课题研究课题研究(ynji)(ynji)背景背景第一页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究COPD流行病学流行病学(li xn bn xu)(li xn bn xu)现状现状n n在世界范围内，在世界范围内，COPD是导致死亡的第六是导致死亡的第六位病因。位病因。 n n到到2020年，它将成为第三位致死年，它将成为第三位致死(zh s)(zh s)病因病因 。n n我国北部、中部部分地区成人调查结果显我国北部、中部部分地区成人调查结果显示示COPD在成人中的患病率为在成人中的患病率为3% 。每年由。每年由于于COPD造成的死亡可达造成的死亡可达100万，致残人数万，致残人数达达500万万-1000万万 。第二页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究COPD带来社会带来社会(shhu)(shhu)(shhu)(shhu)和经济负担和经济负担n nWHOWHO统计统计19901990年因疾病造成的负担中年因疾病造成的负担中COPDCOPD排在排在1212位。位。n n19951995年，美国花费在年，美国花费在COPDCOPD上的医疗费为上的医疗费为147147亿亿美元，远远超过任何一种其他肺部疾病。美元，远远超过任何一种其他肺部疾病。n n国内统计：国内统计：19921994年，每位肺心病患者年，每位肺心病患者(hunzh)(hunzh)的住院费用平均为的住院费用平均为1.0万万RMB。而在而在1995 1997年，这一数字已上升至年，这一数字已上升至2.0万万RMB。第三页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究COPD带来社会带来社会(shhu)(shhu)(shhu)(shhu)和经济负担和经济负担nCOPDCOPD不仅造成大量医药资源浪费，还引不仅造成大量医药资源浪费，还引起不可低估的家庭和社会问题：起不可低估的家庭和社会问题： 劳动力丧失（误工、提前病退）劳动力丧失（误工、提前病退） 患者生活质量降低患者生活质量降低 患者家庭负担患者家庭负担(fdn)(fdn)增重增重第四页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究COPD与吸烟与吸烟(x yn)(x yn)(x yn)(x yn)n nCOPDCOPD患者中患者中患者中患者中80%-90%80%-90%为长期重度吸烟者为长期重度吸烟者为长期重度吸烟者为长期重度吸烟者n n吸烟者中大约吸烟者中大约吸烟者中大约吸烟者中大约15%15%左右的人发展为左右的人发展为COPDCOPD n n预防预防COPDCOPD的主要措施是大力控制吸烟的主要措施是大力控制吸烟的主要措施是大力控制吸烟的主要措施是大力控制吸烟n n国内控烟工作国内控烟工作国内控烟工作国内控烟工作(gngzu)(gngzu)现况不令人满意现况不令人满意现况不令人满意现况不令人满意 n n戒烟工作缺乏针对性，戒烟工作缺乏针对性，COPDCOPD预防缺乏明确目标人群预防缺乏明确目标人群预防缺乏明确目标人群预防缺乏明确目标人群n n我们尚未找到吸烟引起我们尚未找到吸烟引起我们尚未找到吸烟引起我们尚未找到吸烟引起COPDCOPD易感性标志易感性标志易感性标志易感性标志第五页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究控烟现况控烟现况(xin kun)(xin kun)不令人满意不令人满意n n19961996年我国年我国1414岁以上成人吸烟率为岁以上成人吸烟率为37.62%37.62%，推算我国现有烟民，推算我国现有烟民3 3亿多。亿多。n n烟民中烟民中16.8%16.8%的人打算戒烟，的人打算戒烟，9.4%9.4%的人正的人正在戒烟，在戒烟，仅仅有有3.5%3.5%吸烟者戒烟成功吸烟者戒烟成功。n n目前吸烟者中起目前吸烟者中起码码(qm)(qm)(qm)(qm)有有10%-15%10%-15%的人的人20-3020-30年后又会成年后又会成为为新的新的COPDCOPD患者。患者。 