T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答.T T细胞的发育、分化细胞的发育、分化.免疫细胞分化过程.T细胞发育的场所：胸腺（细胞发育的场所：胸腺（thymus） 皮质：皮质：大量发育早期未成熟胸腺细胞，胸腺上皮细胞、大量发育早期未成熟胸腺细胞，胸腺上皮细胞、M、DC等等髓质：髓质： 胸腺上皮细胞为主，少量成熟胸腺细胞胸腺上皮细胞为主，少量成熟胸腺细胞年龄变化：年龄变化：新生儿胸腺相对较大，至青春期达新生儿胸腺相对较大，至青春期达30-40克，此后胸腺开始萎缩。克，此后胸腺开始萎缩。. T 细胞在胸腺内发育的三个阶段细胞在胸腺内发育的三个阶段 早期阶段：早期阶段：即双阴性阶段（即双阴性阶段（CD4、CD8 ） 不成熟阶段：不成熟阶段：即双阳性阶段（即双阳性阶段（CD4 、CD8 ） 成熟阶段：成熟阶段：即单阳性阶段（即单阳性阶段（CD4 / CD8 ）.T细胞发育的阳性选择和阴性选择细胞发育的阳性选择和阴性选择 阳性选择：阳性选择：即双阳性胸腺细胞的即双阳性胸腺细胞的TCR与胸腺基质细胞表面的与胸腺基质细胞表面的自身肽自身肽-MHC分子以适当亲和力结合，导致克隆增殖，分化成功能分子以适当亲和力结合，导致克隆增殖，分化成功能性性T细胞的过程。细胞的过程。 阳性选择赋予成熟阳性选择赋予成熟T细胞具有识别和结合细胞具有识别和结合MHC的能力，保存的能力，保存了与自己了与自己MHC结合的，受结合的，受MHC限制的，对外来抗原发生特异性反限制的，对外来抗原发生特异性反应的细胞克隆，是应的细胞克隆，是T细胞成熟的一种方式细胞成熟的一种方式 阴性选择：阴性选择：即双阳性或单阳性即双阳性或单阳性T细胞的细胞的TCR与胸腺基质细胞表与胸腺基质细胞表面的自身肽面的自身肽-MHC分子发生高亲和力结合或者不能结合，导致克隆分子发生高亲和力结合或者不能结合，导致克隆排除或克隆不应答的过程排除或克隆不应答的过程 阴性选择排除了与自身抗原阴性选择排除了与自身抗原-MHC分子结合的，针对自身抗原分子结合的，针对自身抗原起反应的细胞克隆，是起反应的细胞克隆，是T细胞形成自身耐受的重要机制细胞形成自身耐受的重要机制. 成熟的成熟的T细胞的特征细胞的特征 T细胞识别抗原受细胞识别抗原受MHC限制（即限制（即TCR不仅特异不仅特异性识别经性识别经APC处理过的抗原肽，而且须同时识别与抗处理过的抗原肽，而且须同时识别与抗原肽结合的原肽结合的MHC分子）分子） T细胞对自身抗原具有耐受性（即一般不对自身细胞对自身抗原具有耐受性（即一般不对自身MHC分子或是与之结合的自身抗原产生应答）分子或是与之结合的自身抗原产生应答）.先天性胸腺发育不全（先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症综合症） 鱼状唇、眼间距宽、耳位置低等面部特征鱼状唇、眼间距宽、耳位置低等面部特征.T淋巴细胞淋巴细胞.一、一、T 淋巴细胞表面分子及其作用淋巴细胞表面分子及其作用. TCR：有：有 、 、 、 四种肽链，可将四种肽链，可将T细胞分为细胞分为 TCR 和和TCR 两种类型，是两种类型，是T细胞特异性识别抗原的分子细胞特异性识别抗原的分子 CD3：与与TCR一起组成一起组成TCR-CD3复合分子，是复合分子，是T细胞的信细胞的信 号转导分子号转导分子 CD4：是是T细胞细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体识别抗原的辅助受体 CD8：也是也是T细胞识别抗原的辅助受体细胞识别抗原的辅助受体 CD28：其配体是其配体是B7家族（家族（B7-1/CD80、B7-2/CD86），是），是 T细胞活化最重要的协同刺激分子细胞活化最重要的协同刺激分子 CD2（LFA-2）：）：又称又称SRBC R，其配体是，其配体是CD58（LFA-3），）， 可介导可介导T细胞旁路激活途径细胞旁路激活途径 CD40L：参与：参与B细胞的免疫应答细胞的免疫应答 LFA-1：其配体是其配体是ICAM，介导，介导T细胞与靶细胞间的相互作细胞与靶细胞间的相互作 用，促进细胞免疫应答效应用，促进细胞免疫应答效应 丝裂原受体：丝裂原受体：PHA R、ConA R.TCR-CD3 complexTCR can be divided into TCRand TCR.Structural similarityTransmembrane