GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病 中国2型糖尿病患病率不断攀升全国糖尿病研究协作组调查研究组。中华内科杂志，1981;20(11):678-683; Pan XR, et al. Diabetes Care. 1997;20(11):1664-1669; Gu D, et al. Diabetologia. 2003;46(9):1190-1198; Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-101; Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-59. 患病率(%)(年)198019942001200820100.672.55.59.711.61064208糖尿病视网膜病变糖尿病周围神经病变糖尿病肾病脑卒中心血管疾病成人糖尿病患者脑卒中住院率增高1.5倍糖尿病并发症危害多40岁以上糖尿病患者中28.5%患有视网膜病变，易导致失明每年新发肾功能不全的患者中44%由糖尿病引起，位居首位病因20岁以上非创伤性截肢的患者，60%由糖尿病引起成人患者全因死亡率增高1.5倍NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2014.糖尿病大血管并发症糖尿病微血管并发症成人糖尿病患者心血管疾病死亡率增高1.7倍既往有多种针对不同靶器官的治疗2型糖尿病药物葡萄糖吸收肝糖过度生成细胞功能失调胰岛素抵抗DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:14271483.胰腺葡萄糖肌肉和脂肪组织肝脏二甲双胍噻唑烷二酮类二甲双胍磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂胃肠道二甲双胍胰岛素胰岛素胰岛素传统降糖药物不能长期有效控制血糖，且易导致体重增加*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465UKPDS传统治疗*格列苯脲二甲双胍胰岛素随机化后时间（年）推荐治疗达标目标 7.0%HbA1c 中位数(%)6.2%-正常值上限UKPDS 12年增加8kg格列苯脲(n=277)随机化后时间（年）胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)0150369128764325XIQI当前的治疗很难同时解决多方面问题糖尿病诊断2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖细胞功能有更有效的解决办法吗？近年全球近年全球GLP-1RA发展迅猛发展迅猛2010201019301930200520052000200020142014201120111987198720162016定义促胰素定义促胰素GLP-1GLP-1被发现被发现发展为治疗发展为治疗2 2型糖尿病药物型糖尿病药物利拉鲁肽利拉鲁肽在美国上市在美国上市艾塞那肽艾塞那肽上市上市利拉鲁肽利拉鲁肽在中国上市在中国上市艾塞那肽艾塞那肽OWOW* *上市上市阿必鲁肽和阿必鲁肽和度拉糖肽上市度拉糖肽上市利司那肽在欧盟上市利司那肽在欧盟上市*OW：once weekly，一周一次GLP-1(胰高糖素样肽-1)具有多种生理作用胰腺胃心脏大脑肝肠心脏保护作用心功能饱腹感学习能力和神经保护作用(动物实验)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌GLP-1Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;213157L细胞分泌GLP-1被DPP-4分解8XIQIGLP-1能够以葡萄糖浓度依赖的方式高效“控”糖，降糖同时低血糖发生率很低Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414均数(标准差);*p24小时26利拉鲁肽进行了大型临床3期LEAD系列研究Marre et al. Diabet Med 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Montanya et al. Clin Ther 2009;31:2472-88RCT,随机对照试验临床3期试验6个RCTs至少26周（LEAD-3包含2年的延长期研究）40个国家5000名患者成人1880岁伴有T2DMMarre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490.Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(9724):1447-56. LEAD-1 联合SULEAD-2 联合二甲双胍Lira vs. DPP-4i联合二甲双胍0.41.41.50.81.3 1.3 1.10.41.31.50.9*基线 HbA1c (%)8.48.58.58.48.4 8.48.38.48.48.48.5HbA1c下降幅度(%)1.120.79*利拉鲁肽 1.8mg利拉鲁肽 1.2mg格列美脲罗格列酮安慰剂西格列汀LEAD-6 联合二甲双胍和/或SU8.2 8.1* *利拉鲁肽高效“控”糖：有效降低HbA1c*p0.0001 vs. 活性对照药. 数据来自26周核心试验.总体人群HbA1c 变化 (Lira vs. DPP-4i)既往OAD单药/联用治疗基础上加用利拉鲁肽 (LEAD-1, LEAD-2研究)利拉鲁肽高效“控”糖：低血糖发生率低低血糖事件/患者-年Gough et al. Diabetes. 2010;59(Suppl.1): A208 (764-P)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)n=3967LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1c水平时的低血糖事件发生非常少利拉鲁肽可以有效降低体重Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i) 1796研究研究联合二甲双胍LEAD-2联合二甲双胍LiraDPP-4i联合二甲双胍LEAD-1联合SU2.52.01.51.00.50.