结核病诊断性治疗结核病诊断性治疗（药物不良反应）（药物不良反应）1结核病诊断金指标结核病诊断金指标（病原菌）（病原菌）分支杆菌分支杆菌结核分支杆菌复合群结核分支杆菌复合群结核分支杆菌、牛分支杆菌、结核分支杆菌、牛分支杆菌、非洲分支杆菌、田鼠分支杆菌。非洲分支杆菌、田鼠分支杆菌。非结核分支杆菌非结核分支杆菌结核菌引起慢性传染病，以肺部浸润多见，临床常结核菌引起慢性传染病，以肺部浸润多见，临床常见前见前2种菌致病。种菌致病。抗酸染色性为分支杆菌的共同特征，新鲜标本中可抗酸染色性为分支杆菌的共同特征，新鲜标本中可见单个或聚集成簇或分支样排列的细菌。见单个或聚集成簇或分支样排列的细菌。2结核病诊断金指标结核病诊断金指标（病理学）（病理学）结核菌侵入机体后可引起各组织的特异性及非特异性结核菌侵入机体后可引起各组织的特异性及非特异性反应。反应。非特异性改变非特异性改变局限性炎症，充血水肿，细胞浸润局限性炎症，充血水肿，细胞浸润坏死等渗出改变。坏死等渗出改变。特异性改变特异性改变结核结节（类上皮细胞相融合成结核结节（类上皮细胞相融合成Langhans，周围是淋巴细胞，纤维细胞）及干酪样，周围是淋巴细胞，纤维细胞）及干酪样坏死。坏死。机体免疫功能不同、细菌数量、毒力大小各异，引起的病理机体免疫功能不同、细菌数量、毒力大小各异，引起的病理变化程度不同，可增殖、钙化、浸润、坏死。变化程度不同，可增殖、钙化、浸润、坏死。干酪性坏死是结核病中最严重，且呈急性过程的病理反应，干酪性坏死是结核病中最严重，且呈急性过程的病理反应，干酪坏死发生液化是病变加重的表现，液化干酪灶为灰黄白干酪坏死发生液化是病变加重的表现，液化干酪灶为灰黄白色豆渣样、脓性、浆糊状、胶冻状，有出现为暗红色，是与色豆渣样、脓性、浆糊状、胶冻状，有出现为暗红色，是与化脓感染区别的凝固性坏死。化脓感染区别的凝固性坏死。3结核病临床诊断标准（卫生部结核病临床诊断标准（卫生部2008.1.16）1.流行病学：流行病学：传染源大都不清，易感者与传染病人密传染源大都不清，易感者与传染病人密切接触。切接触。2.临床表现：临床表现：呼吸道症状、感染中毒症状，呼吸道症状、感染中毒症状，可急可急/慢性发作。慢性发作。体征体征支扩，肺实变或胸水时有相应体征支扩，肺实变或胸水时有相应体征3.胸部影像学检查胸部影像学检查原发性肺结核原发病灶、胸内淋巴结肿大原发性肺结核原发病灶、胸内淋巴结肿大血行播散结核急性、亚急性、慢性血行播散结核急性、亚急性、慢性继发性发结核多种形态表现继发性发结核多种形态表现结核性胸膜炎干性或渗出性，包裹积液。结核性胸膜炎干性或渗出性，包裹积液。44.实验室检测实验室检测结核分枝杆菌检查结核分枝杆菌检查痰涂片检查：痰涂片检查：抗酸杆菌（）、（抗酸杆菌（）、（）分枝杆菌培养分枝杆菌培养（）、（）、（）结核菌素试验结核菌素试验结核菌纯蛋白衍生物（结核菌纯蛋白衍生物（PPD）皮试，皮试，4896小时检查皮下硬结反应。小时检查皮下硬结反应。抗结核抗体等其他方法抗结核抗体等其他方法组织病理检查。组织病理检查。5诊断原则诊断原则细菌学检查为主，结合影像学，流行病学，临床表现，辅助检细菌学检查为主，结合影像学，流行病学，临床表现，辅助检查，鉴别诊断，综合分析作出。查，鉴别诊断，综合分析作出。疑似病例（符合下列之一）疑似病例（符合下列之一）双，右双，右左，可合并肺内病变，可伴钙化，左，可合并肺内病变，可伴钙化，CT增强：环形强化，一般不侵犯周围大血管。增强：环形强化，一般不侵犯周围大血管。血播结核血播结核：典型的易诊断：典型的易诊断早期双肺透光度下降，磨玻璃样改变，早期双肺透光度下降，磨玻璃样改变，CT为为1mm粟粒影。亚粟粒影。亚急性或慢性病变以双肺上中结节为主，大小不等，密度不均。急性或慢性病变以双肺上中结节为主，大小不等，密度不均。继发结核继发结核：多种形态可见，病变进展或吸收均缓慢，：多种形态可见，病变进展或吸收均缓慢，干酪病变少见，增殖病变强化不明显。干酪病变少见，增殖病变强化不明显。注意不典型部位及形态的病变。注意不典型部位及形态的病变。胸膜炎胸膜炎：仅胸腔积液改变，肺内未见病变。仅胸腔积液改变，肺内未见病变。11痰菌（）结核病特征（痰菌（）结核病特征（3）辅助检查辅助检查PPD检查检查：判断机体是否受结核菌感染：判断机体是否受结核菌感染儿童普种卡介苗，一般阳性意义不大；儿童普种卡介苗，一般阳性意义不大；未接种者（未接种者（+）：受结核感染或体内有活动病灶；）：受结核感染或体内有活动病灶；强（强（+）：机体处于高敏状态，发病概率高。）：机体处于高敏状态，发病概率高。血清学检查血清学检查：敏感性和特异性均不高，诊断价值不大。：敏感性和特异性均不高，诊断价值不大。结核菌培养结核菌培养：是肺结核病诊断的重要补充手段。：是肺结核病诊断的重要补充手段。