主要组织相容性复合体及其编码分子主要组织相容性复合体及其编码分子概论概论MHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性MHC的多态性的多态性MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用MHC分子的生物学功能分子的生物学功能HLA与临床医学与临床医学.MHC的发现始于组织移植实验。的发现始于组织移植实验。Georgesnell等以近交系小鼠作皮肤移植等以近交系小鼠作皮肤移植时发现：不同近交系小鼠间发生排斥，即时发现：不同近交系小鼠间发生排斥，即组织不相容组织不相容；同系小鼠间不排斥，即；同系小鼠间不排斥，即组织组织相容相容。移植排斥反应的实质是发生了移植排斥反应的实质是发生了免疫应答免疫应答。 概概论论.v 组织相容性抗原组织相容性抗原/移植抗原移植抗原： 代表个体特异性的同种异型抗原。代表个体特异性的同种异型抗原。简言之，简言之，即引起排斥反应的抗原。即引起排斥反应的抗原。v主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原： 指能引起指能引起强而迅速强而迅速排斥反应的组织相容性抗原。排斥反应的组织相容性抗原。.主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex, MHC): 是存在于脊椎动物某一染色体上编码主要是存在于脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。.各类脊椎动物都有自己的各类脊椎动物都有自己的MHC小鼠小鼠H-2复合体复合体人人HLA复合体复合体大鼠大鼠H-1复合体复合体黑猩猩黑猩猩ChHL复合体复合体鸡鸡B复合体复合体. 人类白细胞抗原人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)： 即人类主要组织相容性抗原，因首先在白细胞即人类主要组织相容性抗原，因首先在白细胞表面被发现且含量最高而命名，广泛参与免疫应答表面被发现且含量最高而命名，广泛参与免疫应答的诱导与调节。的诱导与调节。HLA复合体复合体 (human leukocyte antigen complex): 即人的即人的MHC，是存在于人第六号染色体上编码，是存在于人第六号染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。免疫应答的一组紧密连锁的基因群。. MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥的生物学功能并非主宰移植物排斥,因为在因为在自然界一般不发生个体间的组织和器官的交换和移自然界一般不发生个体间的组织和器官的交换和移植，用植，用“组织相容性组织相容性”来为这一基因系统定名显然是不来为这一基因系统定名显然是不确切的。确切的。MHC的主要功能的主要功能以其产物（以其产物（MHC分子）提呈抗原肽，进而激活分子）提呈抗原肽，进而激活T淋巴细胞，淋巴细胞，参与和调控特异性免疫应答。参与和调控特异性免疫应答。.多基因性多基因性（polygenic）：）： 指个体的指个体的MHC由紧密连锁的多个基因座组成，由紧密连锁的多个基因座组成，编码产物具有相同或相似的功能。编码产物具有相同或相似的功能。多态性多态性（polymorphism）：）： 指一个基因座位上存在多个等位基因指一个基因座位上存在多个等位基因(详后述详后述)。群体概念群体概念个体概念个体概念第一节第一节人类人类MHC结构及其遗传特性结构及其遗传特性. MHC的分类的分类其产物具有抗原提呈功能，直接涉及其产物具有抗原提呈功能，直接涉及T细胞的激活细胞的激活和分化，参与和调控特异性免疫应答。（和分化，参与和调控特异性免疫应答。（重点重点）。）。其产物参与固有免疫应答的调控，一般不具备上述其产物参与固有免疫应答的调控，一般不具备上述激活激活T细胞的功能。细胞的功能。免疫功能相关免疫功能相关基因基因经典经典MHC类、类、类基类基因因.I类基因：类基因：B、C、A三个座位三个座位I类分子类分子 链链II类基因：类基因：DP、DQ、DR三个亚区三个亚区II类分子类分子 、 链链HLA复合体位于人复合体位于人6p21.31，3600kb，224个基因座位，功能个基因座位，功能基因只有基因只有128个。个。 2m为为15号染色体编码号染色体编码.免疫功能相关基因（一）免疫功能相关基因（一）此此类类基基因因通通常常不不显显示示或或仅仅显显示示有有限限的的多多态态性。性。其其基基因因产产物物不不能能直直接接提提呈呈抗抗原原，但但在在抗抗原原的的加加工工和和胞胞内内转转运运、免免疫疫应应答答和和免免疫疫调调节节中发挥重要作用。中发挥重要作用。.三三人类人类MHC的遗传特点的遗传特点HLA遗传特性单体型遗传单体型遗传高度多态性高度多态性连锁不平衡连锁不平衡.