molecules consisting of two heterodimer chains linking by disulfide bondEach of the polypeptide chains containing variable and constant regions like those of Ig .The types and subsets of lymphocytes 55%25%10%10%5%.TCR-CD3 complexIt is a complex composed of T cell antigen receptor and a group of CD3（）molecules binding through noncovalent bonds. It is the major unit of T cells in antigen recognition and signal transduction. TCR specifically recognizes peptides presented on MHC molecules. CD3 transduces the signal 1 of T cell activation. TCR多样性及其分子机制多样性及其分子机制 每个每个T T细胞克隆都有其独特的细胞克隆都有其独特的TCRTCR，该，该TCRTCR特特 异性识别一个抗原肽异性识别一个抗原肽-MHC-MHC复合物复合物（pMHCpMHC）。）。 体内约有体内约有1018个个T细胞克隆，构成了一个庞细胞克隆，构成了一个庞大的大的T细胞库，以便应对自然界千变万化的细胞库，以便应对自然界千变万化的抗原肽抗原肽。.TCRTCR的每条肽链分别由分布于不同染色体的多个的每条肽链分别由分布于不同染色体的多个 不连续基因片段所编码；不连续基因片段所编码；V V基因片断编码基因片断编码V V区区, C, C基因片断编码基因片断编码C C区区, , 二者之间有二者之间有J J基因片断编码，即基因片断编码，即V-J-CV-J-C；TCRTCR中，中， 链链由由V-J-CV-J-C 连接而成；连接而成； 链链: V-D-J-C: V-D-J-C；TCRTCR中中 ， 链链由由V-J-CV-J-C 连接而成；连接而成； 链链: V-D-J-C: V-D-J-C； V V基因片断数目最多。基因片断数目最多。TCR的基因结构的基因结构.人人TCR胚系基因结构示意图胚系基因结构示意图14号染色体长臂号染色体长臂7号染色体长臂号染色体长臂V70-J61-CV70-J61-CV52-(D-J7-C)2V52-(D-J7-C)2.TCR基因结构及其多样性基因结构及其多样性 肽链肽链肽链肽链 染色体定位染色体定位染色体定位染色体定位 基因片段及排列基因片段及排列基因片段及排列基因片段及排列 14 14号长臂号长臂号长臂号长臂 V70-J61-CV70-J61-C 7 7号长臂号长臂号长臂号长臂 V52-(D-J7-C)2V52-(D-J7-C)2 7 7号短臂号短臂号短臂号短臂 V12-J5-C2 14 14 14 14号长臂号长臂号长臂号长臂 V5-D3-J4-C 上述基因的随机排列组合，使上述基因的随机排列组合，使上述基因的随机排列组合，使上述基因的随机排列组合，使TCRTCR的数目达的数目达的数目达的数目达10101515 10 101818.多样性机制多样性机制 V 70 52 12 5 D 0 2 0 3 J 61 13 5 4组合多样性组合多样性 4.3x103 1.4x103 60 60V区基因数区基因数 5.8x106 6x102连接多样性连接多样性 2x1011 1013 总总 计计 1018 1015TCR多样性多样性.CD4 is mainly expressed on mature Th cells, macrophages and DC. It is HIV receptor. It binds the nonpolymorphic region of MHC-II.CD8 is mainly expressed on mature Tc cells and binds the nonpolymorphic region of MHC-I.They can not only strengthen the interaction between T cells and