中药制剂的稳定性中药制剂的稳定性Stability of Chinese Herbal Preparations1.稳定性的概念稳定性的概念v稳定、安全、有效稳定、安全、有效药剂的基本要药剂的基本要求。求。v药剂的稳定性是指药品在使用之前药剂的稳定性是指药品在使用之前的制备、流通、贮存等一系列过程的制备、流通、贮存等一系列过程中质量变化的速度和程度中质量变化的速度和程度。2.稳定性研究目的意义稳定性研究目的意义v稳定性是保证有效性和安全性的重要基础。稳定性是保证有效性和安全性的重要基础。v稳定性是确定新药有效期的主要依据。稳定性是确定新药有效期的主要依据。v制剂稳定性研究的目的：制剂稳定性研究的目的：（1） 保障用药安全和疗效可靠。保障用药安全和疗效可靠。（2） 保证制剂质量的恒定。保证制剂质量的恒定。（3） 减少由于制剂质量的稳定性问题，减少由于制剂质量的稳定性问题，导致的经济损失。导致的经济损失。3.中药制剂不稳定种类中药制剂不稳定种类（一）（一） 化学不稳定性化学不稳定性 水解、氧化、聚合、分解等水解、氧化、聚合、分解等（二）（二） 物理学不稳定性物理学不稳定性(药物化学结构不变药物化学结构不变) 如挥发油逸散，如挥发油逸散， 液体制剂的乳析、破裂、浑浊、沉淀，液体制剂的乳析、破裂、浑浊、沉淀， 固体制剂的吸湿等。固体制剂的吸湿等。（三）（三） 生物学不稳定性生物学不稳定性 内在因素：酶解内在因素：酶解 外部因素：微生物污染，致发霉、腐败和分解。外部因素：微生物污染，致发霉、腐败和分解。4.药物稳定性包括药物稳定性包括v物理稳定性物理稳定性v微生物稳定性微生物稳定性v化学稳定性化学稳定性5.物理稳定性物理稳定性v指药品因物理变化而引起的稳定性指药品因物理变化而引起的稳定性改变改变 如：如：v片剂的硬度片剂的硬度v崩解度的改变崩解度的改变6.微生物稳定性微生物稳定性v指因细菌霉菌等微生物使药品变质指因细菌霉菌等微生物使药品变质而引起稳定性改变而引起稳定性改变 如：如：v药剂的霉变药剂的霉变7.化学稳定性化学稳定性v指药物因受外界因素的影响或与指药物因受外界因素的影响或与制剂中其他组分等发生化学反应而制剂中其他组分等发生化学反应而引起稳定性的改变引起稳定性的改变v氧化、水解、还原、光解氧化、水解、还原、光解8.影响中药制剂稳定性的因素影响中药制剂稳定性的因素一、处方因素一、处方因素pH值值溶剂溶剂基质或赋型剂基质或赋型剂制剂工艺制剂工艺9.影响中药制剂稳定性的因素影响中药制剂稳定性的因素二、贮藏条件二、贮藏条件v 温度温度 v 光线光线 v 氧气氧气v 金属离子金属离子v 湿度和水分湿度和水分v 包装材料包装材料10.不稳定的结果不稳定的结果v产生有毒物质；产生有毒物质；v降低疗效或增加毒副作用；降低疗效或增加毒副作用；v使用不便，服用剂量不准确；使用不便，服用剂量不准确；v无法供药用无法供药用(如注射液的微细沉淀如注射液的微细沉淀)。 制剂的不稳定性，不仅引起外观的变化，制剂的不稳定性，不仅引起外观的变化，而且会影响制剂的有效性与安全性。而且会影响制剂的有效性与安全性。11.提高药物制剂稳定性的措施提高药物制剂稳定性的措施12.防止药物氧化的措施防止药物氧化的措施v1.1.光线的催化作用光线的催化作用需遮光需遮光v2.2.温度温度- -在工艺及贮藏中采取低温措施在工艺及贮藏中采取低温措施v3.3.氧气浓度的影响氧气浓度的影响 通惰性气体通惰性气体N N2 2或或COCO2 2，驱逐氧气；同时加抗氧剂保护药物成分驱逐氧气；同时加抗氧剂保护药物成分v4.4.金属离子的影响金属离子的影响 加金属离子络合剂，加金属离子络合剂，如依地酸二钠如依地酸二钠v5.pH5.pH值的影响值的影响 每升高每升高1 1个个pHpH值，氧化还原值，氧化还原电位增加电位增加1010倍，故可调最佳倍，故可调最佳pHpH值值13.留样观察法留样观察法加速试验法加速试验法中药制剂稳定性考察方法中药制剂稳定性考察方法14.1.1.考考察察药药物物在在温温度度、湿湿度度、光光线线的的影影响响下下随随时时间间变变化化规规律律, ,为为药药品品的的生生产产、包包装装、储存、运输条件提供科学依据储存、运输条件提供科学依据2.2.确定药品确定药品有效期有效期3.3.