（一）（一） HLA的多态性的多态性多态性多态性（polymorphism）指群体中单个基因座）指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象（位于一对位存在两个以上不同等位基因的现象（位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因）同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因）对某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等对某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别来自父母方的同源染色体上。位基因，分别来自父母方的同源染色体上。MHC多态性是一个群体概念，指群体中不同个体多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。在等位基因拥有状态上存在差别。.单元型单元型（haplotype） 同一染色体上紧密连锁的同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因等位基因的组合的组合,如如HLA-A1、B8和和HLA-A2、B35A1A1A2A2B8B8B35B35A2A2A10A10B40B40B16B16父父母母a b c dA2A2B35B35A2A2B40B40A1A1B8B8A10A10B16B16A1A1B8B8A2A2B35B35A2A2B40B40A10A10B16B16adbdcbca1234.连锁不平衡连锁不平衡 (linkage disequilibrium) 指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体的几率，高于随机出现的频率现在一条染色体的几率，高于随机出现的频率DRB1*0301DRB1*0301B6B6B8B8ABDRB5DRB5B8B8B3B3DRB4DRB4CB2B2B11B11DRB7DRB7DRB6DRB69%9%12%12%9%9% 12%=0.0108=1% 12%=0.0108=1%7%7%紧密连锁紧密连锁DRB1*0301DRB1*0301.HLA多态性的意义多态性的意义这是这是MHC高度多态性具有强大生命力的体现，是高度多态性具有强大生命力的体现，是长期长期自然选择自然选择的结果。的结果。 1 作为种群基因结构特征，研究人种的迁移等规律作为种群基因结构特征，研究人种的迁移等规律2 高频表达的等位基因与疾病的关系高频表达的等位基因与疾病的关系3 有利于寻找相匹配的移植物供者有利于寻找相匹配的移植物供者.第二节第二节人类人类MHC产物产物HLA分子分子一一 HLA分子的分布分子的分布类分子由重链类分子由重链 和和 2m组成，分布于所有有核组成，分布于所有有核细胞表面；细胞表面；类分子由类分子由 和和 链组成，仅表达于淋巴样组织中链组成，仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如专职的各种细胞表面，如专职APC（包括（包括B细胞、细胞、M 、DC）、胸腺上皮细胞和活化）、胸腺上皮细胞和活化T细胞等；细胞等； .HLA抗原类别抗原类别 分子结构分子结构 肽结合结构域肽结合结构域 表达特点表达特点 组织分布组织分布 功能功能类类 A，B，C 链链45kD 1+ 2 共显性共显性 所有有核所有有核 识别和提呈内源性抗原识别和提呈内源性抗原 （ 2m 12kD ） 细胞表面细胞表面 肽，与辅助受体肽，与辅助受体CD8 结结 合，对合，对CTL的识别起限制的识别起限制 作用作用类类 DR，DQ， 链链35kD 1+ 1 共显性共显性 APC，活，活 识别和提呈外源性抗原肽，识别和提呈外源性抗原肽，DP 链链28kD 化的化的T细胞细胞 与辅助受体与辅助受体CD4 结合，结合， 对对Th的识别起限制作用的识别起限制作用HLA 类和类和类抗原的结构、组织分布和功能特点类抗原的结构、组织分布和功能特点.二二MHC分子的结构与抗原肽的相互作用分子的结构与抗原肽的相互作用类类分分子子抗抗原原结结合合槽槽两两端端封封闭闭，接接纳纳的的抗原肽长度有限，为抗原肽长度有限，为8-10个氨基酸残基；个氨基酸残基；类类分分子子抗抗原原结结合合槽槽两两端端开开放放，进进人人槽槽内内的的抗抗原原肽肽长长度度变变化化较较大大，为为13-17个个氨基酸残基甚至更多。氨基酸残基甚至更多。（一）（一）HLA分子的结构分子的结构.MHC类分子类分子MHC类分子类分子.（二）（二）HLA与抗原肽的相互作用与抗原肽的相互作用HLA的抗原肽结合槽与抗原肽互补结合，其中带的抗原肽结合槽与抗原肽互补结合，其中带有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位锚定位锚定位，该位置的氨基酸残基，该位置的氨基酸残基锚定残基锚定残基锚定残基相同锚定残基相同/相似的抗原肽可与同一种相似的抗原肽可与同一种HLA分子结合，分子结合，表现为相对专一性表现为相对专一性.