APC or target cells, but also stimulate TCR-CD3 signal transduction.CD4 and CD8.To strengthen the interaction between T cells and APC or target cells They involve in the signal transduction that lead to T cell activation and proliferationCD4 and CD8 T cell coreceptor .CD8MHC Class IMHC Class II32TCRTCRCD4Lck PTKLck PTKCD4 and CD8 can increase the sensitivity of T cells to peptide antigen MHC complexes by 100 fold.Costimulatory signal moleculesTCR-CD3 complex provides signal 1.Costimulatouy signal or signal 2CD28-CD80/86 is the main costimulatory signal participating in T cell activation. Costimulatory signal molecules.CD40LTAPCCD28CD80/86CTLA4CD40LFA1ICAM1LFA2LFA3.Main accessory molecules between T cells and APC.Mitogen receptorsCytokine receptorsVirus receptorsOther receptors.二、二、T 细胞亚群细胞亚群. TH（TH2）：促进体液免疫应答）：促进体液免疫应答 CD2+、CD3+、CD4+、CD8 TD（TH1）：介导迟发型超敏反应）：介导迟发型超敏反应 TCR TS：抑制免疫应答：抑制免疫应答 CD2+、CD3+、CD4、CD8+ TC：介导杀伤作用：介导杀伤作用 CD2+、CD3+、CD4、CD8 NK1.1+ T 细细 TCR 胞胞 CD45RA：初始：初始 T 细胞细胞 CD45 CD45RO：记忆：记忆 T 细胞细胞 . 三、三、T 细胞的功能细胞的功能 . CD4+辅助性辅助性T细胞细胞 . CD8 + 杀伤性杀伤性T细胞（细胞（CTL） 杀伤特点：杀伤特点： 非特异性非特异性 受受MHC-I类分子限制类分子限制 直接杀伤直接杀伤 连续杀伤连续杀伤 杀伤机理杀伤机理 释放穿孔素和颗粒酶释放穿孔素和颗粒酶 诱导凋亡：通过诱导凋亡：通过Fas和和FasL结合，激活半胱结合，激活半胱 天冬氨酸蛋白酶（天冬氨酸蛋白酶（caspase 8）导致细胞死亡）导致细胞死亡 . 抑制性抑制性T细胞细胞 其功能是抑制免疫应答的活化阶段，机其功能是抑制免疫应答的活化阶段，机 理是：通过分泌细胞因子（理是：通过分泌细胞因子（IL-10、TGF- ） 发挥抑制功能、直接对抗原呈递细胞产生胞发挥抑制功能、直接对抗原呈递细胞产生胞 毒作用、通过独特型网络发挥抑制作用毒作用、通过独特型网络发挥抑制作用 迟发型超敏反应迟发型超敏反应T细胞细胞 通过释放各种细胞因子，介导机体迟发型超敏通过释放各种细胞因子，介导机体迟发型超敏 反应反应 .T T淋巴细胞介导的细胞免疫应答淋巴细胞介导的细胞免疫应答.概论概论T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化T细胞的效应功能细胞的效应功能.概概 论论未未与与特特异异抗抗原原相相遇遇的的成成熟熟T细细胞胞，即即初初始始T细细胞胞表表面面的的TCR与与APC表表面面的的抗抗原原肽肽-MHC分分子子复复合合物物特特异异结结合合称称为为抗原识别。抗原识别。在在其其它它辅辅助助因因素素作作用用下下，T细细胞胞活活化化、扩扩增增，分分化化成成为为能能清除病原微生物的效应清除病原微生物的效应T细胞的过程称为免疫应答。细胞的过程称为免疫应答。其其分分为为三三个个阶阶段段：抗抗原原识识别别阶阶段段；T细细胞胞活活化化、增增殖殖、分化阶段；分化阶段；效应细胞产生及效应阶段。