胞的无效生成红细胞的无效生成；外周血中的红细胞生存期亦缩短，外周血中的红细胞生存期亦缩短，两方面因素的共同作用引起贫血。两方面因素的共同作用引起贫血。类似的变化也可发生于类似的变化也可发生于粒细胞系粒细胞系和和巨核细巨核细胞系胞系。13第二节第二节 巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血巨幼细胞贫血巨幼细胞贫血（Megablastic Anemia, Megablastic Anemia, MAMA）是由于是由于维生素维生素B B1212和和/ /或或叶酸叶酸缺乏或其缺乏或其他原因导致他原因导致DNADNA合成障碍，使细胞核合成障碍，使细胞核发育障碍所致的一类贫血。发育障碍所致的一类贫血。14分分 类类营养性巨幼细胞贫血营养性巨幼细胞贫血恶性贫血恶性贫血其他原因所致的巨幼细胞贫血其他原因所致的巨幼细胞贫血15发发 病病 原原 因因摄摄人人不不足足：维维生生素素B12在在肉肉类类中中含含量量多多，叶叶酸酸在在肉肉类类和和新新鲜鲜绿绿叶叶蔬蔬菜菜中中含含量量丰丰富富，少少吃吃上上述述食食物，可致维生素物，可致维生素B12和叶酸的缺乏。和叶酸的缺乏。吸吸收收障障碍碍：如如胃胃、小小肠肠疾疾患患，内内因因子子缺缺乏乏等等。胃胃及及回回肠肠切切除除主主要要影影响响维维生生素素B12的的吸吸收收，小小肠肠疾疾患患主主要要引引起起叶叶酸酸缺缺乏乏，内内因因子子抗抗体体的的存存在在阻阻止止内内因子与维生素因子与维生素B12的结合而影响其吸收。的结合而影响其吸收。细菌、寄生虫夺取细菌、寄生虫夺取利利用用障障碍碍：如如抗抗叶叶酸酸药药物物甲甲氨氨蝶蝶吟吟的的应应用用或或先天性酶的缺陷。先天性酶的缺陷。需需要要增增加加而而得得不不到到补补充充：如如妊妊娠娠、婴婴幼幼儿儿发发育期、甲状腺功能亢进、血液透析丢失过多等。育期、甲状腺功能亢进、血液透析丢失过多等。16临临 床床 表表 现现一般表现一般表现 皮皮肤肤蜡蜡黄黄, , 结结膜膜、唇唇、指指甲甲苍苍白白, ,头头发稀疏、枯黄发稀疏、枯黄, ,重者皮下出血。重者皮下出血。消化系统症状消化系统症状 出现较早出现较早 如纳差、如纳差、 恶心、呕吐、腹恶心、呕吐、腹泻、舌炎泻、舌炎 、牛肉舌、牛肉舌17神经精神症状神经精神症状 烦躁不安，易怒（叶酸缺乏可导致神经烦躁不安，易怒（叶酸缺乏可导致神经精神症状，但不发生神经系统症状）精神症状，但不发生神经系统症状）神经系统症状神经系统症状（ VitVit1212缺乏）：缺乏）： 迟钝、呆滞、嗜睡、少哭不笑，智力、迟钝、呆滞、嗜睡、少哭不笑，智力、动作发育落后动作发育落后/ /退步退步, ,震颤震颤, ,严重者抽搐、严重者抽搐、感觉异常、共济失调感觉异常、共济失调18髓外造血髓外造血 ：肝、脾肿大（少见）：肝、脾肿大（少见）19五、实五、实 验验 室室 检检 查查血象血象骨髓象骨髓象细胞化学细胞化学叶酸、叶酸、VitBVitB1212检验检验20诊诊 断断根据根据病史病史、体征体征和和临床表现临床表现，结合，结合血象血象和和骨髓象骨髓象的变化，巨幼细胞性贫血的诊断一的变化，巨幼细胞性贫血的诊断一般并不困难。般并不困难。维生素维生素B12和叶酸的测定以及尿甲基丙二酸、和叶酸的测定以及尿甲基丙二酸、血清高半胧氨酸和维生素血清高半胧氨酸和维生素B12吸收试验等特吸收试验等特殊检查，不仅可以帮助巨幼细胞性贫血的殊检查，不仅可以帮助巨幼细胞性贫血的诊断，还可以进一步鉴别是维生素诊断，还可以进一步鉴别是维生素B12的缺的缺乏还是叶酸的缺乏所致。乏还是叶酸的缺乏所致。 21鉴鉴 别别 诊诊 断断骨髓中典型的骨髓中典型的巨幼红细胞增生巨幼红细胞增生是本病的血是本病的血液形态学特征，巨幼红细胞可达液形态学特征，巨幼红细胞可达30%50%，其中原始巨红细胞和早巨幼红细胞可占，其中原始巨红细胞和早巨幼红细胞可占半数以上，同时可见粒细胞系的巨变。半数以上，同时可见粒细胞系的巨变。 红白血病红白血病（红血病期）：（红血病期）： PAS PAS幼红细胞阳性，幼红细胞阳性， 叶酸、叶酸、VitBVitB1212治疗无效治疗无效MDSMDS：三系病态造血，铁染色，三系病态造血，铁染色，PASPAS幼红细幼红细胞可阳性，叶酸、胞可阳性，叶酸、VitBVitB1212治疗无效治疗无效22病例介绍病例介绍患儿男，患儿男，7个月，因面色苍黄、智力发育倒个月，因面色苍黄、智力发育倒退退1个月，发热、咳嗽个月，发热、咳嗽3天于天于2002年年12月月入院。患儿曾在当地医治入院。