支气管镜检查支气管镜检查：是肺结核病诊断的重要补充手段是肺结核病诊断的重要补充手段可提高结核菌检出率可提高结核菌检出率发现及治疗支气管结核发现及治疗支气管结核发现及鉴别肺部其他疾病发现及鉴别肺部其他疾病12结核病的治疗性诊断结核病的治疗性诊断临床上对鉴别困难的肺部病变可先按炎症处理临床上对鉴别困难的肺部病变可先按炎症处理短期抗感染治疗：短期抗感染治疗：2周周-1月内肺内病变吸收月内肺内病变吸收肺炎肺炎2周周-1月内肺内病变不吸收月内肺内病变不吸收考虑肺结核考虑肺结核高度怀疑肺结核可诊断性抗结核治疗，密切随访高度怀疑肺结核可诊断性抗结核治疗，密切随访X/CT变化变化建议不用氟喹若酮及氨基糖苷类药物抗感染治疗建议不用氟喹若酮及氨基糖苷类药物抗感染治疗诊断性抗结核治疗原则，诊断性抗结核治疗原则，规则规则H、R、Z、E、四药联合强化治疗。、四药联合强化治疗。诊断性治疗结核病预后判断诊断性治疗结核病预后判断12周结核毒性症状减少或消失周结核毒性症状减少或消失23月肺内病灶明显吸收月肺内病灶明显吸收完成疗程后肺内病变完全吸收或遗留增殖、钙化稳定病灶。完成疗程后肺内病变完全吸收或遗留增殖、钙化稳定病灶。抗结核治疗有效可验证肺结核的诊断抗结核治疗有效可验证肺结核的诊断13抗结核药物及不良反应处理抗结核药物及不良反应处理14抗结核药物治疗的两重性抗结核药物治疗的两重性治疗作用治疗作用结核病化学疗法是目前控制结核病结核病化学疗法是目前控制结核病流行的主要方法。流行的主要方法。有效的抗结核药物应用发挥了巨大作用。有效的抗结核药物应用发挥了巨大作用。可治愈结核病，解除病人痛苦，切断结核菌传播。可治愈结核病，解除病人痛苦，切断结核菌传播。不良反应不良反应与用药目的无关的或意外的有害反与用药目的无关的或意外的有害反应，应，有时是难以预测的，甚至危及生命的。有时是难以预测的，甚至危及生命的。对抗结核药物不良反应的正确认识，准确判断，对抗结核药物不良反应的正确认识，准确判断，合理处理，积极防治，可减少药物治疗中的不良合理处理，积极防治，可减少药物治疗中的不良反应，避免严重不良反应发生，提高用药的安全反应，避免严重不良反应发生，提高用药的安全性及病人的依从性。性及病人的依从性。15药物不良反应药物不良反应概念概念：指合格药物在正常用法、用量下出现的与：指合格药物在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。用药目的无关的或意外的有害反应。不良反应严重程度分类不良反应严重程度分类：轻度轻度-症状轻微，不需停药或特殊处理。症状轻微，不需停药或特殊处理。中度中度-有明显症状，对器官和功能有一定伤害，有明显症状，对器官和功能有一定伤害，需治疗处理或停药。需治疗处理或停药。重度重度-症状严重，对器官和功能有显著伤害，症状严重，对器官和功能有显著伤害，甚至危及生命，需及时治疗抢救甚至危及生命，需及时治疗抢救16抗结核药物不良反应发生抗结核药物不良反应发生我国我国1996年年-2005年共发表抗结核药物不良反应相关文献年共发表抗结核药物不良反应相关文献117篇，不良反应发生率篇，不良反应发生率12.6%。以我国以我国500万活动结核病人均接受抗结核治疗，发生药物不万活动结核病人均接受抗结核治疗，发生药物不良反应患者可达良反应患者可达63.1万人。万人。预防、识别及处理不良反应目的预防、识别及处理不良反应目的提高患者对治疗的依从性，保护病人安全，保证疗程完成。提高患者对治疗的依从性，保护病人安全，保证疗程完成。关系患者经济负担，良好成本效益等社会问题。关系患者经济负担，良好成本效益等社会问题。17正确认识抗结核药物不良反应正确认识抗结核药物不良反应结核药物不良反应范围广泛，包括对肝、肾、胃肠、结核药物不良反应范围广泛，包括对肝、肾、胃肠、血液、精神神经和过敏反应等各方面。血液、精神神经和过敏反应等各方面。各种抗结核药物均有可能发生不良反应，但大部分为各种抗结核药物均有可能发生不良反应，但大部分为轻度反应，部分病人可能发生严重反应，应引起重视。轻度反应，部分病人可能发生严重反应，应引起重视。国内报道因抗结核药物毒副反应而改变最佳治疗方案者约国内报道因抗结核药物毒副反应而改变最佳治疗方案者约20%。18病灶内结核菌群及药物作用病灶内结核菌群及药物作用PH菌群菌群敏感敏感药物药物中性中性INHRFPSM酸性酸性PZAABCD？19抗结核药物介绍抗结核药物介绍理想的抗结核药理想的抗结核药具有杀菌具有杀菌.灭菌灭菌.预防耐药的能力预防耐药的能力能在血中达到有效浓度能在血中达到有效浓度能渗入吞噬细胞能渗入吞噬细胞,浆膜腔和浆膜腔和GSF内部内部毒性低，副作用少；毒性低，副作用少；使用方便，价格低廉。使用方便，价格低廉。