效应细胞产生及效应阶段。.T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 APC向向T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程APC与与T细胞的相互作用细胞的相互作用TCR识别抗原的特点识别抗原的特点 TCR识别抗原肽的识别抗原肽的MHC限制性限制性 T细胞进行抗原识别的部位细胞进行抗原识别的部位 .一、APC向T细胞提呈抗原的过程抗原提呈细胞的抗原肽：MHC分子复合物与T淋巴细胞表面的TCR结合，成为TCR/抗原肽：MHC分子三元体，提呈给T淋巴细胞从而活化T细胞的全过程。. 一一. .T T细胞识别的抗原的种类细胞识别的抗原的种类 1. 1. 由由MHC IMHC I类分子递呈的抗原，即存在于胞浆类分子递呈的抗原，即存在于胞浆 （cytosolcytosol）内的抗原。）内的抗原。 来源于：来源于： （1 1）病毒和一些细菌感染细胞后，）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞于胞浆内及胞核内合成的抗原；核内合成的抗原； （2 2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。. 2. 2. 由由MHC IIMHC II类分子递呈的抗原，即类分子递呈的抗原，即存在于囊泡系统存在于囊泡系统 内的抗原。内的抗原。 来源于：来源于： （1 1）巨噬细胞摄取到内体）巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒成分中的颗粒成分 ( (如细菌、细胞等如细菌、细胞等) )及及细菌增殖中新合成的抗原细菌增殖中新合成的抗原 成分。成分。 （2）APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢 产物和其它可溶性蛋白质抗原。产物和其它可溶性蛋白质抗原。 . 二二T T细胞的抗原识别细胞的抗原识别 （一）对（一）对 MHC IMHC I类分子递呈抗原的识别类分子递呈抗原的识别 - - 内源性抗原的递呈过程：内源性抗原的递呈过程： 指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHC IMHC I类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供供CD8CD8+ + T T细胞识别的过程。细胞识别的过程。. MHC IMHC I 链链( (新合成新合成) ) 进入内质网膜进入内质网膜 同钙连接蛋白结合同钙连接蛋白结合 同同 2 2微球蛋白微球蛋白( ( 2M)2M)结结 合合 钙连接蛋白分离钙连接蛋白分离, MHC I, MHC I - - 2M2M异二聚体异二聚体 形成形成 与蛋白质复合体与蛋白质复合体( (钙网蛋白、钙网蛋白、tapasintapasin 和和 Erp57)Erp57)结合结合 * * LMP LMP Ag( Ag(蛋白质蛋白质) ) 肽（肽（8-138-13个氨基酸残基）个氨基酸残基） ABC ABC（ATP-binding cassetteATP-binding cassette）转运）转运 内内 质网腔质网腔 * * * *蛋白质复合体分离蛋白质复合体分离, MHC I-, MHC I-肽复合物形成肽复合物形成 高尔基体高尔基体 细胞表面细胞表面 TCR TCR识别和同识别和同 CD8CD8分子结合（分子结合（CD8TCD8T细胞）。细胞）。 . 注：注： 钙连接蛋白钙连接蛋白 - - 使使MHC IMHC I类分子在内质网类分子在内质网 内保持部分折叠状态。内保持部分折叠状态。 LMP - 28LMP - 28个亚单位构成的大圆柱型的复个亚单位构成的大圆柱型的复 合体，中间含有一个以蛋白水解酶亚单位合体，中间含有一个以蛋白水解酶亚单位 （LMP2LMP2、LMP7LMP7和和MECL-1MECL-1）的活性部分为衬的空心。）的活性部分为衬的空心。 ABCABC蛋白蛋白- TAP-1- TAP-1（transporters assotransporters asso- - ciated ciated with antigen processing-1 with antigen processing-1）和）和TAP-2, TAP-2, 形成异二聚体，与内质网膜伴随，可有效地将肽形成异二聚体，与内质网膜伴随，可有效地将肽 转运至内质网。