BACKBACK第六页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究COPD易感性研究易感性研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)n n儿童时期下呼吸道感染儿童时期下呼吸道感染n n出生低体重出生低体重(tzhng)(tzhng)n n遗传：遗传：微粒体环氧化物水解酶（微粒体环氧化物水解酶（mEPHX） 谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（GSTP1） 1抗糜蛋白酶（抗糜蛋白酶（ 1 1ACTACT） 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF-） IL-10基因基因 微卫星微卫星DNA不稳定性不稳定性 第七页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究COPD发病发病(f bng)(f bng)(f bng)(f bng)机理机理n氧化氧化-抗氧化失衡抗氧化失衡n蛋白酶蛋白酶-抗蛋白酶失衡抗蛋白酶失衡n炎症炎症(ynzhng)(ynzhng)过程过程第八页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究COPD恶化恶化( hu)( hu)( hu)( hu)原因原因n n反复发生病毒与细菌感染常是反复发生病毒与细菌感染常是COPD病情病情加重的原因。加重的原因。n n分泌型分泌型IgA （SIgA）是构成人体呼吸道黏是构成人体呼吸道黏膜膜(ninm)(ninm)屏障的重要组成部分。屏障的重要组成部分。 COPD患者患者外周血及唾液中外周血及唾液中IgA水平下降，防御及损水平下降，防御及损伤修复能力降低，易遭受呼吸道病毒和细伤修复能力降低，易遭受呼吸道病毒和细菌侵袭。菌侵袭。第九页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究COPD防治防治(fngzh)(fngzh)(fngzh)(fngzh)现状现状n n长期以来人们把主要精力长期以来人们把主要精力(jngl)(jngl)(jngl)(jngl)、财力用于、财力用于COPD晚期晚期肺心病、呼吸衰竭的治疗。肺心病、呼吸衰竭的治疗。但是收效不大：多年来肺心病病死率徘徊但是收效不大：多年来肺心病病死率徘徊于于15%左右。左右。n n虽然近年来人们开始重视研究虽然近年来人们开始重视研究COPD发病机发病机制的研究，但尚未找到一种能有效阻止制的研究，但尚未找到一种能有效阻止COPDCOPD进展的措施。进展的措施。第十页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究课题课题(kt)(kt)研究目标研究目标 一一. .找出吸烟引起找出吸烟引起COPD多个因素综合作用多个因素综合作用模式。模式。 二二. .对轻、中度对轻、中度COPD患者进行以戒烟为基患者进行以戒烟为基础的综合干预的效果估评及其机制础的综合干预的效果估评及其机制(jzh)(jzh)(jzh)(jzh)研究，摸索出一套适合于我国国情的研究，摸索出一套适合于我国国情的COPD防治办法。防治办法。 第十一页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究课题研究课题研究(ynji)(ynji)内容和方内容和方法法第一第一(dy)(dy)部分部分COPD易感性研究易感性研究第十二页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究COPDCOPD的易感性研究的易感性研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)n n观察组：观察组：100100例轻中度例轻中度COPDCOPD患者（长期吸烟者）患者（长期吸烟者），吸烟指数，吸烟指数2020包年，包年， FEVFEV1 1/ /FVC%70%FVC%70%， 50%FEV50%FEV1 1%pred80%pred80%n n对照组：对照组：100100例，除无例，除无COPDCOPD外，性别、年龄外，性别、年龄(ninlng)(ninlng)(ninlng)(ninlng)、吸烟量及一般状况与观察组相同、吸烟量及一般状况与观察组相同n n研究多种遗传因素对研究多种遗传因素对COPDCOPD易感性综合作用易感性综合作用第十三页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究COPDCOPD易感性研究易感性研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)侯选基因侯选基因n n微粒体环氧化物水解酶（微粒体环氧化物水解酶（mEPHX）n n谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（GSTP1）n n 1 1抗糜蛋白酶（抗糜蛋白酶（ 1 1ACTACT）n n肿瘤坏死肿瘤坏死(hui s)(hui s)因子因子（TNF-）n nIL-10基因基因n n微卫星微卫星DNA不稳定性不稳定性 第十四页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究课题研究课题研究(ynji)(ynji)内容和方内容和方法法第二第二(d r)(d r)部分部分早期综合干预研究早期综合干预研究第十五页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究入选入选(rxun)(rxun)条件条件n n性别不限，性别不限，35-65岁。