20国际通用的一线抗结核药物国际通用的一线抗结核药物异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，链霉素，乙胺丁醇；链霉素，乙胺丁醇；针对耐药的二线抗结核药物针对耐药的二线抗结核药物卷曲霉素，卡那霉素，卷曲霉素，卡那霉素，丁胺卡那霉素，紫霉素，丁胺卡那霉素，紫霉素，乙乙(丙丙)硫异烟胺硫异烟胺(1314Th/1321Th)氨硫脲氨硫脲,环丝氨酸，环丝氨酸，氧氟沙星氧氟沙星,左氧氟沙星左氧氟沙星,对氨基水扬酸对氨基水扬酸.21全杀菌药全杀菌药常规剂量在试管内能达到最低抑菌浓度常规剂量在试管内能达到最低抑菌浓度(MIC)的的10倍以上倍以上对细胞内对细胞内/外外,A/B环境及生长快环境及生长快/慢的细菌均慢的细菌均有杀菌作用有杀菌作用.INH.RFP两种药两种药.半杀菌药半杀菌药SM.PZA.两者合用相当一个全杀菌药两者合用相当一个全杀菌药.抑菌药抑菌药PAS,EMB,1314Th/1321Th,TB1,CS,CPM22异烟肼（异烟肼（INHH）抗菌作用抗菌作用分子小渗透力强，能渗入细胞内及病变组织中，可分子小渗透力强，能渗入细胞内及病变组织中，可透过正常脑膜，对细胞内外菌群均有杀菌作用，对透过正常脑膜，对细胞内外菌群均有杀菌作用，对A菌群杀菌力强菌群杀菌力强.联合其他抗联合其他抗TB药能增强抗菌作用，药能增强抗菌作用，延缓耐药产生，无交叉耐药性。延缓耐药产生，无交叉耐药性。体内代谢体内代谢口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，1-2h血浓度达高峰，半衰期约血浓度达高峰，半衰期约6h.75%-95%在肝内经乙酰转化酶作用乙酰化失去在肝内经乙酰转化酶作用乙酰化失去抗菌作用抗菌作用.24h排出排出50%-70%.10%以原形从尿中排以原形从尿中排出。出。23异烟肼（异烟肼（INHH）用法剂量用法剂量10mg（kg.d），），300mg/d。结核性脑炎及血播结核剂量应予增加，结核性脑炎及血播结核剂量应予增加，病情好转病情好转/稳定后减为常量稳定后减为常量.毒副反应及处理毒副反应及处理H毒性较低，常规剂量少见毒性反应，发生约毒性较低，常规剂量少见毒性反应，发生约2.4%。对肝脏影响对肝脏影响常规剂量很少影响肝脏，约常规剂量很少影响肝脏，约10%出现一过性转氨出现一过性转氨酶升高，酶升高，1%发生明显肝损，多见老年及肝脏有慢性疾患者发生明显肝损，多见老年及肝脏有慢性疾患者.其他其他偶可出现视神经炎，排尿困难，便秘，内分泌障碍，偶可出现视神经炎，排尿困难，便秘，内分泌障碍，高血糖，粒细胞减少，高血钾等高血糖，粒细胞减少，高血钾等.24异烟肼（异烟肼（INHH）周围神经炎周围神经炎双下肢感觉减退，蚁走感，肢端麻木双下肢感觉减退，蚁走感，肢端麻木.刺痛刺痛.灼热灼热感感.常见慢性乙酰化者，可能是常见慢性乙酰化者，可能是H与与VitB6结构相似，竞争同一结构相似，竞争同一酶系统，妨碍酶系统，妨碍VitB6吸收吸收.体外体外VitB6能降低能降低H杀菌力，故常规杀菌力，故常规剂量不加剂量不加VitB6.中枢神经系统影响中枢神经系统影响有兴奋作用，燥动不安，欣快感，记忆减有兴奋作用，燥动不安，欣快感，记忆减退，注意力不集中退，注意力不集中.头痛头痛.失眠失眠.精神失常等，可能与破坏体内精神失常等，可能与破坏体内辅酶辅酶I.II有关有关.H可抑制体内单胺氧化酶（可抑制体内单胺氧化酶（MAO）活性，使组织胺在体内蓄活性，使组织胺在体内蓄积，服积，服H又食用含组胺酸高的鱼类可引起头痛恶心呕吐腹痛腹又食用含组胺酸高的鱼类可引起头痛恶心呕吐腹痛腹泻甚至泻甚至R困难，困难，BP下降。下降。25利福平（利福平（RFP.R）甲哌利福霉素，属复合大环类广谱抗生素甲哌利福霉素，属复合大环类广谱抗生素.抗菌作用抗菌作用动物实验抗动物实验抗TB作用同作用同H.低浓度抑菌低浓度抑菌,高浓度杀菌高浓度杀菌.对细对细胞内外胞内外A和和B菌群均有作用，属菌群均有作用，属“全杀菌药及灭菌药全杀菌药及灭菌药”.对对G-/+性菌，部分非结核分枝杆菌，麻风菌，性菌，部分非结核分枝杆菌，麻风菌，病毒均有抑制作用病毒均有抑制作用.杀菌机制杀菌机制干扰干扰DNA转录和转录和RNA链的延伸，从而阻碍结核菌蛋白链的延伸，从而阻碍结核菌蛋白质合成质合成.单用极易产生耐药，与单用极易产生耐药，与H.E等合用有协同作用，可延缓耐药产生等合用有协同作用，可延缓耐药产生.26利福平（利福平（RFP.R）体内代谢体内代谢脂溶性，口服迅速吸收达脂溶性，口服迅速吸收达90%-95%，半衰期半衰期2-3h，有效浓度有效浓度8-12h.穿透性强，能进入细胞内，迅速分布全身各脏器及体液中穿透性强，能进入细胞内，迅速分布全身各脏器及体液中.肝（肝（40%）-肾（肾（7.8%）-肺（肺（4.1%）-脾（脾（3.5%）-胆汁胆汁.尿尿等等,脑膜炎时脑膜炎时csf中可达较高药物浓度中可达较高药物浓度.还可进入结核空洞、还可进入结核空洞、唾液、痰、乳汁及胎儿体内唾液、痰、乳汁及胎儿体内.