第三十六章第三十六章 包合技术包合技术一、概述一、概述v包合物概念：包合物概念：v包包合合物物（Inclusion Inclusion compoundcompound）是是一一种种分分子子被被包包藏藏在在另另一一种种分分子子的的空空穴穴结结构构中中而形成的复合物。而形成的复合物。v包包合合过过程程是是物物理理过过程程而而不不是是化化学学过过程程，这这种种包包合合并并不不以以化化学学键键结结合合为为特特征征，属属于一种非键型络合物。于一种非键型络合物。具有包合作用的外层分子称为主分子具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)(host molecule)，被包合到主分子空间，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子。中的小分子物质，称为客分子。v包合物的类型包合物的类型: : 管管状状包包合合物物：是是由由一一种种分分子子构构成成管管状状或或筒筒形形空空洞洞骨骨架架，另另一一种种分分子子填填充充其其中中而而成成。尿尿素素、环环糊糊精精、去去氧氧胆胆酸酸等等均均能能与与客分子形成管状包合物。客分子形成管状包合物。 层状包合物层状包合物v某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。进入胶团时就构成了层状包合物。v例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。笼状包合物笼状包合物v是客分子进入由几是客分子进入由几个主分子构成的笼个主分子构成的笼状晶格中而成的包状晶格中而成的包合物。合物。v其空间完全闭合且其空间完全闭合且包接过程为非化学包接过程为非化学结合，包合物的形结合，包合物的形成主要取决于主分成主要取决于主分子和客分子的大小。子和客分子的大小。 单分子包合物：单分子包合物： 单单分分子子包包合合物物由由单单一一的的主主分分子子和和单单一一的的客客分分子子形形成成包包合合物物。例例如如环环糊糊精精（C C D D）常常用用为为单单一一的的主主分子，它具有管状的空洞。分子，它具有管状的空洞。 分子筛包合物或高分子包合物：分子筛包合物或高分子包合物： 此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物。高分子包合物。二、包合二、包合材料材料（一）（一） 环糊精环糊精v环环糊糊精精（Cyclodextrin, Cyclodextrin, CDCD）系系淀淀粉粉经经酶酶解解环环合合后后得得到到的的由由612612个个葡葡萄萄糖糖分分子子连接而成的环状低聚糖化合物。连接而成的环状低聚糖化合物。v常常见见的的环环糊糊精精是是有有6 6（或或7 7、8 8）个个葡葡萄萄糖糖分分子子通通过过1 1，4 4苷苷键键连连接接而而成成，分分别别称称为为-CD-CD、-CD-CD、-CD-CD。-CD的环状构型的环状构型 vCDCD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状。空的环筒状。v环筒外面是亲水性的表面，内部则是一环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的疏水管腔，可以依据个具有一定尺寸的疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。空腔大小进行分子识别。vCDCD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用能形成复合物而沉淀。可利用CDCD在不同在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。溶剂中的溶解度不同而进行分离。 环糊精包封药物的立体结构环糊精包封药物的立体结构 v-CD-CD在室温下水中溶解度仅为在室温下水中溶解度仅为1.85%1.85%，其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：体要低得多，其原因是：-CD-CD是晶体是晶体, ,其晶格能高，故水溶性差；其晶格能高，故水溶性差；-CD-CD的仲羟的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢键的可能性下降，故水溶性差。形成氢键的可能性下降，故水溶性差。v通过对通过对-CD-CD分子进行化学结构修饰，分子进行化学结构修饰， 破坏破坏-CD-CD的晶格结构（使晶体变成易的晶格结构（使晶体变成易溶于水的无定形结构）；溶于水的无定形结构）； 减少仲羟减少仲羟基的数目（如进行取代反应等），可以基的数目（如进行取代反应等），可以大大提高大大提高-CD-CD的水溶性（例如的水溶性（例如-CD-CD衍衍生物的水溶性较大）。