肺部曲霉菌感染的诊治策略1 1真菌的概念真菌属真核细胞型微生物真菌属真核细胞型微生物 具有具有真正细胞核真正细胞核、产生孢子、产生孢子、不含叶绿素不含叶绿素 以寄生或腐生方式吸取养料以寄生或腐生方式吸取养料 能进行有性和能进行有性和( (或或) )无性繁殖无性繁殖 具有纤维素具有纤维素( (或其他葡聚糖或其他葡聚糖) )或几丁质的微纤维或两者兼有的细胞壁或几丁质的微纤维或两者兼有的细胞壁的有机体的有机体 有记载的真菌达有记载的真菌达1010万种万种与人类有关的与人类有关的 400400种种2 2真菌的概念临床分类临床分类 浅部真菌浅部真菌：侵犯皮肤、毛发、指甲：侵犯皮肤、毛发、指甲( (癣癣) ) 深部真菌深部真菌：侵犯皮肤深层和内脏：侵犯皮肤深层和内脏深部真菌病的条件致病菌和致病菌深部真菌病的条件致病菌和致病菌 条件致病性真菌条件致病性真菌 隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉 致病性真菌致病性真菌 组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌 皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌 3 3真菌的概念根据深部真菌的生物学性状，分为：根据深部真菌的生物学性状，分为： 单细胞真菌单细胞真菌 酵母菌酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隐球菌新型隐球菌 类酵母菌类酵母菌：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如伸长的芽生孢子形成，如念珠菌念珠菌 多细胞真菌多细胞真菌 由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体(mycelium)(mycelium)，并长，并长有各种孢子，这类真菌即一般称为有各种孢子，这类真菌即一般称为丝状真菌丝状真菌(filamentous fungus)(filamentous fungus)或或霉霉菌菌(mold)(mold) 双相菌双相菌：酵母型：酵母型(37(37) )或丝状型或丝状型(25(25) ) ( (副副) )球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌4 4一般形态模式图5 5酵母菌-新型隐球菌6 6类酵母样菌-模式图7 7类酵母样菌-白色念珠菌8 8双相真菌-模式图9 9双相真菌-组织胞浆菌1010丝状真菌(霉菌)-模式图1111丝状真菌(霉菌)-烟曲霉菌1212真菌的致病性致病性：致病性： 外毒素外毒素 产酶产酶/ /酸性代谢产物酸性代谢产物 在机体内大量繁殖和侵袭，造成的机械性损伤在机体内大量繁殖和侵袭，造成的机械性损伤 菌体菌体/ /代谢产物的抗原性代谢产物的抗原性变态反应变态反应组织损伤组织损伤宿主易感性：危险因素宿主易感性：危险因素 广谱抗生素使用广谱抗生素使用 免疫抑制免疫抑制(DM(DM，血液病，器官移植，血液病，器官移植，AIDS)AIDS) 侵入性操作侵入性操作1313肺曲霉菌病过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）侵袭性肺曲霉菌病（IPA）曲霉球(瘤)1414各型肺曲霉菌病与免疫功能的关系1515IPFI的分级诊断标准诊断级别诊断级别危险因素危险因素临床特征临床特征微生物学微生物学组织病理学组织病理学确诊确诊(Proven)(Proven)+ + + + +临床诊断临床诊断(Probable)(Probable)+ + + +- -拟诊拟诊(Possible)(Possible)+ + +- - -1616IPFI发病危险因素外周血白细胞外周血白细胞(WBC) 0.5 10(WBC) 10 d /L 10 dHSCTHSCT患者患者 长期激素治疗长期激素治疗 3 3周以上周以上过去过去9090天内接受天内接受T T细胞免疫抑制剂治疗细胞免疫抑制剂治疗严重先天免疫缺陷疾病严重先天免疫缺陷疾病1717临床特征影像学影像学检查检查局限的单发或多发局限的单发或多发结节状或斑片状阴影结节状或斑片状阴影数天后病灶周围出现数天后病灶周围出现晕轮征晕轮征(halo sign)(halo sign)101015 d15 d肺实变区周围坏死、液化出现肺实变区周围坏死、液化出现新月征新月征(crescent (crescent sign)sign)或或空洞空洞这是这是IPAIPA较为特征的征象，有诊断意义。较为特征的征象，有诊断意义。 由于影像学特征在一定程度总是相对性的，且受读片者个人因素由于影像学特征在一定程度总是相对性的，且受读片者个人因素等的影响，故在实际应用中应注意排除其他可能。等的影响，故在实际应用中应注意排除其他可能。1818CT影像学改变1919气管镜气管支气管炎表现溃疡溃疡结节结节伪膜伪膜斑块斑块2020PMATB镜下表现2121微生物学和组织病理学检查1. 1. 合格的深部咳痰标本培养合格的深部咳痰标本培养连续连续2 2次次分离到霉菌。分离到霉菌。2. 2. 气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液(BALF)(BALF)或胸液分离到或胸液分离到霉菌。霉菌。3. BALF 3. BALF 和和( (或或) ) 血液血液G-testG-test或曲霉半乳甘露聚糖抗原或曲霉半乳甘露聚糖抗原( (galactomannangalactomannan, , GMGM) )连续连续2 2次阳性次阳性。4. 4. 肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细较均匀、肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细较均匀、呈呈4545分叉、放射状分布分叉、放射状分布的典型霉菌菌丝和的典型霉菌菌丝和( (或或) )组织研碎培组织研碎培养分离到霉菌。养分离到霉菌。