药物在肝脏脱乙酰化代谢后，约药物在肝脏脱乙酰化代谢后，约60%-65%进胆汁排出，进胆汁排出，30%由尿排出由尿排出.原形进肠道的原形进肠道的R肝脏可再吸收进行反复肝脏可再吸收进行反复肝肠循环肝肠循环，使血及脏器保持较高的药浓度使血及脏器保持较高的药浓度.有肝病及胆道阻塞时，血药浓有肝病及胆道阻塞时，血药浓度可明显高出正常，增加肝损害度可明显高出正常，增加肝损害.27利福平（利福平（RFP.R）用法用量用法用量早上空腹顿服。早上空腹顿服。10-15mg（kg.d）体重体重55kg600mg/d.静滴用量同口服量静滴用量同口服量.毒副反应毒副反应抗结核药毒副反应抗结核药毒副反应60%以上与以上与R有关有关.肝损害肝损害：多发生在用药后：多发生在用药后6-50天，与药物使肝细胞中毒、天，与药物使肝细胞中毒、过敏、肝内胆管胆汁潴留、肝肠循环等有关过敏、肝内胆管胆汁潴留、肝肠循环等有关.胃肠反应胃肠反应：厌食、恶心呕吐、腹痛腹泻等：厌食、恶心呕吐、腹痛腹泻等.流感样综合征流感样综合征发冷寒战、发热乏力、头痛肌痛，发冷寒战、发热乏力、头痛肌痛，可能是肝肾功损害的信号可能是肝肾功损害的信号.28利福平（利福平（RFP.R）皮肤综合征皮肤综合征：皮肤发红，尤其头面部可伴皮疹，：皮肤发红，尤其头面部可伴皮疹，发热或结膜充血发热或结膜充血.其他其他：肾功损害较少见，可有血小板、粒细胞减少，肾功损害较少见，可有血小板、粒细胞减少，动物试验有致畸胎作用动物试验有致畸胎作用.R能诱导肝微粒体酶能诱导肝微粒体酶,可加速某些药物在肝内分解灭活可加速某些药物在肝内分解灭活,降低其疗效降低其疗效.（皮质激素、口服降糖药、口服抗凝药、苯妥英（皮质激素、口服降糖药、口服抗凝药、苯妥英钠、巴比妥、镇痛药等）钠、巴比妥、镇痛药等）29链霉素（链霉素（SM.S）抗菌作用抗菌作用广谱氨基糖苷类抗生素广谱氨基糖苷类抗生素.在碱性环境中对细胞外在碱性环境中对细胞外A菌群有杀灭作用菌群有杀灭作用.为为“半杀菌药半杀菌药”。作用机制作用机制抑制抑制TB菌蛋白质合成菌蛋白质合成.S极易耐药，与其他氨基极易耐药，与其他氨基糖苷类药有交叉耐药性。糖苷类药有交叉耐药性。体内代谢体内代谢口服吸收差口服吸收差.肌注后肌注后1-2h达高峰浓度，达高峰浓度，24h内约内约30%-90%以原形经肾脏排出以原形经肾脏排出.S能渗入到大部组织的细胞外，能渗入到大部组织的细胞外，并大量积聚于肾皮质及内耳中，也可由胎盘进入胎儿循环并大量积聚于肾皮质及内耳中，也可由胎盘进入胎儿循环.用法用量用法用量15mg（kg.d）0.75/d、肌注。、肌注。年龄年龄60岁岁0.5/d.30链霉素（链霉素（SM.S）毒副反应毒副反应第八对脑神经损害第八对脑神经损害（位觉与听觉）平衡功能及听力损害。（位觉与听觉）平衡功能及听力损害。尤其老年及儿童，表现头痛眩晕、恶心呕吐、耳痛耳鸣，听尤其老年及儿童，表现头痛眩晕、恶心呕吐、耳痛耳鸣，听力下降力下降.过敏反应过敏反应：皮疹、发热、关节痛、严重者可出现剥脱性皮炎、：皮疹、发热、关节痛、严重者可出现剥脱性皮炎、过敏性休克等。过敏性休克等。肾毒性肾毒性：尿中：尿中RBC,蛋白及管型蛋白及管型,甚至甚至BUN及及Cr升高升高.其他其他：口周麻木、局部肌肉抽搐（：口周麻木、局部肌肉抽搐（30%），少见的有溶血性），少见的有溶血性/再障性贫血，粒细胞减少，视神经炎等再障性贫血，粒细胞减少，视神经炎等.31乙胺丁醇（乙胺丁醇（EMB.E）是1，2-乙烷二胺右旋体化学合成的一种抗结核药.抗菌作用抗菌作用：常规剂量为抑菌作用：常规剂量为抑菌作用。对对C菌群无效菌群无效.不易产生耐不易产生耐药，与其他抗药，与其他抗TB药之间无交叉耐药药之间无交叉耐药.作用机制为抑制细胞壁作用机制为抑制细胞壁聚糖合成，影响细胞壁的形成聚糖合成，影响细胞壁的形成.体内代谢体内代谢：口服吸收好：口服吸收好,服后服后2-4h血浓度达高峰，血浓度达高峰，半衰期半衰期3-4h，肾功能不良者为肾功能不良者为8h。E渗透性好，能渗入干酪性或纤维病灶中，易进入细胞内渗透性好，能渗入干酪性或纤维病灶中，易进入细胞内.80%-90%以原形及无活性的肝代谢产物经尿排出，以原形及无活性的肝代谢产物经尿排出，10%-20%经粪排出经粪排出.肾功能障碍者应慎用或减量肾功能障碍者应慎用或减量.32乙胺丁醇（乙胺丁醇（EMB.E）用法用量用法用量15-20mg（kg.d），0.75-1.0/d.毒副反应毒副反应副作用较少副作用较少，球后视神经的损害球后视神经的损害：发生率：发生率0.8%。表现：视力下降、视物模糊、视野缩小或缺损，多出现在用表现：视力下降、视物模糊、视野缩小或缺损，多出现在用药药2-6月内月内.之前可有眼干燥、灼热、视物疲劳等之前可有眼干燥、灼热、视物疲劳等.禁禁/慎用：儿童、孕妇、肾功损害、白内障、糖尿病视网膜炎慎用：儿童、孕妇、肾功损害、白内障、糖尿病视网膜炎等等.