非小细胞肺癌的分子靶向治疗非小细胞肺癌的分子靶向治疗驻马店市中心医院驻马店市中心医院曾琛曾琛NSCLC的分子靶向治疗分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种生物治疗模式。它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。NSCLC的分子靶向治疗u（一）以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的肺癌靶向治疗u吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、西妥昔单抗(爱必妥)、曲妥珠单抗(赫赛汀)、伊马替尼(格列卫)。u（二）以血管生成为靶点的肺癌治疗u贝伐单抗(阿瓦斯汀)、血管内皮抑素(恩度)u（三）以法基尼转移酶为靶点的肺癌靶向治疗：R115777u（四）棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重组：克唑替尼，色瑞替尼、alectinib。NSCLC的分子靶向治疗一、EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶4个家族成员之一，通路活化后影响细胞的增殖、分化、信号的传导、血管的形成、细胞凋亡的抑制等。该突变主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，最常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。EGFR高表达和肿瘤进展、不良预后密切相关。NSCLC的分子靶向治疗EGFR特点：1.肺腺癌，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人中有EGFR基因突变。无吸烟史者，比例高达50-60%。2.EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因的突变（如KRAS突变，ALK重排等）重叠。NSCLC的分子靶向治疗吉非替尼：机制：阻断实体瘤细胞的信号传导、促进实体瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成。用法：空腹或与食物同服，口服后血浆药物浓度峰值出现在37小时,半衰期介于2741小时,多数是通过胆汁排泄到肠道。副作用：最常见副作用是恶心、腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20%以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。无骨髓及肾毒性，罕见肝毒性。联合华法林INR异常者可见可逆性角膜损伤。偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡。 NSCLC的分子靶向治疗厄洛替尼机制：人I型表皮生长因子受体（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，其抗肿瘤作用机制主要为抑制EGFR酪氨酸激酶胞内磷酸化。用法：空腹或与食物同服，主要通过肝脏CYP3A4代谢清除，另有小部分通过CYP1A2代谢。副作用：常见皮疹、腹泻，少见脱水、电解质失衡，罕见肝肾衰竭，既往有放化疗病史尤其是肺毒性化疗药物，间质性肺炎可能性明显增加。肝功能异常者，需要定期监测，并适当配合保肝药物。 NSCLC的分子靶向治疗埃克替尼1.2011年我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，凯美纳。第一个适应症是晚期非小细胞肺癌二线治疗。2.与吉非特尼和厄洛替尼相比，在化学结构、分子作用机理、疗效等方面类似，但具有更好的安全性。125mg/次，3次/日。不良反应：皮疹、腹泻、ALT和（或）AST升高、恶心。 NSCLC的分子靶向治疗三药比较EGFR阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗获益优于标准化疗。吉非替尼与厄洛替尼二者在总缓解率、疾病控制率、以及无进展生存率均相似；厄洛替尼在三者中半衰期最长，生物利用度最高，血药浓度稳定，吉非替尼次之，埃克替尼半衰期短，需要每日三次给药才能获得类似血药浓度。三药的不良反应类似，包括皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、皮肤溃烂、肝功能异常、出血、呼吸困难、间质性肺炎等，不良反应严重程度从高到低依次为厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。厄洛替尼临床实验数量是吉非替尼2倍，结论相对更全面可靠。在一线治疗晚期NSCLC患者上，厄洛替尼较吉非替尼有一定优势。埃克替尼目前在此方面并无相关一线研究。NSCLC的分子靶向治疗耐药机制：平均9个月左右，EGFR-TKI治疗即会出现耐药迹象，患者耐药后疾病往往迅速进展。1.EGFR基因第20外显子在应用吉非替尼治疗过程中发生了二次突变，最常见的突变是EGFR790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。T790M极少发生在未经TKI治疗的肿瘤患者的肿瘤组织中。2.MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。 NSCLC的分子靶向治疗第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。 NSCLC的分子靶向治疗二、抑制血管生成正常情况下，内皮细胞处于一种静止状态，细胞倍增时间长达7年。但在恶性肿瘤状态，内皮细胞生长明显加速，倍增时间仅7-10天。当实体肿瘤直径达3mm时，就会启动“血管生成开关”，促进新的血管生成，以保证肿瘤生长的血供需要。这些新的肿瘤血管不仅生长率与正常血管不同，而且它们的结构与正常血管完全不同。肿瘤血管常缺乏平滑肌，基底膜上有不规则漏孔，此种漏孔有助于肿瘤细胞进入血液循环，增加远处转移的潜能。靶点：血管内皮生长因子（VEGF）-直接作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖，增加血管通透性。 NSCLC的分子靶向治疗1.贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)与血管内皮生长因子（VEGF）受体结合，阻碍VEGF生物活性，进一步抑制肿瘤新生血管形成的单克隆抗体。常规5mg/kg，14天给药一次。术后患者需待伤口完全愈合。首次应用应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上,。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。副作用：常见贫血，疼痛，腹痛，头痛，高血压，腹泻，恶心，呕吐，食欲减退，口腔炎，便秘，上呼吸道感染，鼻衄，呼吸困难，剥脱性皮炎，蛋白尿。严重：胃肠穿孔/伤口开裂综合症、出血、高血压危象、肾病综合征、充血性心衰。罕见：浆膜炎、肠梗阻，肠坏死，肠系膜静脉阻塞，吻合口溃疡形成、全血细胞减少、低钠血症、输尿管受限。最严重的为肺部致命性大出血。NSCLC的分子靶向治疗血管内皮抑素(恩度)最初是从老鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白，具有抗血管生成作用。美国一家公司生产出重组人血管内皮抑制素（rh-endostain）并于1999年9月和2002年10月分别进行了期和期临床试验，但由于蛋白质复性问题和生产成本昂贵，期临床试验中途停止。