第四十章第四十章 大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素及多肽类抗生素学习目标v掌握掌握 红霉素类药物的抗菌作用，临床应用和不红霉素类药物的抗菌作用，临床应用和不良反应。良反应。v熟悉熟悉 林可霉素类和多肽类抗生素的抗菌作用，林可霉素类和多肽类抗生素的抗菌作用，临床应用和不良反应。临床应用和不良反应。v了解了解 红霉素类的进展和多肽类一般情况。红霉素类的进展和多肽类一般情况。第一节第一节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素14元环元环15元环元环16元环元环红霉素红霉素克拉霉素克拉霉素罗红霉素罗红霉素阿奇霉素阿奇霉素麦迪霉素麦迪霉素螺旋霉素螺旋霉素乙酰麦迪霉素乙酰麦迪霉素乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖所组成一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖所组成1.第一代第一代 20世纪世纪50年代年代 红霉素红霉素2.第二代第二代 20世纪世纪70年代年代 阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素3.第三代第三代 21世纪初世纪初 泰利霉素和喹红霉素泰利霉素和喹红霉素一、抗菌作用及机制一、抗菌作用及机制1.抗菌谱较窄；抗菌谱较窄；2.第一代主要对大多数第一代主要对大多数G+菌菌、厌氧球菌和部分、厌氧球菌和部分G-菌有强大抗菌活性，对嗜肺军团菌、弯曲菌、菌有强大抗菌活性，对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。也具有良好作用。 3.对对MRSA有一定抗菌活性。有一定抗菌活性。 4.第二代增加和提高了对第二代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。菌的抗菌活性。 5.大环内酯类通常为大环内酯类通常为抑菌作用抑菌作用，高浓度时为杀菌，高浓度时为杀菌作用。作用。核核蛋蛋白白体体循循环环及及有有关关抗抗生生素素作作用用部部位位50S50Saa1-tRNA130S1 2 3 T1 2 3 TmRNA30S30S始动复合物始动复合物30S1 2 3 T1 2 3 TAaa2-tRNA270S70S始动始动复合物复合物1 2 3 TPA1 2 3 T 肽链延长肽链延长（肽酰基转移酶）（肽酰基转移酶）1 2 3 T1 2 3 T移位酶移位酶aa3-tRNA3肽链形成肽链形成1 2 3 T R肽链合成的肽链合成的终止和释放终止和释放氨基糖苷类氨基糖苷类四环素四环素大环内酯类大环内酯类四环素四环素氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素移位移位大环内酯类大环内酯类 抗菌机制抗菌机制 1.主要是主要是抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成。不可逆地结合到。不可逆地结合到细菌细菌核糖体核糖体50S亚基亚基的靶位上；的靶位上；2.14元大环内酯类阻断元大环内酯类阻断肽酰基肽酰基t-RNA移位移位；3.16元大环内酯类抑制元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应肽酰基的转移反应。 4.林可霉素、克林霉素和氯霉素林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近。亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近。 5.对对哺乳动物哺乳动物核糖体几核糖体几无影响无影响。二二 耐药机制耐药机制1.产生灭活酶产生灭活酶，包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、，包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。 2.靶位的结构改变靶位的结构改变，使核糖体的药物结合部位甲，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。基化而产生耐药。 3.摄入减少摄入减少，使膜成分改变或出现新的成分，导，使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。致菌体内的量减少。 4.外排增多外排增多，可以通过基因编码产生外排泵。，可以通过基因编码产生外排泵。 多药耐药，大环内酯类多药耐药，大环内酯类-林可霉素类林可霉素类-链阳菌素耐链阳菌素耐药，简称药，简称MLSR。三三 药代动力学药代动力学1.吸收，红霉素吸收，红霉素不耐酸不耐酸，新药可口服。，新药可口服。2.分布，广泛分布到除脑脊液以外的分布，广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和各种体液和组织组织。 3.代谢，主要在代谢，主要在肝脏代谢肝脏代谢，并能通过与细胞色素，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。系统相互反应而抑制许多药物的氧化。 4.排泄，红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积排泄，红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在和分泌在胆汁胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸中，部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经收。