转运至内质网。. （二）对（二）对MHC II类分子递呈抗原的识类分子递呈抗原的识 别别 - 外源性抗原的递呈过程：外源性抗原的递呈过程： 指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与MHCIIMHCII类分子结合，运送到细胞表面，供类分子结合，运送到细胞表面，供CD4 TCD4 T细胞细胞识别的过程。识别的过程。. MHC IIMHC II类分子（新合成）类分子（新合成） MHC II-Ii MHC II-Ii链链 (invariant chain)(invariant chain)复合物复合物 离开内质网到达酸离开内质网到达酸 性内体性内体 Ii Ii链可被酸性蛋白酶（如组织蛋白酶）链可被酸性蛋白酶（如组织蛋白酶） 切割切割 MHC II-CLIP MHC II-CLIP复合物复合物 与与HLA-DMHLA-DM结合结合 CLIP CLIP释放释放 * * Ag Ag（摄取内化）（摄取内化） 内体内体, pH, pH下降为酸性下降为酸性 同溶酶体融合成吞噬溶酶体同溶酶体融合成吞噬溶酶体(phagolysome(phagolysome), ), 含有含有 酸性蛋白酶酸性蛋白酶 蛋白质抗原被降解成小肽片段（在蛋白质抗原被降解成小肽片段（在 酸性内体）酸性内体）* * * * MHC IIMHC II类分子类分子- -肽复合物（在酸性内体）肽复合物（在酸性内体） 细胞表面细胞表面 TCRTCR识别和同识别和同CD4CD4分子结合（分子结合（CD4TCD4T细细 胞）。胞）。. 注：注： A. IiA. Ii链：由三个亚单位组成，每个亚单位肽链链：由三个亚单位组成，每个亚单位肽链的一部分非共价键结合于一个的一部分非共价键结合于一个MHC IIMHC II类分子的肽结合类分子的肽结合槽内，以阻止槽内，以阻止MHC IIMHC II类分子与存在于内质网中的肽或类分子与存在于内质网中的肽或部分折叠的蛋白结合。部分折叠的蛋白结合。 B. CLIPB. CLIP（class II-associated invariant chain peptide）：）：Ii Ii 链被切割后留下的与链被切割后留下的与MHCIIMHCII分分子结合的短肽片段。子结合的短肽片段。. C. HLA-DMC. HLA-DM分子：分子：HLA-DM HLA-DM 基因编码的分子功能：基因编码的分子功能： a. a. 与与MHC IIMHC II类分子结合；类分子结合； b. b. 催化与催化与MHC IIMHC II类分子不稳定结合的肽的类分子不稳定结合的肽的释放；释放； c. c. 维持维持MHC II-MHC II-肽复合物在肽复合物在APCAPC表面有足够表面有足够的存在时间供的存在时间供CD4TCD4T细胞识别。细胞识别。 D. D. 酸性蛋白酶：酸性蛋白酶： 半胱氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，catherpsinscatherpsins B B、D D、S S和和L L 。.二、APC与T细胞的相互作用T细胞进行抗原识别的部位TCR与P-MHC结合的分子结构T细胞与APC的非特异结合T细胞与APC的特异性结合T细胞突触.T细胞进行抗原识别的部位 一般来说免疫应答发生在外周淋巴组织，如淋巴结、脾、皮肤或粘膜相关的淋巴组织。所有上述外周淋巴组织中都有能捕获这些抗原的APC，它们携带经过处理的抗原至淋巴结的副皮质区及脾的小动脉周围淋巴鞘处，与T细胞结合，提呈抗原，进而活化T细胞。 .T细胞与APC的非特异结合表面粘附分子的结合 1. 无特异性 2. 低亲和性 3. 短暂性无相应特异抗原结合即分离，T再次进入淋巴循环.T细胞与APC的特异性结合非特异结合后，TCR识别并结合p-MHC，CD3传递特异性识别信号：LFA-1构象改变，与ICAM亲和力增强（结合可达数天）CD4/CD8增强TCR-p-MHC亲和力共刺激分子互相结合，提供协同刺激信号T细胞突触的形成：.T T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合TCRTCR搜索特异性搜索特异性AgAg肽肽-MHC-MHC复合物复合物免疫突触免疫突触成功成功失败失败分离分离.T细胞突触（T cell synapse)免疫突触：T细胞在和APC识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。