其他其他：胃肠刺激、头痛眩晕、关节痛、过敏、粒细胞减少等：胃肠刺激、头痛眩晕、关节痛、过敏、粒细胞减少等.33吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（PZA.Z）属尼克酰胺合成的一种同功异质体.抗菌作用抗菌作用对急性炎症区、干酪病灶及巨细胞体内相对酸性环对急性炎症区、干酪病灶及巨细胞体内相对酸性环境中缓慢生长的境中缓慢生长的TB菌有特殊的灭菌作用。对细胞外及碱性环境菌有特殊的灭菌作用。对细胞外及碱性环境中细菌无效中细菌无效,为为“半杀菌药半杀菌药”。作用机制：阻碍作用机制：阻碍TB菌摄氧菌摄氧,干扰细菌核酸代谢。与其他抗结核干扰细菌核酸代谢。与其他抗结核药无交叉耐药。药无交叉耐药。体内代谢体内代谢口服易吸收。服后口服易吸收。服后2h血浓度达高峰，半衰期血浓度达高峰，半衰期10h。广泛分布于全身组织中，易透过血脑屏障，主要在肝内代谢，广泛分布于全身组织中，易透过血脑屏障，主要在肝内代谢，大部分经尿排出。大部分经尿排出。34吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（PZA.Z）用法用法.用量用量：20-30mg/(kg.d),1.5g/d。毒副作用毒副作用：肝损害肝损害：转氨酶升高甚或黄疸，发生率与用量明显相关，常：转氨酶升高甚或黄疸，发生率与用量明显相关，常规剂量较少出现肝损。规剂量较少出现肝损。关节痛关节痛：主要发生在大关节，用药的头：主要发生在大关节，用药的头1-2月内多见，可能月内多见，可能是是Z促进肾小管对尿酸的再吸收引起血尿酸升高。促进肾小管对尿酸的再吸收引起血尿酸升高。其他其他：头痛、排尿困难、贫血、偶见过敏反应。：头痛、排尿困难、贫血、偶见过敏反应。35固定剂量复合剂固定剂量复合剂同一片剂内混合两种或更多种药物制成的复方制剂同一片剂内混合两种或更多种药物制成的复方制剂卫非特卫非特：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺卫非宁卫非宁：异烟肼、利福平：异烟肼、利福平(美国马乐道尔公司美国马乐道尔公司)国产：复方利福平胶囊、力新克。国产：复方利福平胶囊、力新克。优点优点：防止单一用药，减少耐药产生；处方简单，方便病人服用及存放；剂量准确，方案固定，避免错服及漏服药；缺点缺点目前仅有上述两种剂型，可能需加单剂；对某种药过敏或出现毒副反应时难以分开；儿童服用不便；生物利用度降低，尤其R是产生耐药的潜在原因；36板式组合药板式组合药几种不同制剂的药物按规定的日剂量配成不同方几种不同制剂的药物按规定的日剂量配成不同方案组装在同一泡眼板上。案组装在同一泡眼板上。优点优点改善病人用药的依从性，便于督导治疗改善病人用药的依从性，便于督导治疗避免药物配伍及剂量差错。避免药物配伍及剂量差错。缺点缺点部分病人耐受性差。部分病人耐受性差。37准确判断抗结核药物不良反应准确判断抗结核药物不良反应服抗结核药期间发生不良反应需做因果关系分析评价服抗结核药期间发生不良反应需做因果关系分析评价用药与异常表现有无合理时间关系用药与异常表现有无合理时间关系有无文献资料佐证有无文献资料佐证停药或减量时，异常表现是否减轻或消失停药或减量时，异常表现是否减轻或消失再次使用可疑药物时是否出现同样异常表现再次使用可疑药物时是否出现同样异常表现异常表现能否用其他合并药物，结核病进展及其他异常表现能否用其他合并药物，结核病进展及其他因素解释因素解释38分析评价分为分析评价分为肯定肯定以上以上5条全部符合；条全部符合；很可能很可能以上以上5条中，除了未进行再次使用可疑药条中，除了未进行再次使用可疑药物外，其余物外，其余4条符合；条符合；39抗结核药物毒性反应发生机制抗结核药物毒性反应发生机制毒性反应是由于药物剂量过大或用药时间过长对毒性反应是由于药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。机体产生的有害作用。毒性反应可分为急性和慢性。毒性反应可分为急性和慢性。减少剂量和缩短用药时间可以防止毒性反应的发减少剂量和缩短用药时间可以防止毒性反应的发生。生。毒性反应一般是可逆的。毒性反应一般是可逆的。40抗结核药物免疫反应发生机理抗结核药物免疫反应发生机理超敏反应发生机理（速发型）超敏反应发生机理（速发型）结核药物结核药物(半抗原半抗原)+蛋白质蛋白质全抗原全抗原特应机体特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应。当再次接触同种药物即可产生超敏性反应。