岁。n n肺功能检查肺功能检查(jinch)(jinch)符合轻中度符合轻中度COPD：FEV1/FVC70%，50%predFEV180%pred。n n除外肺心病，未患可能影响肺功能及妨碍除外肺心病，未患可能影响肺功能及妨碍长期随诊的其他疾病，并同意参加随机分长期随诊的其他疾病，并同意参加随机分组和长期随访，配合临床研究。组和长期随访，配合临床研究。第十六页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究入选入选(rxun)(rxun)基线基线研究项目研究项目 n n标准问卷调查标准问卷调查n n全身体检、胸部全身体检、胸部(xin b)(xin b)X线检查、心电图检线检查、心电图检查、动脉血气分析查、动脉血气分析 n n全套肺功能检查，排除支气管哮喘全套肺功能检查，排除支气管哮喘 n n外周血和诱导痰中外周血和诱导痰中IL-8、TNF-、LTB4、IgA 检测检测n n监测唾液中可替宁（监测唾液中可替宁（cotinine）含量含量 第十七页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究早期综合早期综合(zngh)(zngh)干预措施流程图干预措施流程图轻中度轻中度轻中度轻中度COPDCOPD患者患者患者患者(hunzh)(hunzh)A A组（组（组（组（100100例）例）例）例）B B组（组（100例）例）口服口服口服口服(kuf)(kuf)NACNAC600600mg Bidmg Bid连服一年连服一年连服一年连服一年肌注斯奇康肌注斯奇康肌注斯奇康肌注斯奇康1-21-2ml 3ml 3次次次次/ /周周周周连续连续连续连续3 3月月月月舌下滴入兰菌净舌下滴入兰菌净舌下滴入兰菌净舌下滴入兰菌净1515滴滴滴滴 Bid Bid连续连续连续连续9090天天天天一般性治疗一般性治疗一般性治疗一般性治疗戒烟戒烟戒烟戒烟随机化随机化随机化随机化第十八页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究强化强化(qinghu)(qinghu)戒烟措施戒烟措施n n系统说明吸烟危害，计算其肺年龄，说明继续吸系统说明吸烟危害，计算其肺年龄，说明继续吸烟的前途烟的前途(qint)(qint)和危害性和危害性 n n帮助患者制定戒烟措施，记戒烟日记帮助患者制定戒烟措施，记戒烟日记n n对于戒烟有困难者配合以尼古丁替代疗法：尼古丁对于戒烟有困难者配合以尼古丁替代疗法：尼古丁口香糖，尼古丁贴片、中脉烟克口香糖，尼古丁贴片、中脉烟克n n每每3个月复查一次唾液中可替宁水平或呼出气体中个月复查一次唾液中可替宁水平或呼出气体中CO 水平，核实戒烟结果水平，核实戒烟结果 第十九页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究技术特点技术特点(tdin)(tdin)和创新点和创新点n强调强调COPD是一种多基因遗传是一种多基因遗传(ychun)(ychun)背景、背景、多因素相关性疾病，对多个基因综合多因素相关性疾病，对多个基因综合作用进行联合分析。作用进行联合分析。n使用客观、定量指标使用客观、定量指标评估戒烟实际情评估戒烟实际情况。况。第二十页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究技术特点技术特点(tdin)(tdin)和创新点和创新点n以戒烟以戒烟(ji yn)(ji yn)为基础，为基础，以以FEV1动态变化动态变化客观、定量衡量各项措施综合干预的客观、定量衡量各项措施综合干预的有效性。有效性。n检测气道和肺内炎症介质水平。检测气道和肺内炎症介质水平。