申报新药申报新药必须进行稳定性研究必须进行稳定性研究中国药典中国药典收载了药物稳定性试验指导原则收载了药物稳定性试验指导原则中药制剂稳定性考察目的中药制剂稳定性考察目的15.v稳定性考察的重点：稳定性考察的重点：中药制剂中易发中药制剂中易发生变化的药物成分生变化的药物成分 v中药制剂稳定性研究的首要任务中药制剂稳定性研究的首要任务 ：寻找准确、灵敏、专一的含量分析方寻找准确、灵敏、专一的含量分析方法法 中药制剂稳定性考察中药制剂稳定性考察16.中国国家药品监督管理局中国国家药品监督管理局药品注册管理办法药品注册管理办法有明确要求有明确要求中药新药在申请临床试验时，需报送初步稳定性试验资中药新药在申请临床试验时，需报送初步稳定性试验资料及文献资料，包括料及文献资料，包括在临床实验用包装条件下的室温在临床实验用包装条件下的室温留留样观察样观察（6 6个月）和用化学动力学方法进行个月）和用化学动力学方法进行加速试验加速试验（40 40 2 2 ，相对湿度，相对湿度75%75% 5%5%条件下考察条件下考察6 6个月）的个月）的数据资料数据资料 但稳定性的判断仍以常温下对各不同剂型按但稳定性的判断仍以常温下对各不同剂型按“中药中药新药稳定性试验要求新药稳定性试验要求”规定的考察时间和项目进行考察规定的考察时间和项目进行考察的结果为准。的结果为准。中药制剂稳定性考察项目中药制剂稳定性考察项目17.留样观察法留样观察法: :（长期试验）（长期试验）在药品的在药品的实际贮存条件实际贮存条件下进行下进行, ,为制订药物的为制订药物的有效有效期期提供依据提供依据室温或分别放置于室温或分别放置于3 355或或 20-2520-25或或33-3733-37的恒温箱中的恒温箱中特点：试验条件与实际条件一致，其结果能反映特点：试验条件与实际条件一致，其结果能反映实际情况；耗时长，不能及时掌握药物质量变化实际情况；耗时长，不能及时掌握药物质量变化的规律及速度，不利于及时了解与纠正影响制剂的规律及速度，不利于及时了解与纠正影响制剂稳定性的不良因素。稳定性的不良因素。18.留样观察法（长期试验）留样观察法（长期试验）-原料药与药物制剂原料药与药物制剂v对象对象：原料药与药物制剂，供试品三批，市售包装原料药与药物制剂，供试品三批，市售包装v条条件件：2525 2 2 C C，相相对对湿湿度度6060 10%10%， 或或303022，相相对对 湿度湿度65%65%5%5%） 1212个月个月取取样样：1 1次次/3/3个个月月，分分别别于于0 0、3 3、6 6、9 9、1212个个月月，按按稳稳定定性重点考察项目检测性重点考察项目检测v结果：结果： 6 6个月的数据新药申报临床研究个月的数据新药申报临床研究 1212个月的数据申报生产个月的数据申报生产 1212个月后继续考察确定药品的有效期，分别于个月后继续考察确定药品的有效期，分别于1818 个月、个月、2424个月、个月、3636个月取样进行检测。将结果与个月取样进行检测。将结果与 0 0月比较以确定药品的有效期。月比较以确定药品的有效期。19.加速试验法加速试验法: :在超常的条件（高温、高湿、强光或强氧化在超常的条件（高温、高湿、强光或强氧化剂等）下进行的试验剂等）下进行的试验 ，通过加速药物的化学，通过加速药物的化学或物理学变化，了解稳定性，预测有效期。或物理学变化，了解稳定性，预测有效期。20.加速试验法加速试验法原料药和制剂原料药和制剂试验条件：试验条件：供试品供试品3 3批，市售包装，批，市售包装，404022，相对湿，相对湿 度度75 75 5%5%，放置，放置6 6个月个月取样时间：取样时间：每月取样分析每月取样分析结果检查：结果检查：如如3 3个月末个月末所测得的考察项目指标在所要所测得的考察项目指标在所要求范围内，则此产品可求范围内，则此产品可暂定有效期为暂定有效期为2424个月个月 21.中药制剂稳定性试验应注意的问题中药制剂稳定性试验应注意的问题1.1.正确选择稳定性考核指标正确选择稳定性考核指标2.2.选择专属性强、灵敏度高的测定方法选择专属性强、灵敏度高的测定方法3.3.注意适用范围注意适用范围4.4.稳定性加速试验要求加速过程中反应级数稳定性加速试验要求加速过程中反应级数和反应机理均不改变和反应机理均不改变5.5.加速试验预测的有效期应与留样观察的结加速试验预测的有效期应与留样观察的结果对照，才能确定产品的实际有效期果对照，才能确定产品的实际有效期22.例：长期稳定性试验报告例：长期稳定性试验报告23.24.25.26.