中心：TCR-肽-MHC复合物内层：B7-CD28；CD58-CD2外围：IFA-1ICAM-1；CD45等. 免疫突触的平面模式图.TCR与P-MHC结合的分子结构 和链可变区的CDR1和CDR2区：MHC分子的多态区和抗原肽的两端CDR3区结合抗原肽中央的T细胞表位处所以决定TCR识别抗原特异性的是CDR3区 。.TCRTCR的的MHCMHC限制性识别限制性识别.MHC限制性任何个体T细胞仅识别由同一个体APC表面的MHC分子提呈的抗原肽.第二节 T细胞的活化、增值和分化 T T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子 T T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径 T T细胞活化信号涉及的靶基因细胞活化信号涉及的靶基因抗原特异性抗原特异性T T细胞克隆性增值和分化细胞克隆性增值和分化 .T T细胞活化、增殖、分化细胞活化、增殖、分化活化活化CD4CD4+ +T T细胞细胞双信号双信号CD8CD8+ +T T细胞细胞双信号双信号+CD4+CD4+ +T T辅助辅助增殖增殖IL-2/IL-2RIL-2/IL-2R克隆性增殖克隆性增殖分化分化CD4CD4+ +T T细胞细胞Th1Th1和和Th2Th2CD8CD8+ +T T细胞细胞CTLCTL.T T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子T细胞活化的第一信号T细胞活化的第二信号细胞因子促进T细胞充分活化.T细胞活化的第一信号来来自自抗抗原原与与其其受受体体的的结结合合，即即抗抗原原识识别别TCRTCR与与抗抗原原肽肽：MHCMHC分分子子复复合合物物的的结结合合。CD3CD3、CD4/CD8CD4/CD8转转导信号。导信号。.T细胞活化的第二信号T T细胞表面的细胞表面的CD28CD28与与APCAPC上的协同刺激分子上的协同刺激分子B7-B7-1 1（CD80CD80）和）和B7-2B7-2（CD86CD86）的结合）的结合。促促IL-2IL-2合成合成无第二信号，导致无第二信号，导致T T细胞无能，维持免疫耐受细胞无能，维持免疫耐受.细胞因子促进T细胞充分活化T T细胞的充分活化还有赖于许多细胞因子的参与。细胞的充分活化还有赖于许多细胞因子的参与。IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-12IL-12等。等。.协同刺激分子提供的第二信号在协同刺激分子提供的第二信号在T T细胞活化上起重要作用：细胞活化上起重要作用： 1 1、若若缺缺乏乏协协同同刺刺激激分分子子提提供供的的第第二二信信号号，T T细细胞胞不不能能充充分活化，也不能发挥效应。分活化，也不能发挥效应。 2 2、抗抗原原识识别别时时没没有有协协同同刺刺激激信信号号，则则使使抗抗原原特特异异性性T T淋淋巴细胞凋亡，或被诱导呈无能状态巴细胞凋亡，或被诱导呈无能状态( (anergyanergy) )。.抗原特异性抗原特异性T T细胞克隆性增值和分化细胞克隆性增值和分化抗原激活成熟的抗原激活成熟的T T细胞后，诱使其表达多种细细胞后，诱使其表达多种细胞因子及其受体如胞因子及其受体如IL-2IL-2、 IL-2RIL-2R经自经自分分泌或泌或旁分泌作用，使旁分泌作用，使T T细胞克隆扩增，并使其子代细胞克隆扩增，并使其子代细胞分化成效应细胞。细胞分化成效应细胞。 IL-4IL-4、IL-6IL-6、IL-7IL-7、IL-12IL-12、IL-15IL-15、IL-18IL-18等等也发挥重要作用。也发挥重要作用。.抗原特异性抗原特异性T T细胞克隆性增值和分化细胞克隆性增值和分化T细胞增值后，定向分化为效应T细胞CD4：Th0Th1、Th2、Tr、TmCD8：Th细胞依赖性 Th细胞非依赖性.TeTeTeTeTeTeTmTm活活化化 T细细胞胞的的转转归归.效应T细胞的应答效应 细胞免疫的重要效应细胞有两类。细胞免疫的重要效应细胞有两类。其一是其一是Th1Th1型型CD4CD4+ + ThTh细胞，经活化细胞，经活化MM而诱生炎症，而诱生炎症，在宿主抗胞内病原感染中起重要作用。在宿主抗胞内病原感染中起重要作用。其二是其二是CD8CD8+ + CTLCTL，它藉分泌细胞毒素杀伤表达抗原，它藉分泌细胞毒素杀伤表达抗原的靶细胞。