我国烟台麦得津公司以罗永章为首的科学家经大量试验研究解决了蛋白质复性问题，并采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型重组人血管内皮抑制素恩度（YH-16），并于2006年7月上市。NSCLC的分子靶向治疗7.5mg/m2，每日一次，1-14日，联合NP。休息一周，继续治疗。500ml生理盐水，静滴4-6小时。副作用：剂量限制性毒性（DLT）为各种心脏不良反应，包括窦性心律不齐，阵发性室上性心动过速，室性期前收缩及心电图表现T波改变。其他不良反应有发热、皮疹、轻度头晕、头痛、疲劳、心悸、胸闷、腹泻。NSCLC的分子靶向治疗三、以法基尼转移酶为靶点的肺癌靶向治疗1.FTIs(法尼基转移酶抑制剂) 是表达ras变异基因的关键酶。2.约50%的NSCLC存在K-ras突变。Ras基因突变导致细胞内多种信号通路激活，其中最主要的是磷脂酰肌醇3激酶（P13K）/Akt信号通路的激活。P13K/Akt通路信号在细胞生存和Raf/Mek/MAP激酶信号通路的激活中起关键作用。因此，存在ras突变的肿瘤更具侵袭性和更加预后不良。3.法基尼转移酶抑制剂（FTIs）被设计来抑制ras蛋白表达，因此，可以预测它是治疗肺癌的有效靶向制剂。NSCLC的分子靶向治疗FTIs包括SCH66336 (lonafarnib;Sarasar, Schering-Plough), R115777 (tipifarnib;Zarnestra, Janssen Pharmaceuticals), and BMS-214662 (Bristol-Myers Squibb). 临床前研究中FTIs 对头颈部鳞癌和NSCLC细胞均有抑制作用。大量Phase I trials 证明了FTIs的安全性和有效性R115777在Phase II单药一线治疗进展期NSCLC，没有客观CR、PR出现。NSCLC的分子靶向治疗四、棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重组EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK，这种融合基因能通过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。EML4-ALK是新发现的肺腺癌驱动基因。ALK基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的4%-7%。它更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突变。而且，EML4-ALK突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。NSCLC的分子靶向治疗克唑替尼Crizotinib，赛可瑞。用于经CFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。250mg口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。主要经肝脏代谢。副作用：常见中性粒细胞减少、视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。较为严重为肝毒性、Q-T间期延长、间质性肺病、心动过缓。NSCLC的分子靶向治疗u克唑替尼的多种耐药机制：二次突变的ALK酪氨酸激酶结构域（最常见的是L1196M突变），ALK拷贝数增加，以及新的驱动基因出现（如EGFR和KRAS突变）等。u色瑞替尼是第二代的ALK抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的ALK阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的ORR分别为66%和55%。最近，美国药品食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。在另一项临床试验里，alectinib治疗ALK阳性的初治患者，ORR可达惊人的93.5%。NSCLC的分子靶向治疗ROS1染色体易位染色体易位ROS1全称c-ros原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1染色体的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占NSCLC总数的3%。临床研究显示，克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC有效，其ORR达56%。NSCLC的分子靶向治疗BEAF基因突变基因突变BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一员。BRAF能通过磷酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介导肿瘤发生。只有1%-3%的非小细胞肺癌会出现BRAF基因突变，这其中有50%是BRAFV600E位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。BRAF抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib），达拉菲尼用于经治的BRAFV600E基因突变的NSCLC患者可以有40%的反应率和60%的疾病控制率。FDA授予达拉菲尼用于既往接受过至少一次含铂化疗方案的BRAFV600E突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。NSCLC的分子靶向治疗MET过表达过表达MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化（EMT）等。大约7%的NSCL克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对于那些MET高度过表达的患者，反应率为67%C患者可出现MET的过表达。NSCLC的分子靶向治疗DDR2（盘状死亡受体（盘状死亡受体2）基因突变）基因突变DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞迁移、增殖和存活。4%-5%的肺鳞状细胞癌中可以出现DDR2突变。达沙替尼（dasatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。最新研究发现，达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效。而达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。类别类别药物名药物名商品名商品名FDA批准治疗领域批准治疗领域VEGFantibodybevacizumabAVASTIN贝伐单抗阿瓦斯汀non-smallcelllungcancerALKTKIcrizotinibXALKORI克唑替尼赛克瑞non-smallcelllungcancerEGFR-TKIerlotinibTARCEVA厄洛替尼特罗凯non-smallcelllungcancerEGFR-TKIgefitinibIRESSA吉非替尼易瑞沙non-smallcelllungcancerEGFRantibodycetuximabERBITUX西妥昔单抗爱必妥HeadandNeckCancerorColorectalCancerEGFRantibodynimotuzumab尼妥珠单抗泰欣生鼻咽癌（非小细胞肺癌临床试验中）EGFR-TKIicotinibConmana埃克替尼凯美纳晚期非小细胞肺癌肺癌的分子靶向治疗u 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