生物的水溶性较大）。各种环糊精的一般性质各种环糊精的一般性质 -CD-CD在不同温度的水中溶解度在不同温度的水中溶解度温温 度度（）20406080100溶溶解解度度（g/L）183780183256（二）环糊精衍生物（二）环糊精衍生物v由由于于在在-CD -CD 的的圆圆筒筒两两端端有有7 7个个伯伯羟羟基基和和1414个个仲仲羟羟基基，其其分分子子内内（或或分分子子间间）的的氢氢键键阻阻止止水水分分子子的的水水化化，使使-CD-CD水水溶溶性性较小。较小。v如如果果将将甲甲基基、乙乙基基、羟羟丙丙基基、羟羟乙乙基基等等基基团团引引入入到到-CD-CD分分子子中中与与羟羟基基进进行行烷烷基基化化反反应应（例例如如形形成成羟羟丙丙基基-CD-CD），可可以以破破坏坏分分子子内内氢氢键键的的形形成成，使使-CD-CD的的理理化性质特别是水溶性发生显著改变。化性质特别是水溶性发生显著改变。 -环糊精的衍生物环糊精的衍生物 三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素（一）药物极性的影响（一）药物极性的影响 （二）药物与环糊精的比例（二）药物与环糊精的比例（三）包合作用竞争性（三）包合作用竞争性（一）药物极性的影响（一）药物极性的影响 在环糊精的空洞内，非极性客在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。被包合。 （二）药物与环糊精的比例（二）药物与环糊精的比例v包包合合物物不不仅仅在在水水和和有有机机溶溶剂剂中中能能形形成成，而且在固态中也能形成。而且在固态中也能形成。v包包合合物物以以溶溶液液态态存存在在时时，客客分分子子在在主主分分子子的的空空穴穴内内；包包合合物物以以晶晶体体存存在在时时，客客分分子子不不一一定定都都在在空空穴穴内内，也也可可以以在在晶晶格格空隙中。空隙中。v一一般般情情况况下下，当当主主、客客分分子子的的摩摩尔尔比比为为1:11:1时，会形成较稳定的单分子化合物。时，会形成较稳定的单分子化合物。（三）、包合作用的竞争性（三）、包合作用的竞争性 v包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡的状态：的状态：CD + G CDG KR KD式中：式中：K KR R为结合速度常数，为结合速度常数，K KD D为解离速度常数。为解离速度常数。从式中可知：环糊精从式中可知：环糊精CDCD的浓度越高，包合物的浓度越高，包合物CDGCDG的的生成量越大，最终客分子生成量越大，最终客分子G G几乎被完全几乎被完全包合（达到饱包合（达到饱和状态）。和状态）。在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影响包合效果。响包合效果。 四、常用的包合技术（方法）四、常用的包合技术（方法）v饱和水溶液法饱和水溶液法v研磨法研磨法v超声波法超声波法v冷冻干燥法冷冻干燥法v喷雾干燥法喷雾干燥法v液液- -液或气液或气- -液法液法（最常用的方法为前三者）（最常用的方法为前三者） （1 1）饱和水溶液法）饱和水溶液法 v将将环环糊糊精精饱饱和和水水溶溶液液与与药药物物或或挥挥发发油油按按一一定定的的比比例例混混合合，在在一一定定温温度度和和一一定定时时间间条条件件下下搅搅拌拌、振振荡荡，经经冷冷藏藏、过过滤滤、干干燥燥，即得环糊精的包合物。即得环糊精的包合物。v制制备备条条件件：影影响响包包合合率率的的主主要要因因素素有有投投料料比比、包包合合温温度度、包包合合时时间间、搅搅拌拌方方式式等等；客客分分子子为为油油时时，一一般般认认为为投投料料比比为为-CD:CD:油油=6:1=6:1时时，包包合合效效果果比比较较理理想想;包包合合时间时间3030分钟以上分钟以上。 （2 2）研磨法）研磨法 v环环糊糊精精中中加加入入2-52-5倍倍量量的的水水研研匀匀，加加入入客客分分子子药药物物量量，在在研研磨磨机机中中充充分分混混匀匀研研磨磨成成糊糊状状，经经低低温温干干燥燥，溶溶剂剂洗洗涤涤，再再干干燥燥，即即得得包包合合物物。在在工工业业化化大大生生产产中中，目前采用胶体磨研磨制备包合物。目前采用胶体磨研磨制备包合物。 （3 3）超声波法）超声波法 v将将环环糊糊精精饱饱和和水水溶溶液液中中加加入入客客分分子子药药物物，混混合合后后用用超超声声波波处处理理，将将析析出出沉沉淀淀溶溶剂剂洗洗涤涤、干干燥燥，即即得得稳稳定定的包合物。的包合物。（4 4）冷冻干燥法和喷雾干燥法）冷冻干燥法和喷雾干燥法 v对受热干燥过程中易分解且易溶于水对受热干燥过程中易分解且易溶于水的药物，可以采用冷冻干燥的方法制的药物，可以采用冷冻干燥的方法制备包合物。备包合物。v喷雾干燥法适用于遇热较稳定、难溶喷雾干燥法适用于遇热较稳定、难溶性或疏水性药物。性或疏水性药物。