NEXTNEXT第二十一页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究100%75%50%25%FEV I(%pred)非吸烟者非吸烟者非吸烟者非吸烟者吸烟吸烟吸烟吸烟(x yn)(x yn)(x yn)(x yn)2 2 2 2包年包年包年包年COPDCOPDCOPDCOPD易感者易感者易感者易感者4545岁戒烟岁戒烟(ji (ji yn)yn)5555岁戒烟岁戒烟(ji yn)(ji yn)日常活动受限的日常活动受限的FEV1%predFEV1%pred25y35y45y55y65y75yBACKBACK第二十二页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究课题攻关考核课题攻关考核(koh)(koh)指标指标n n3年内确定吸烟引起年内确定吸烟引起COPD易感性的多因素易感性的多因素综合作用综合作用(zuyng)(zuyng)模式模式n n2年内吸烟者戒烟成功率达（年内吸烟者戒烟成功率达（155）% n n以戒烟为基础加上综合干预使以戒烟为基础加上综合干预使COPD患者患者FEV1年下降率达年下降率达305ml 第二十三页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究课题攻关课题攻关(n un)(n un)考核指标考核指标n n通过综合干预减少通过综合干预减少COPD患者每年患病患者每年患病(hun bn)(hun bn)时间、误工时间，使医疗费用降低（时间、误工时间，使医疗费用降低（305）% n n在此基础上提出在我国切实可行的在此基础上提出在我国切实可行的COPD干干预模式和措施预模式和措施第二十四页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究课题课题(kt)(kt)计划安排计划安排n n2001年年10月月-11月月 ：落落实实科科研研(k (k yn)yn)资资金金、设设备备和试剂和试剂n n2001年年12月月-2002年年2月月：进进行行吸吸烟烟引引起起COPD易感性研究易感性研究n n2002年年3月月-2002年年6月月：完完成成200例例轻轻、中中度度COPD筛选工作筛选工作第二十五页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究课题计划课题计划(jhu)(jhu)安排安排n n2002年年6月月-2003年年6月月：对对轻轻、中中度度COPD患患者者(hunzh)(hunzh)进行以戒烟为基础的综合干预进行以戒烟为基础的综合干预n n2003年年8月月-9月月：病例随访病例随访n n2003年年10月月-12月月：总结、撰写论文总结、撰写论文 第二十六页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究课题工作基础条件课题工作基础条件 一系列相关一系列相关(xinggun)(xinggun)研究研究n n儿童时期下呼吸道感染与儿童时期下呼吸道感染与COPD的发病的发病n n结果提示儿童时期下呼吸道感染对于成年后结果提示儿童时期下呼吸道感染对于成年后发生发生(fshng)(fshng)慢性支气管炎起重要作用。慢性支气管炎起重要作用。n n发表于发表于中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志。第二十七页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究课题工作基础课题工作基础(jch)(jch)条件条件 一系列相关研究一系列相关研究n n出生体重对学龄儿童肺功能的影响出生体重对学龄儿童肺功能的影响n n结果结果(ji gu)(ji gu)提示出生低体重儿童可能对肺的结提示出生低体重儿童可能对肺的结构和功能产生长期的不良影响，成年后达不构和功能产生长期的不良影响，成年后达不到预期的发育水平，将来易于发展为到预期的发育水平，将来易于发展为COPD。n n发表于发表于中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志。第二十八页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究课题工作基础课题工作基础(jch)(jch)条件条件 一系列相关研究一系列相关研究n n对对对对COPDCOPD二氧化碳潴留患者呼吸驱动的遗传研究二氧化碳潴留患者呼吸驱动的遗传研究二氧化碳潴留患者呼吸驱动的遗传研究二氧化碳潴留患者呼吸驱动的遗传研究n n遗传因素在低氧呼吸驱动中起重要作用，导致低氧呼吸驱遗传因素在低氧呼吸驱动中起重要作用，导致低氧呼吸驱遗传因素在低氧呼吸驱动中起重要作用，导致低氧呼吸驱遗传因素在低氧呼吸驱动中起重要作用，导致低氧呼吸驱动降低的候选基因与微卫星位点动降低的候选基因与微卫星位点动降低的候选基因与微卫星位点动降低的候选基因与微卫星位点D6s276D6s276D6s276D6s276紧密连锁，并将紧密连锁，并将紧密连锁，并将紧密连锁，并将此基因初步定位于此基因初步定位于此基因初步定位于此基因初步定位于(wiy)(wiy)(wiy)(wiy)第六号染色体短臂上。