各种抗原肽藉助特定锚定残基和不同的 HLA 等位基因分子相结合核心序列残基（锚定位） 核心序列残基 非核心序列残基T L W V D P YLVL L D V PIAVS L L P AIVLY M N G T M SLM L L A LL YLA L W LF F GLDIIRPQPEDK E L KNIEAEQCVKFTDRWDA P N TSLYYTKFTPEY L LTERYPTALADD PILVVVVVTSLKDK KLYK G PA Y D 1 2 3 4 5 6 7 8 9等位基因 抗原肽氨基酸残基组成 残基数 抗原肽来源HLA-A* 0201 （I 类）HLA-DRB1* 0405 （II 类） 9 910 9 9 91413141715蛋白磷酸酶389-397BCTI蛋白103-111IP-30信号肽27-35酪氨酸激酶369-377酪氨酸激酶1-9黑色素瘤抗原热休克蛋白68-81ras相关蛋白86-982微球蛋白83-96PKM2 101-117组织蛋白酶C62-76 共用基序 xL/MxxxxxxL/V.1 HLA分分子子抗抗原原结结合合槽槽与与锚锚定定残残基基不不匹匹配配，而而对对某某种抗原不发生或仅发生低水平免疫应答种抗原不发生或仅发生低水平免疫应答2 造成不同个体对同一抗原应答强度的差异造成不同个体对同一抗原应答强度的差异3 应应用用肽肽疫疫苗苗或或T 细细胞胞疫疫苗苗进进行行免免疫疫预预防防和和免免疫疫治治疗提供了便利疗提供了便利相对专一性的意义. 三三 HLA分子分子的功能的功能1.提呈抗原提呈抗原( MHC-I类和类和II类分子类分子)MHC限制性限制性介导介导T细胞在胸腺中的成熟细胞在胸腺中的成熟决定个体的疾病易感性决定个体的疾病易感性参与构成种群基因结构的异质性参与构成种群基因结构的异质性2. 2. 参与固有免疫应答参与固有免疫应答（免疫功能相关基因）（免疫功能相关基因）编码补体成分编码补体成分调节某些固有免疫细胞调节某些固有免疫细胞参与炎症参与炎症.MHC限制性：限制性：1具有同一具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效的相互表型的免疫细胞才能有效的相互作用，即只有当表达有抗原肽作用，即只有当表达有抗原肽MHC复合物的复合物的APC，与起识别和反应作用的，与起识别和反应作用的T细胞表面所表达细胞表面所表达的的MHC分子相同时，二者才能彼此作用而启动免分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程疫应答过程幻灯片幻灯片432T细胞表面的细胞表面的TCR在识别抗原肽时，其表面在识别抗原肽时，其表面CD4/CD8分子必须同时识别分子必须同时识别APC上的上的MHC-/类分子的类分子的Ig样区。样区。MHC限制性（二）限制性（二）.MHC限制性（二）限制性（二）CD4+T细胞细胞CD8+T细胞细胞. T T细胞在胸腺的选择过程细胞在胸腺的选择过程.3、MHC是疾病易感性个体差异的主要决定是疾病易感性个体差异的主要决定者。者。对免疫应答的遗传控制，其本质即对免疫应答的遗传控制，其本质即MHC分子抗原肽结合槽能否结合特定抗原肽及分子抗原肽结合槽能否结合特定抗原肽及其亲和力的大小。其亲和力的大小。.4、MHC参与构成种群基因结构的异质性。参与构成种群基因结构的异质性。在群体水平有助于增强物种的适应能力，推在群体水平有助于增强物种的适应能力，推动生命的进化。如动生命的进化。如 东方人东方人 白种人白种人 尼日利亚尼日利亚 冈比亚冈比亚HLA-B53 0 1% 40% 26%.（二）作为调节分子参与固有免疫应答（二）作为调节分子参与固有免疫应答作为调节分子参与固有免疫应答作为调节分子参与固有免疫应答1、经典的、经典的III类基因编码补体成分类基因编码补体成分2、非经典的、非经典的I类基因类基因MIC产物激活产物激活NK细胞细胞3、炎症相关的基因、炎症相关的基因.第三节第三节HLA与临床医学与临床医学HLA与器官移植与器官移植组织相容性组织相容性与与HLA等位基因匹配等位基因匹配HLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病HLAII类分子的异常表达与某些自身免疫病有关类分子的异常表达与某些自身免疫病有关HLAI类分子表达减弱或缺陷与肿瘤免疫逃逸类分子表达减弱或缺陷与肿瘤免疫逃逸幻灯片幻灯片37HLA与疾病的关联与疾病的关联幻灯片幻灯片38机理不明机理不明HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学HLA是每人的生物学身份证是每人的生物学身份证HLA单体型遗传自父母单体型遗传自父母. 晚期强直性脊椎炎患者.Psoriasisofthehand(Cw6).