过敏性休克、哮喘发作、过敏性鼻炎、荨麻疹过敏性休克、哮喘发作、过敏性鼻炎、荨麻疹41型反应（细胞毒型）型反应（细胞毒型）在这一类型反应中IgG、IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应l溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜42型反应（免疫复合物型）型反应（免疫复合物型）临床表现临床表现血清病样反应，有发热、关节痛、荨麻疹、淋血清病样反应，有发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等，巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等，药物热药物热-可能也属可能也属型过敏反应。一般在用药型过敏反应。一般在用药10天内发生，热型为稽留热型或弛张型，可同时伴有皮天内发生，热型为稽留热型或弛张型，可同时伴有皮疹。疹。43型反应（细胞介导或迟发型）型反应（细胞介导或迟发型）临床表现临床表现主要是接触性皮炎，主要是接触性皮炎，一般发生在与药物接触一般发生在与药物接触3-12个月内，在两手手臂、个月内，在两手手臂、眼睑、颈等处，表现为皮肤搔痒、发红丘疹、眼睑眼睑、颈等处，表现为皮肤搔痒、发红丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接触可逐渐消退。水肿、湿疹等，停止接触可逐渐消退。44合理处理抗结核药物不良反应方法合理处理抗结核药物不良反应方法密切观察暂时不做特殊处理密切观察暂时不做特殊处理改变用药方法和途径改变用药方法和途径进行对症或佶抗治疗进行对症或佶抗治疗停药观察停药观察住院治疗或抢救住院治疗或抢救主要根据病人不良反应程度，年龄，病情，合并症，主要根据病人不良反应程度，年龄，病情，合并症，综合分析确定：综合分析确定：太过积极停药会影响化疗顺利进行太过积极停药会影响化疗顺利进行不适当的坚持治疗会带来更大伤害，不适当的坚持治疗会带来更大伤害，甚至危及甚至危及生命生命45严重不良反应处理原则严重不良反应处理原则1.立即停用所有正在服用的药物立即停用所有正在服用的药物2.判定不良反应的程度判定不良反应的程度3.激素的应用激素的应用4.抗组胺药抗组胺药5.解毒，对症解毒，对症6.补液促进排泄补液促进排泄46结核药不良反应处理程序与方法结核药不良反应处理程序与方法恶心、呕吐恶心、呕吐是否药物引起？是否药物引起？复查肝功能：排除药物性肝损害，胃肠反应复查肝功能：排除药物性肝损害，胃肠反应?处理：调整用药时间：分次服用、睡前服用处理：调整用药时间：分次服用、睡前服用对症对症：止吐药物、镇静药物、补充电解质止吐药物、镇静药物、补充电解质腹泻腹泻是否药物引起？食物因素？肠结核？是否药物引起？食物因素？肠结核？大便常规检查大便常规检查腹泻程度腹泻程度处理：轻者无需处理处理：轻者无需处理重者止泻剂、补充电解质、调整重者止泻剂、补充电解质、调整用药用药47药物性肝损害及处理药物性肝损害及处理肝脏是药物代谢的主要场所，是药物毒性反应的靶器官，肝脏是药物代谢的主要场所，是药物毒性反应的靶器官，最易受药物损害。最易受药物损害。高危人群：高龄、酗酒、病毒性肝炎、慢性疾患、营养不良高危人群：高龄、酗酒、病毒性肝炎、慢性疾患、营养不良监测：用药前评价、用药后监测监测：用药前评价、用药后监测发生率发生率15-30%。80%发生于用药后发生于用药后1-7周内。周内。易导致肝损害药物：易导致肝损害药物：RTB11321ZPH临床表现：一过性转氨酶升高、肝细胞坏死；临床表现：一过性转氨酶升高、肝细胞坏死；脂肪蛋白代谢障碍、黄疸；脂肪蛋白代谢障碍、黄疸；出现黄疸者可发生急性肝萎缩，病情凶险病死率高。出现黄疸者可发生急性肝萎缩，病情凶险病死率高。48药物性肝损害分类药物性肝损害分类中毒性中毒性(慢性发作慢性发作)与药物剂量有关，肝微粒体酶系统功能障碍。与药物剂量有关，肝微粒体酶系统功能障碍。有肝病史、老幼年、营养不良，酗酒、有肝病史、老幼年、营养不良，酗酒、HIV感染、多感染、多种可导致肝损药合用。种可导致肝损药合用。过敏性过敏性(急性发作急性发作)药物作为半抗原通过免疫机制造成，肝细胞处于免药物作为半抗原通过免疫机制造成，肝细胞处于免疫兴奋状，常伴全身变态反应症状，发热、皮疹、关疫兴奋状，常伴全身变态反应症状，发热、皮疹、关节痛、嗜酸细胞升高、此时小剂量致敏药物可诱发症节痛、嗜酸细胞升高、此时小剂量致敏药物可诱发症状复现。状复现。49药物性肝损诊断药物性肝损诊断1、使用抗、使用抗TB药物史，药物史，2、肝炎的症状体征，肝功异常；、肝炎的症状体征，肝功异常；3、除外其他原因引起的肝损；、除外其他原因引起的肝损；加拿大标准加拿大标准：转氨酶升高达正常上限：转氨酶升高达正常上限3倍并有相关症状，或无倍并有相关症状，或无症状但转氨酶升高症状但转氨酶升高5倍。倍。