的靶细胞。 .一、Th细胞的效应 Th1Th1对巨噬细胞的作用对巨噬细胞的作用Th1Th1对淋巴细胞的作用对淋巴细胞的作用Th1Th1对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用Th2Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性.Th1细胞对巨噬细胞的作用活化作用：1. 释放细胞因子(如IFN-)活化巨噬细胞；2. 通过其表面的CD40L与巨噬细胞表面的CD40结合活化巨噬细胞，增强巨噬细胞的吞噬和杀菌能力；.Th1细胞对巨噬细胞的作用诱生和趋化作用： 1. 产生IL-3及GM-CSF，它可刺激骨髓产生新的巨噬细胞。 2. 感染部位的Th1细胞分泌TNF- 和TNF-(淋巴毒素)，它可使炎症部位的血管内皮细胞粘附分子表达增加，而使吞噬细胞粘附其表面。.Th1细胞对巨噬细胞的作用与上述作用相反， M的活化也要受到严格的控制。首先，只有提呈抗原给T细胞的M会最直接、最快速地被活化。在其周围的没有感染的M不能被活化。另外，由于IFN- mRNA的半寿期短，大大限制其有效活性时间，藉此限制效应T细胞对M的活化。 再者，M可分泌IL-10，它可抑制IFN-产生，从而抑制M活化。.CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答TD抗原抗原APC摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原 + Th1细胞细胞活化信号活化信号1TCR/肽肽-MHC-II, CD4-MHC II Th细胞活化增殖分化成细胞活化增殖分化成Th1细胞细胞活化信号活化信号2 B7/CD28协同刺激分子协同刺激分子分泌细胞因子分泌细胞因子活化巨噬细胞活化巨噬细胞静止巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子分泌炎性因子迟发型超敏反应（迟发型超敏反应（DTH）活化活化APC释放释放细胞因子细胞因子趋化、激活淋巴细胞趋化、激活淋巴细胞促进白细胞促进白细胞的血管渗出的血管渗出.Effector functions of Th1 cells.Th1对T淋巴细胞和中性粒细胞的作用产生产生IL-2IL-2等细胞因子，促进等细胞因子，促进T T淋巴细胞增殖而放大淋巴细胞增殖而放大免疫效应免疫效应产生产生TNF-TNF- 和和TNF-TNF- 活化中性粒细胞促进其杀伤作活化中性粒细胞促进其杀伤作用用.Th2Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性辅助B细胞增值分化参与超敏反应性炎症.二、CD8+ 细胞毒性T细胞杀伤杀伤T T细胞的产生细胞的产生TcTc杀伤靶细胞的过程杀伤靶细胞的过程.杀伤T细胞的产生杀伤杀伤T T细胞（细胞（CTLCTL或或TcTc) )在抗病毒感染和对癌细胞的在抗病毒感染和对癌细胞的免疫监视功能上很重要。免疫监视功能上很重要。CTLCTL细胞的前体细胞的前体( (CTLpCTLp) )识别细胞表面与识别细胞表面与MHC-MHC-类分类分子结合的抗原肽，此时它需要子结合的抗原肽，此时它需要ThTh细胞的辅助。细胞的辅助。APCAPC处理病毒抗原，进而处理病毒抗原，进而 既表达抗原肽：既表达抗原肽：MHCIMHCI类分子复合物，类分子复合物， 也表达抗原肽：也表达抗原肽：MHCMHC类分子复合物。类分子复合物。.CTLp不能向Th提呈抗原，因此很可能Th和CTLp结合到同一个APC上，即该APC既表达抗原肽：MHC-I类分子复合物，也表达抗原肽：MHC-II类分子复合物。其中抗原肽：MHC-I类分子活化CTLp；而抗原肽：MHC-II类分子活化Th。Th活化后释放IL-2、IL-6等细胞因子，并在抗原肽：MHC-I类分子发出的特异活化信号作用下，CTLp增殖分化为效应CTL(Tc)。.杀伤T细胞的产生也就是抗原肽：也就是抗原肽：MHC I MHC I 类分子结合类分子结合TCRTCR后，活化后，活化 CTLpCTLp，抗原肽：，抗原肽：MHCMHC类分子结合类分子结合TCRTCR后，活化后，活化ThTh。由激活的由激活的ThTh释放的细胞因子作用于与其密切相邻释放的细胞因子作用于与其密切相邻的的CTLpCTLp。