克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄肾脏排泄。传统大环内酯类传统大环内酯类1.G+菌，菌，G-球菌，厌氧菌，支原体、衣原体、军团球菌，厌氧菌，支原体、衣原体、军团菌等有效。菌等有效。2.胃酸不稳定，口服吸收差。胃酸不稳定，口服吸收差。 3.胃肠反应多胃肠反应多 新大环内酯类新大环内酯类 1.抗菌作用抗菌作用2.胃酸稳定，生物利用度胃酸稳定，生物利用度，组织内药物浓度，组织内药物浓度，t1/2 3.胃肠反应少胃肠反应少红霉素红霉素(erothromycin) v19521952年从链霉菌的培养液中提取的年从链霉菌的培养液中提取的1414元环大环内元环大环内酯类抗生素酯类抗生素v酸性条件下易被破坏，碱性条件下抗菌作用增强酸性条件下易被破坏，碱性条件下抗菌作用增强v肠溶片或包肠溶膜或制成酯类及酯化合物的盐类肠溶片或包肠溶膜或制成酯类及酯化合物的盐类 1. 体内过程：体内过程：不耐酸，碱性环境中抗菌活性强；分布广，不易透过不耐酸，碱性环境中抗菌活性强；分布广，不易透过血脑屏障；主要经胆汁排泄，组织浓度较高，血药浓血脑屏障；主要经胆汁排泄，组织浓度较高，血药浓度低（痰，皮下，胆汁中度低（痰，皮下，胆汁中血液）。血液）。2. 抗菌机制：抗菌机制：作用于作用于50S亚基，抑制亚基，抑制转肽转肽作用及作用及mRNA移位移位。3.3.抗菌作用抗菌作用v红霉素对红霉素对G+均有强大的抗菌活性均有强大的抗菌活性v对对某些某些G-如如脑膜炎奈瑟菌、军团菌等有较强抗菌作用脑膜炎奈瑟菌、军团菌等有较强抗菌作用v对各种对各种厌氧菌厌氧菌有较好的抗菌活性有较好的抗菌活性v对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、螺杆菌也有抑制对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、螺杆菌也有抑制作用作用 4.4.耐药性耐药性v易产生耐药性，但停药可恢复易产生耐药性，但停药可恢复 v不完全交叉耐药性不完全交叉耐药性 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药5.5.临床应用临床应用v轻、中度的耐药金葡菌感染轻、中度的耐药金葡菌感染v替代青霉素替代青霉素v首选首选用于治疗军团菌病、弯曲杆菌所致感染、支用于治疗军团菌病、弯曲杆菌所致感染、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎和结肠炎、白原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎和结肠炎、白喉带菌者的治疗喉带菌者的治疗6.6.不良反应不良反应v刺激反应：消化道反应、血栓性静脉炎、刺激反应：消化道反应、血栓性静脉炎、肌注局部肌注局部刺激，不易肌注刺激，不易肌注v肝损害：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸肝损害：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸v伪膜性肠炎：肠道菌株失调引起伪膜性肠炎伪膜性肠炎：肠道菌株失调引起伪膜性肠炎v过敏反应：药疹，药热，耳鸣，暂时性的耳聋过敏反应：药疹，药热，耳鸣，暂时性的耳聋 红霉素常用剂型红霉素常用剂型v肠溶衣片或肠溶薄膜衣片肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。，口服后在肠道中吸收。 v依托红霉素依托红霉素，又称无味红霉素，为红霉素丙酸酯的，又称无味红霉素，为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸，吸收好。十二烷基硫酸盐，耐酸，吸收好。 v硬酯酸红霉素硬酯酸红霉素，为糖衣片或薄膜衣片，对酸较稳定，为糖衣片或薄膜衣片，对酸较稳定，耐酸，在小肠吸收。耐酸，在小肠吸收。 v琥乙红霉素琥乙红霉素，无味，对胃酸稳定，在肠道中以基质，无味，对胃酸稳定，在肠道中以基质和酯化物的形式被吸收。和酯化物的形式被吸收。 v乳糖酸红霉素乳糖酸红霉素，为水溶性的红霉素乳糖醛酸酯，主，为水溶性的红霉素乳糖醛酸酯，主要用做静脉滴注给药。要用做静脉滴注给药。 v此外，还有红霉素的此外，还有红霉素的眼膏制剂和外用制剂眼膏制剂和外用制剂。其它第一代大环内酯类其它第一代大环内酯类1616元环的大环内酯类元环的大环内酯类 v乙酰螺旋霉素（乙酰螺旋霉素（acetylspiramycinacetylspiramycin）v麦迪霉素（麦迪霉素（midecamycinmidecamycin）v吉他霉素（吉他霉素（kitasamycinkitasamycin）v交沙霉素（交沙霉素（josamycinjosamycin）第二代大环内酯类第二代大环内酯类 阿奇霉素（阿奇霉素（azithromycinazithromycin）克拉霉素（）克拉霉素（clarithromycinclarithromycin）罗红霉素（罗红霉素（roxithromycinroxithromycin）罗他霉素（）罗他霉素（rokitamycinrokitamycin）特点：特点： （与红霉素比较）（与红霉素比较）1.1.对胃酸稳定，生物利用度高对胃酸稳定，生物利用度高2.2.抗菌活性增强抗菌活性增强3.3.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能有良好的抗生素后效应和免疫调节功能4.4.