美国标准美国标准：转氨酶升高达正常上限：转氨酶升高达正常上限3倍或以上，倍或以上，和（或）总胆红素大于和（或）总胆红素大于1.5mg/dl(25.7umoI/L)中国目前标准中国目前标准：转氨酶和总胆红素大于：转氨酶和总胆红素大于2倍倍50药物性肝损处理药物性肝损处理化疗初期单项转氨酶升高化疗初期单项转氨酶升高1mg/dl往往提示重症肝损害，预后不佳往往提示重症肝损害，预后不佳黄疸危害：胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧坏死黄疸危害：胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧坏死治疗治疗早期应用激素，早期应用激素，防止因胆汁淤积造成的肝细胞缺氧性坏死。防止因胆汁淤积造成的肝细胞缺氧性坏死。用法：强的松用法：强的松60mg1次次/日日x3天天,后减为后减为60mgQod，黄疸消退后强的松逐渐减量，黄疸消退后强的松逐渐减量，一般在一般在23周内停用。周内停用。茵栀黄口服液等退黄治疗。茵栀黄口服液等退黄治疗。52加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复药物治疗：甘草酸二胺类，甘利欣药物治疗：甘草酸二胺类，甘利欣150mg/qd(iv)还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽0.6/qd(iv)促进肝细胞再生药物促进肝细胞再生药物一般治疗：一般治疗：卧床休息，补充足够的液量和热量，卧床休息，补充足够的液量和热量，2000ml/日左右，及大量维生素日左右，及大量维生素C,B6等。等。对症治疗：对症治疗：积极处理腹胀，增加消化酶，促进胃肠蠕动积极处理腹胀，增加消化酶，促进胃肠蠕动补充蛋白质：补充蛋白质：肝功受损，蛋白合成受影响，可出现低蛋肝功受损，蛋白合成受影响，可出现低蛋白血症，可静脉补充支链氨基酸，饮食中以蛋、奶等优质蛋白白血症，可静脉补充支链氨基酸，饮食中以蛋、奶等优质蛋白为宜。饮食补充蛋白质以不腹胀为原则。为宜。饮食补充蛋白质以不腹胀为原则。53肾功能损害处理肾功能损害处理肾功能损害肾功能损害50%以上，才能被目前检测手段发现，以上，才能被目前检测手段发现，所以以所以以预防预防为主。为主。抗抗TB药大多经肾排出，药物结晶、溶血、变态反应药大多经肾排出，药物结晶、溶血、变态反应均可产生肾损害。均可产生肾损害。E70%经肾排出；经肾排出；氨基糖苷类不但经肾排出还有肾毒性；氨基糖苷类不但经肾排出还有肾毒性；肾功不全者可选用肾功不全者可选用H.R.Z等主要经胆汁排泄的药物。等主要经胆汁排泄的药物。54药物性皮疹处理药物性皮疹处理几乎所有抗几乎所有抗TB药都能引起皮疹，药都能引起皮疹，以以H.P.S.TB1多见，严重者可致剥脱性皮炎。多见，严重者可致剥脱性皮炎。轻度者轻度者：可观察中继续抗结核治疗，辅以抗过敏处理；：可观察中继续抗结核治疗，辅以抗过敏处理；中度者中度者：除皮疹外有明显水肿、出血点，立即停：除皮疹外有明显水肿、出血点，立即停TB药，药，除用抗过敏药外加用激素；除用抗过敏药外加用激素；重度者重度者：尤其有剥脱性皮炎者，立即停药住院治疗。：尤其有剥脱性皮炎者，立即停药住院治疗。55过敏性休克处理过敏性休克处理过敏性休克致死的主要原因为急性呼吸道阻塞（过敏性休克致死的主要原因为急性呼吸道阻塞（59），），其次为循环系统衰竭（其次为循环系统衰竭（15）。）。90的患者症状出现在过敏源暴露的数分的患者症状出现在过敏源暴露的数分30分内；分内；1020在过敏源接触后在过敏源接触后78小时，甚至小时，甚至24小时发作。小时发作。处理：处理：患者平躺，保持呼吸道通畅；患者平躺，保持呼吸道通畅；立即心、肺复苏；立即心、肺复苏；肾上腺素及时肌肉注射（肾上腺素及时肌肉注射（5分钟无效可重复注射）分钟无效可重复注射）氢化可的松使用氢化可的松使用抗过敏治疗：逯苯那敏等抗过敏治疗：逯苯那敏等56血液系统毒副反应血液系统毒副反应诊断依据诊断依据患者血液学异常是用抗患者血液学异常是用抗TB药之后药之后,排除同时用过其他对血液系统有影响的药物。排除同时用过其他对血液系统有影响的药物。下列几种血液学改变需停药下列几种血液学改变需停药/永久性停药。永久性停药。1.血小板减少性紫癜或单纯血小板减少至血小板减少性紫癜或单纯血小板减少至80x109者立即停药；者立即停药；血小板血小板3-4x109以下者永久停药或改用新药；以下者永久停药或改用新药；2.全血细胞减少或再障性贫血应永久停药全血细胞减少或再障性贫血应永久停药/改变其他药物；改变其他药物；3.急性溶血反应永久停药；急性溶血反应永久停药；处理处理加抗生素抗感染，补充铁、叶酸加抗生素抗感染，补充铁、叶酸B12等。等。必要时使用激素；输血。必要时使用激素；输血。