第六号染色体短臂上。第六号染色体短臂上。第六号染色体短臂上。n n发表于发表于发表于发表于中华内科杂志、中华医学遗传学杂志、中华医中华内科杂志、中华医学遗传学杂志、中华医中华内科杂志、中华医学遗传学杂志、中华医中华内科杂志、中华医学遗传学杂志、中华医学杂志学杂志学杂志学杂志上。上。 第二十九页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究n n对对COPD患者进行长期教育管理的效果评患者进行长期教育管理的效果评估估n nLantigenB对于反复发生呼吸道感染患者血对于反复发生呼吸道感染患者血清清(xuqng)(xuqng)和唾液和唾液IgA水平影响的临床研究水平影响的临床研究 课题工作课题工作(gngzu)(gngzu)基础条件基础条件 一系列相关研究一系列相关研究NEXTNEXTn n吸烟引起慢性阻塞性肺病吸烟引起慢性阻塞性肺病(fibng)(fibng)易感性及其遗易感性及其遗传规律的研究传规律的研究第三十页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究吸烟吸烟(x yn)(x yn)引起慢性阻塞性肺病易感性引起慢性阻塞性肺病易感性 及其遗传规律的研究及其遗传规律的研究n n研究研究(ynji)(ynji)了了59个个COPD核心家庭，子女核心家庭，子女117人，人，28个对照核心家庭，子女个对照核心家庭，子女55人。人。n n结果显示父结果显示父/母患母患COPD是子女是子女FEV1（ml）降低和降低和FEV170%pred的独立危险因素。的独立危险因素。说明肺功能损害和说明肺功能损害和COPD具有家族聚集倾向。具有家族聚集倾向。n n结果待发表在结果待发表在中华内科杂志中华内科杂志。第三十一页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究吸烟引起慢性吸烟引起慢性(mn xng)(mn xng)阻塞性肺病易感性阻塞性肺病易感性 及其遗传规律的研究及其遗传规律的研究n nGSTP1基因多态性与国人基因多态性与国人COPD易感性无易感性无显著相关性。显著相关性。n nmEPHX基因多态性与国人基因多态性与国人COPD易感性无易感性无显著相关性。显著相关性。n n研究结果待发表在研究结果待发表在中华中华(Zhnghu)(Zhnghu)(Zhnghu)(Zhnghu)内科杂志内科杂志。BACKBACK第三十二页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究课题工作课题工作(gngzu)(gngzu)基础条件基础条件已承担科研项目：已承担科研项目： 国家级国家级2 2项：自然科学基金项：自然科学基金 部级部级3 3项：卫生部、高教部项：卫生部、高教部 工业合作工业合作(hzu)(hzu)(hzu)(hzu)1 1项：勃林格殷格翰科研基项：勃林格殷格翰科研基金金 院内基金院内基金3 3项项第三十三页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究课题工作课题工作(gngzu)(gngzu)基础条件基础条件n n拥有两个呼吸专门实验室：呼吸生理和呼吸拥有两个呼吸专门实验室：呼吸生理和呼吸生化室生化室n n攻关研究设备：肺功能测量仪、动脉血气分攻关研究设备：肺功能测量仪、动脉血气分析仪析仪n n慢性呼吸道患者防治指导中心慢性呼吸道患者防治指导中心n n已收集已收集(shuj)(shuj)200余例余例COPD患者血标本（已完患者血标本（已完成成DNA提取工作）提取工作）n n已发表与已发表与COPD相关文章相关文章20余篇余篇第三十四页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究内容(nirng)总结课题研究背景。我国北部(bi b)、中部部分地区成人调查结果显示COPD在成人中的患病率为3%。每年由于COPD造成的死亡可达100万，致残人数达500万-1000万。1996年我国14岁以上成人吸烟率为37.62%，推算我国现有烟民3亿多。肿瘤坏死因子（TNF-）。以戒烟为基础，以FEV1动态变化客观、定量衡量各项措施综合干预的有效性。在此基础上提出在我国切实可行的COPD干预模式和措施第三十五页，共三十五页。慢性阻塞性肺病易感性研究