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染5.5.不良反应较少不良反应较少克拉霉素克拉霉素1.1.抗菌活性强；抗菌活性强；2.2.对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响；对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响；3.3.分布广泛且组织中的浓度高；分布广泛且组织中的浓度高；4.4.不良反应发生率低。但此药首过消除明显。不良反应发生率低。但此药首过消除明显。 阿奇霉素阿奇霉素1.1.抗菌谱广，对抗菌谱广，对G G- -菌有作用；菌有作用；2.2.口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度高，细胞内游离浓度高，t t1/21/2长达长达353548h48h，为大环内，为大环内酯类中最长者；酯类中最长者；3.3.不良反应轻，肝肾功能不良者可以应用。不良反应轻，肝肾功能不良者可以应用。泰利霉素和喹红霉素泰利霉素和喹红霉素1.抗菌谱：对青霉素耐药菌和红霉素耐药菌敏感抗菌谱：对青霉素耐药菌和红霉素耐药菌敏感 2.作用机制：同红霉素作用机制：同红霉素 3.体内过程：生物利用度高，组织穿透力强，主体内过程：生物利用度高，组织穿透力强，主要在肝肾代谢排泄要在肝肾代谢排泄 4.临床应用：主要治疗呼吸道感染临床应用：主要治疗呼吸道感染 5.不良反应：较少且为轻中度，最常见的是腹泻、不良反应：较少且为轻中度，最常见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐恶心、头晕和呕吐第二节第二节 林可霉素类林可霉素类 林可霉素和克林霉素林可霉素和克林霉素 v体内过程：体内过程：骨组织骨组织及其它组织、体液中药物浓度高，及其它组织、体液中药物浓度高， 不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障 v抗菌机制：与红霉素似，作用于核蛋白体抗菌机制：与红霉素似，作用于核蛋白体50S亚基，亚基，抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位v抗菌谱：各类厌氧菌，抗菌谱：各类厌氧菌，G+菌（包括耐青霉素金菌（包括耐青霉素金 葡菌），肺炎支原体，沙眼衣原体有效。葡菌），肺炎支原体，沙眼衣原体有效。 v临床应用：一般不首选。临床应用：一般不首选。 用于厌氧菌感染，敏感菌引起的骨髓炎，关节感用于厌氧菌感染，敏感菌引起的骨髓炎，关节感染，混合感染。染，混合感染。金黄色葡萄球菌骨髓炎金黄色葡萄球菌骨髓炎-首选首选； v不良反应不良反应 ： 胃肠反应，假膜性肠炎；过敏反应；胃肠反应，假膜性肠炎；过敏反应；肝损伤；肝损伤；第三节第三节 多肽类抗生素多肽类抗生素 万古霉素和去甲万古霉素万古霉素和去甲万古霉素v体内过程：口服不吸收。分布广不易透过血脑屏障。体内过程：口服不吸收。分布广不易透过血脑屏障。不易产生耐药性。不易产生耐药性。v抗菌机制：与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁抗菌机制：与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成，尤其分裂增殖细菌。合成，尤其分裂增殖细菌。v抗菌谱与临床应用：抗菌谱与临床应用：非首选药。非首选药。G+菌作用强菌作用强，用，用于耐药菌的严重感染。假膜性肠炎和消化道感染。于耐药菌的严重感染。假膜性肠炎和消化道感染。 v不良反应：不良反应： 毒性反应大（耳、肾、红人综合征）。毒性反应大（耳、肾、红人综合征）。替考拉宁（壁霉素）替考拉宁（壁霉素）v分子结构、抗菌谱、抗菌活性、作用机制与万古分子结构、抗菌谱、抗菌活性、作用机制与万古霉素似。霉素似。 v不良反应率明显低于万古霉素。不良反应率明显低于万古霉素。多黏菌素类多黏菌素类v抗菌机制：窄谱慢效杀菌药，使细菌细胞内重要物抗菌机制：窄谱慢效杀菌药，使细菌细胞内重要物质外漏而造成细菌死亡。质外漏而造成细菌死亡。 v体内过程：口服不吸收，穿透力差，体内代谢较慢，体内过程：口服不吸收，穿透力差，体内代谢较慢，主要经肾脏排泄。不易耐药。主要经肾脏排泄。不易耐药。 v抗菌谱与临床应用：只对某些抗菌谱与临床应用：只对某些G-杆菌作用强，主要杆菌作用强，主要治疗铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创治疗铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染。面感染。 v不良反应：不良反应： 毒性反应大（肾、神经、过敏）。毒性反应大（肾、神经、过敏）。思考题思考题1.红霉素的抗菌作用及临床应用特点？红霉素的抗菌作用及临床应用特点？2.与红霉素比较，第二代大环内酯类有哪些特点？与红霉素比较，第二代大环内酯类有哪些特点？3.林可霉素类为什么不宜与大环内酯类合用？林可霉素类为什么不宜与大环内酯类合用？4.万古霉素类、多粘菌素类的抗菌作用、抗菌机制及临万古霉素类、多粘菌素类的抗菌作用、抗菌机制及临床应用特点？床应用特点？案例案例刘某，男，刘某，男，3030岁，高热、寒颤岁，高热、寒颤, ,继而出现胸继而出现胸痛，咳嗽，无痰，呼吸困难，经血常规及胸痛，咳嗽，无痰，呼吸困难，经血常规及胸片检查，诊断为支原体肺炎。片检查，诊断为支原体肺炎。1.1.宜首选何药治疗？宜首选何药治疗？2.2.用药过程中的注意事项有哪些？用药过程中的注意事项有哪些？