57北京市一线抗结核药物不良反应发生情况北京市一线抗结核药物不良反应发生情况 中国防痨杂志中国防痨杂志2008（4）病例来源：北京市病例来源：北京市5个区使用标准初、复治化疗方案个区使用标准初、复治化疗方案538例例2HR(L2)EZ/4HR(L2)E2HR(L2)EZ/6HR(L2)E411例出现一种或以上异常表现的可疑不良反应（例出现一种或以上异常表现的可疑不良反应（76.4%）经关联性评价与结核药物有因果关系的确定为不良反应经关联性评价与结核药物有因果关系的确定为不良反应共共188例，占例，占34.9%轻度反应：轻度反应：78例例（14.5%）中度反应：中度反应：104例例（19.3%）重度反应：重度反应：6例例（1.1%）结论结论：标准化疗中不良反应发生率较高，一定程度：标准化疗中不良反应发生率较高，一定程度上影响上影响了化了化疗的顺利进行，但严重不良反应不多。疗的顺利进行，但严重不良反应不多。58702例抗结核药物所致不良反应分析例抗结核药物所致不良反应分析北京胸科医院北京胸科医院中国防痨杂志中国防痨杂志2008（4）1222例住院病人中例住院病人中702例出现不良反应（例出现不良反应（57.4%）。）。包括一、二线药物反应。包括一、二线药物反应。其中其中332例因此需要调整治疗方案，占例因此需要调整治疗方案，占27.17%。最常见为血尿酸增高，其次为肝最常见为血尿酸增高，其次为肝肾功能损害，过敏反应，严重肾功能损害，过敏反应，严重胃肠反应，血液系统、神经系统反应。胃肠反应，血液系统、神经系统反应。结论结论：应重视抗结核药物不良反应，加强对相关专业人员培训：应重视抗结核药物不良反应，加强对相关专业人员培训和对病人宣教，对具有危险因素的人群采取个体化治疗，并密和对病人宣教，对具有危险因素的人群采取个体化治疗，并密切监测以便及时发现并处理。切监测以便及时发现并处理。59再次用药原则及步骤（再次用药原则及步骤（1）1.分析病史及化验结果，分析不良反应为超敏反应分析病史及化验结果，分析不良反应为超敏反应还是毒性反应，判断其发生的程度。还是毒性反应，判断其发生的程度。2.新方案中应剔出可能引起严重不良反应的药物。新新方案中应剔出可能引起严重不良反应的药物。新方案的制定应结合结核病变程度，不良反应的轻重综方案的制定应结合结核病变程度，不良反应的轻重综合考虑合考虑。3.发生超敏反应后的加药顺序从引起超敏反应可能性发生超敏反应后的加药顺序从引起超敏反应可能性小的药物加起，逐一加起，每种药物之间应间隔小的药物加起，逐一加起，每种药物之间应间隔35天，试药期间避免进食易过敏食物。天，试药期间避免进食易过敏食物。60再用药原则及步骤（再用药原则及步骤（2）4.避免选用同类已经确定引起严重不良反应的药物：避免选用同类已经确定引起严重不良反应的药物：如利福平过敏如利福平过敏-利福喷丁利福喷丁X；如利福平毒性反应引起的转氨酶轻中度增高则可改用如利福平毒性反应引起的转氨酶轻中度增高则可改用利福喷丁；利福喷丁；应用异烟肼出现严重精神症状后，不应再选用丙硫异应用异烟肼出现严重精神症状后，不应再选用丙硫异烟胺。烟胺。根据年龄及肾脏功能情况选用乙胺丁醇、氨基糖甙类。根据年龄及肾脏功能情况选用乙胺丁醇、氨基糖甙类。5.有严重不良反应患者应住院观察为宜，严密观察病有严重不良反应患者应住院观察为宜，严密观察病情变化，每周查肝肾功能、血尿常规。情变化，每周查肝肾功能、血尿常规。症状缓解后调整新方案。症状缓解后调整新方案。61抗结核药毒副反应预防（抗结核药毒副反应预防（1）（1）详细了解病人有无药物或食物过敏史，有无抗）详细了解病人有无药物或食物过敏史，有无抗TB药副反应史，癫痫、精神病史、肝肾病史、有无药副反应史，癫痫、精神病史、肝肾病史、有无怀孕。怀孕。（2）熟悉各种抗）熟悉各种抗TB药可能产生的副反应，严格掌握药可能产生的副反应，严格掌握适应症及禁忌症，每次就诊要询问有无药物副反应，适应症及禁忌症，每次就诊要询问有无药物副反应，并告知病人可能出现的副作用；并告知病人可能出现的副作用；化疗前检查肝肾功能及乙肝全套化疗前检查肝肾功能及乙肝全套,对巳有肝功损害，对巳有肝功损害，尤其近期使用抗尤其近期使用抗TB药发生肝损者不宜用对肝毒性大药发生肝损者不宜用对肝毒性大的药物，同时加强保肝治疗，戒酒，密切观察。的药物，同时加强保肝治疗，戒酒，密切观察。62抗结核药毒副反应预防（抗结核药毒副反应预防（2）（3）对听力异常、肾功损害、老年对听力异常、肾功损害、老年.孕妇孕妇.儿童儿童禁用氨基糖苷类抗生素；禁用氨基糖苷类抗生素；（4）癫痫、精神病人慎用癫痫、精神病人慎用H，CS；（5）胆道梗阻、孕胆道梗阻、孕3月者禁用月者禁用R；（6）老年、既往有肝病史、嗜酒者避免使用或减老年、既往有肝病史、嗜酒者避免使用或减量用量用吡嗪酰胺吡嗪酰胺用药过程中定时作肝肾功能，尿及血液学方面检用药过程中定时作肝肾功能，尿及血液学方面检查，发现异常及时处理。查，发现异常及时处理。6364