患儿曾在当地医治(肌注维生素肌注维生素B12 1支，支，2次次)。营养发育史：。营养发育史：34个月能抬个月能抬头，现头，现7个月不能独坐，不会爬。面部表情个月不能独坐，不会爬。面部表情呆滞，对逗笑反应较前倒退。单纯母乳喂呆滞，对逗笑反应较前倒退。单纯母乳喂养，未添加辅食，患儿母喜素食。养，未添加辅食，患儿母喜素食。23入院查体入院查体 生长发育可，神志清，精神反应生长发育可，神志清，精神反应差，表情淡漠，眼神欠灵活，肢体活动少，差，表情淡漠，眼神欠灵活，肢体活动少，呼吸粗重。全身皮肤蜡黄，皮肤略干燥、呼吸粗重。全身皮肤蜡黄，皮肤略干燥、粗糙；面色苍黄，咽充血，；心肺查体无粗糙；面色苍黄，咽充血，；心肺查体无明显异常，腹软，肝中度肿大，脾轻度大，明显异常，腹软，肝中度肿大，脾轻度大，质软。质软。2425实验室检查实验室检查 血常规：血常规：WBC 2.73.7109/L， RBC 1.721.971012/L， Hb 5259g/L，MCV 97.1107.2 fl， PLT 85101109/L。外周血红细胞形态：外周血红细胞形态：红细胞大小不等红细胞大小不等。骨髓常规分类：骨髓增生活跃，粒、红系有核细骨髓常规分类：骨髓增生活跃，粒、红系有核细胞胞巨幼变巨幼变，红系，红系增生旺盛增生旺盛，成熟红细胞色素饱满。，成熟红细胞色素饱满。中性粒细胞分叶增多，可见中性粒细胞分叶增多，可见5叶以上的中性粒细叶以上的中性粒细胞，有核右移、胞，有核右移、老浆幼核老浆幼核现象，符合巨幼细胞性现象，符合巨幼细胞性贫血的骨髓改变贫血的骨髓改变262728治疗经过治疗经过 入院后予输压积红细胞，肌注入院后予输压积红细胞，肌注B12 100 g/d，口服叶酸，患儿精神反口服叶酸，患儿精神反应明显好转，肢体活动增加，面部表情较应明显好转，肢体活动增加，面部表情较前丰富，对外界反应较前明显。脾脏逐渐前丰富，对外界反应较前明显。脾脏逐渐回缩，血网织红细胞达回缩，血网织红细胞达9.6%，Hb升至升至117 g/L。2930血象红细胞、红细胞、HbHb均减少，以均减少，以RBCRBC减少更为明减少更为明显。显。血涂片中红细胞大小不等，形态不规血涂片中红细胞大小不等，形态不规则红细胞，易见大、巨红细胞及椭圆则红细胞，易见大、巨红细胞及椭圆形红细胞，点彩红细胞，嗜多色性形红细胞，点彩红细胞，嗜多色性RBCRBC，可见少数巨中、晚幼红细胞。可见少数巨中、晚幼红细胞。31网织红细胞计数值常轻度增高。网织红细胞计数值常轻度增高。白细胞计数减少或止常，可见成熟粒白细胞计数减少或止常，可见成熟粒细胞核分叶过多及少数幼粒细胞。细胞核分叶过多及少数幼粒细胞。血小板计数值一般正常。血小板计数值一般正常。3233343536骨骨 髓髓 象象增生明显活跃。增生明显活跃。红细胞系明显增生，幼红细胞总百分率常红细胞系明显增生，幼红细胞总百分率常4040，以早、中幼红细胞增多为主，并，以早、中幼红细胞增多为主，并出现巨幼红细胞常出现巨幼红细胞常1010，形态学特点为：，形态学特点为： 胞体多增大，胞核增大，染色质疏松，胞体多增大，胞核增大，染色质疏松，呈颗粒状似海绵，着色浅淡，巨晚幼红细呈颗粒状似海绵，着色浅淡，巨晚幼红细胞核形可呈花瓣状，胞浆中易见胞核形可呈花瓣状，胞浆中易见HowellHowellJolly Jolly 小体。小体。37M M：E E比值减低比值减低粒系总百分率常相对减低，可见各阶粒系总百分率常相对减低，可见各阶段巨粒细胞，以巨晚幼粒、杆状核粒段巨粒细胞，以巨晚幼粒、杆状核粒细胞多见，成熟拉细胞可见核分叶过细胞多见，成熟拉细胞可见核分叶过多现象。多现象。38巨核系细胞数量大致正常，但也可见巨核系细胞数量大致正常，但也可见巨型变部分巨核细胞核呈分叶状。巨型变部分巨核细胞核呈分叶状。成红细胞形态所见同外周血，可见嗜成红细胞形态所见同外周血，可见嗜碱性点彩红细胞和碱性点彩红细胞和CabotCabot环。环。39404142434445464748495051细细 胞胞 化化 学学骨髓铁染色骨髓铁染色 细胞外铁、内铁增高细胞外铁、内铁增高糖原染色糖原染色 幼红细胞阴性幼红细胞阴性525354叶酸、叶酸、VitBVitB1212检验检验叶酸测定：血清叶酸叶酸测定：血清叶酸6.916.91nmol/Lnmol/L，红红细胞叶酸细胞叶酸227227nmol/Lnmol/L血清血清VitBVitB1212测定：测定： 74 74Pmol/LPmol/L，特异性特异性差差诊断性治疗诊断性治疗55甲基丙二酸测定甲基丙二酸测定叶酸、叶酸、 VitBVitB1212吸收试验吸收试验56