2222镜下曲霉菌（痰涂片）2323G-Test(1,3-D葡聚糖)1,3-D葡聚糖(1,3-D-glucan)存在于大部分真菌，除外隐球菌和接合菌是真菌细胞壁的成分缺乏特异性，假阳性率高受多因素影响2424GM-Test(半乳甘露聚糖) 半乳甘露聚糖（半乳甘露聚糖（galactomannangalactomannan，GMGM） GMGM大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多糖成分，大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多糖成分，还存在于青霉还存在于青霉 GMGM抗原检测（抗原检测（ELISAELISA法）的阳性敏感预计值为法）的阳性敏感预计值为1ng/mL1ng/mL 可在临床征象出现之前提示诊断可在临床征象出现之前提示诊断 抗原血症在发热、胸片阳性、抗原血症在发热、胸片阳性、HRCTHRCT阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为3.53.5天、天、8 8天、天、6 6天和天和9 9天天 每周至少需进行两次检测每周至少需进行两次检测 然而，其他研究并不支持这一结论然而，其他研究并不支持这一结论 甚至有作者报道其敏感度低达甚至有作者报道其敏感度低达29.4%29.4% 抗原血症超过基线值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义抗原血症超过基线值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义 哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦或阿莫西林他唑巴坦或阿莫西林/ /克拉维酸的患者可出现假阳性结果克拉维酸的患者可出现假阳性结果2525确诊标准2626镜下曲霉菌（病理片）2727防治原则1.一般预防2.靶向预防(预防性治疗)3.拟诊治疗(经验性治疗)4.临床诊断治疗(先发/抢先治疗)5.确诊治疗(靶向治疗)2828抗真菌治疗的药物种类细胞膜功能细胞膜功能 多烯类多烯类 两性霉素两性霉素B B细胞壁合成细胞壁合成 棘白菌素类棘白菌素类 卡泊芬净卡泊芬净麦角固醇合成麦角固醇合成 唑类唑类 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑核酸合成核酸合成 5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶2929COPD合并IPA的流行病学曲霉菌导致死亡的患者中COPD占1.3%COPD合并IPA的死亡率72%-95%3030高危因素激素(静脉与吸入)广谱抗生素气道结构破坏，防御力下降曲霉菌定植营养不良3131临床表现高热、气道分泌物增加高热、气道分泌物增加静息状态下喘息（激素无效）、干罗音静息状态下喘息（激素无效）、干罗音呼吸衰竭（呼吸衰竭（II II型）型）血象持续升高血象持续升高肾功能急剧恶化肾功能急剧恶化双肺影像学进展迅速（广谱抗生素治疗无效）双肺影像学进展迅速（广谱抗生素治疗无效）多脏器功能衰竭：休克、消化道出血多脏器功能衰竭：休克、消化道出血3232胸片渗出影是IPA严重的标志2004-12-292004-12-29入入入入RICURICU，2005-1-52005-1-5死亡死亡死亡死亡2004-12-292005-1-43333胸片渗出影出现前后比较胸片渗出影胸片渗出影胸片渗出影胸片渗出影前前前前48-72 hr48-72 hr（1212）后后后后48-72 hr48-72 hr（1212）P P 值值值值T, T, 37.00.837.00.837.90.937.90.90.0230.023WBCWBC，109/L109/L13.78.713.78.717.88.017.88.00.2510.251N, %N, %8998999159150.3760.376pHpH7.340.117.340.117.310.107.310.100.5920.592PaCOPaCO2 2, mmHg, mmHg54215421591759170.5900.590PaOPaO2 2/FiO/FiO2 2, mmHg, mmHg26420526420518185181850.2300.230Cr, Cr, molmol/L /L 116401164013961139610.2880.288MOFMOF0/120/127/127/120.0350.035aspergillusaspergillus (+) (+)2/122/1210/1210/120.0030.0033434COPD合并IPA的诊治3535治疗 早期积极治疗极为重要早期积极治疗极为重要 AmphotericinAmphotericin B B 1.01.5 mg/kg/day. 1.01.5 mg/kg/day. AmphocilAmphocil ( (AmphotecAmphotec) ) 34 mg/kg/day 6 mg/kg/day 34 mg/kg/day 6 mg/kg/day ItraconazoleItraconazole 400600 mg/day(2 days) 200 mg/day 400600 mg/day(2 days) 200 mg/day CaspofunginCaspofungin 70 mg BID (1 day)50 mg BID 70 mg BID (1 day)50 mg BID VoriconazoleVoriconazole 6 mg/kg IV 6 mg/kg IV b.i.db.i.d. (day 1) . (day 1) 4 mg/kg 4 mg/kg b.i.db.i.d. until patient stabilizes. until patient stabilizes then 200 mg then 200 mg b.i.db.i.d. orally. orally 联合用药联合用药3636文献供参考3737www.themegallery.com3838