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.00.3*-0.2*2.1-2.6*-2.8*1.0-2.2*-2.4*0.1*-2.8*-3.7*-1.2体重变化体重变化 (kg)利拉鲁肽 1.8 mg格列美脲罗格列酮西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg *与对照药物有显著差异与对照药物有显著差异与磺脲类药物合用与磺脲类药物合用（LEAD-1；26 周）周）与二甲双胍联合治疗与二甲双胍联合治疗 (LEAD-2: 26 周；周；1796研究研究: 16 周周)整体人群的体重改变整体人群的体重改变 (Lira vs. DPP-4i: 52 周周)Zinman et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A495 (1894-P)与基线相比BMI降低与基线相比腰围降低BMI降低值(kg/m2)腰围降低值(cm)安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mgBMI和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标基线BMI和腰围数值较大患者使用利拉鲁肽治疗后可得到最大程度降低利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围15XIQI长期临床实际应用研究显示：利拉鲁肽高效“控”糖同时降低体重、缩减腰围Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.7.2%1.0%1.0%P0.01P0.0185.4kg-4.9kgP0.01104.3cm4cm4cmP0.01P0.01相较传统降糖药物，让更多患者在血糖达标的同时避免低血糖的发生以及体重的增加*p0.0001 vs. 利拉鲁肽 1.8 mg; *p0.001 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; *p0.0001 vs.利拉鲁肽 1.2 mg Zinman B et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77-82 一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多以周计算发生恶心的患者比例安全性人群利拉鲁肽最常见的不良反应：一过性恶心Garber et al. Lancet 2008; 373:47381利拉鲁肽利拉鲁肽格列美脲利拉鲁肽使用简单方便规格3ml：18mg/支（预填充注射笔）每日应用一次，治疗剂量固定可在任意时间注射，与进餐无关经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂注射针头仅有2根头发丝粗细几乎无疼痛感适应症及特殊人群适应症：适应症：本品适用于成人本品适用于成人2型糖尿病患者控制血糖；型糖尿病患者控制血糖；适用于单用二甲双胍或磺脲类药物至最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制适用于单用二甲双胍或磺脲类药物至最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍不佳的患者，与二甲双胍特殊人群：特殊人群：本品不得在妊娠期间使用；本品不得在妊娠期间使用；本品不得在哺乳期间使用；本品不得在哺乳期间使用；不推荐本品用于不推荐本品用于18岁以下儿童及青少年；岁以下儿童及青少年；18-80年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生于临床相关的影响。因此年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生于临床相关的影响。因此不需要根据年龄进行剂量调整。在年龄不需要根据年龄进行剂量调整。在年龄7575岁患者中的治疗经验有限。岁患者中的治疗经验有限。说明书中显示：特殊人群肾功能损害：轻度肾功能损害的患者不需要进行剂量调整。在中度肾功能患者中的治疗经验有限。目前不推荐本品用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者（见药代动力学）。肝功能损害：在肝功能损害患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于轻，中，重度肝功能损害患者（见药代动力学）。利拉鲁肽在肝肾功能不全患者中的应用尽管药代动力学研究显示肝肾功能损害不影响诺和力的血药尽管药代动力学研究显示肝肾功能损害不影响诺和力的血药浓度，但由于缺乏大规模人群的临床经验，目前仍有上述限制。浓度，但由于缺乏大规模人群的临床经验，目前仍有上述限制。未来有拓宽上述适应症的潜力。未来有拓宽上述适应症的潜力。本品不得用于T1DM患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。本品并非胰岛素替代物。本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者或2型多发性内分泌肿瘤综合症患者（MEN2）在炎症性肠病和糖尿病性胃痉挛患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于这些患者。已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险相关。已有少数急性胰腺炎的报道。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状：持续，严重的腹痛。如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用本品和其他潜在的可疑药物。注意事项总结利拉鲁肽作为全球首个一天一次人GLP-1类似物，成为治疗2型糖尿病的革命性突破，并具有多重功效高效“控”糖：有效降低HbA1C，同时低血糖发生率很低降低体重，缩减腰围利拉鲁肽为非单一器官代谢，体内代谢完全、无蓄积全球大型临床3期研究(LEAD)为利拉鲁肽疗效与安全性提供充分证据利拉鲁肽临床使用灵活方便24XIQI25XIQI