CTLpCTLp在在IL-2IL-2、IL-6IL-6等细胞因子提供下，等细胞因子提供下，在抗原肽：在抗原肽：MHC IMHC I类分子发出的特异活化信号作用类分子发出的特异活化信号作用下，下，CTLpCTLp增殖分化为效应增殖分化为效应CTL(TcCTL(Tc) )。.CD8CD8+ +T TC C细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答可溶性肿瘤或病毒抗原可溶性肿瘤或病毒抗原 APCAPC摄取处理提呈摄取处理提呈 CTLpTCR识别抗原肽识别抗原肽-MHC-I类分子复合物类分子复合物APC/CTL粘粘 附附分子作用分子作用CD4+Th细胞活化细胞活化 CTLp活化增殖分化为效应活化增殖分化为效应CTL脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶FasL/Fas靶细胞死亡靶细胞死亡活活化化信信号号活活化化信信号号21分分泌泌细细胞胞因因子子 靶细胞靶细胞或促进或促进APC表表达共刺达共刺激分子激分子.效-靶细胞结合和CTL的极化效应T高表达粘附分子可有效结合表达相应受体的靶细胞，再识别特异性抗原后发生极化CTL的极化：CTL内亚显微结构向效-靶细胞接触部位重新排列和分布.Tc杀死靶细胞的过程效应效应TcTc细胞识别抗原而活化后，释放胞浆内细胞识别抗原而活化后，释放胞浆内的颗粒，其一是穿孔素的颗粒，其一是穿孔素( (perforinperforin) )，在靶细，在靶细胞膜上穿孔；其二是颗粒酶胞膜上穿孔；其二是颗粒酶( (granzymegranzyme) ) ，诱，诱导靶细胞凋亡导靶细胞凋亡 。此外，此外，TcTc活化后除经释放胞内颗粒杀死或促活化后除经释放胞内颗粒杀死或促进靶细胞凋亡，还可由于活化后进靶细胞凋亡，还可由于活化后TcTc表达表达FasLFasL，它可与靶细胞上的受体，它可与靶细胞上的受体FasFas分子结合，促使分子结合，促使靶细胞凋亡。靶细胞凋亡。 .记忆性T细胞的形成记忆性T细胞（Tm）：对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞，再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。.T细胞活化后诱导的细胞凋亡活化诱导的细胞凋亡（AICD）：活化的T 细胞可高表达FasL, 当他们与自身或相邻表达Fas 的效应淋巴细胞结合后，可通过Fas/FasL 途径使上述效应淋巴细胞凋亡被动细胞死亡：淋巴细胞所接受的抗原刺激和生存信号及所产生的生长因子减少导致胞内线粒体释放细胞色素C，通过caspase级联反应而致细胞凋亡 .CTL杀伤具有高度杀伤具有高度的抗原特异性及严的抗原特异性及严格的格的MHC限制性限制性.CytolysisCytolysis /Necrosis ：Cytolysis is the form of uncontrolled cell death, which leads to lysis of cells, inflammatory responses and, potentially, to serious health problems. perforin（Pf）.ApoptosisApoptosis/programmed cell death/cell death ：Apoptosis, or programmed cell death, is a normal component of the development and health of multicellular organisms. Cells die in response to a variety of stimuli and during apoptosis they do so in a controlled, regulated fashion.指细胞遵循一定的程序，通过激活内源性DNA内切酶导致的生理性死亡。.复习题名词解释 ：T细胞抗原识别、协同刺激信号、抗原受体交联、信号转导、ITAM、穿孔素、颗粒酶、问答题：简述TCR识别抗原的特点、能活化T细胞的物质包括哪几类？举例说明、试述T细胞活化的双信号理论、简述巨噬细胞与CD4+ Th1细胞之间的相互作用、CTLp是如何识别抗原肽进而增殖、分化成效应CTL的？简述效应Tc细胞杀伤靶细胞的过程和机制.