艾滋病诊断与治疗艾滋病诊断与治疗1.目录：目录：一：发病机理一：发病机理二：自然史二：自然史三：临床分期三：临床分期四：治疗四：治疗2.HIV与AIDSHIV：人类免疫缺陷病毒主要攻击CD4淋巴细胞，破坏人体免疫功能AIDS: 获得性免疫缺陷综合征HIV破坏人体免疫功能导致的严重疾病和机会性感染发病机理3Courtesy of www.aids-images.ch Slice of Life and Suzanne S. Stensaas 3.HIV的结构发病机理44.HIV/AIDS的研究发展史发病机理5美美国国首首例例病病例例1981定定义义AIDS19821983-1984分分离离出出HIV1985第第一一种种检检测测方方法法1995-1996联联合合抗抗病病毒毒治治疗疗5.HIV如何进入细胞内?Copyright 1996 Massachusetts Medical Society。 All rights reserved。1234细胞膜细胞膜融合区域融合区域gp120gp416.HIV的生命周期12逆转录酶HIV附着附着CD4细胞细胞表面表面反转录反转录酶将酶将HIV RNA转录为转录为DNAHIV DNA 融入人体融入人体 DNA组合成组合成HIV释放出新的释放出新的HIV颗粒颗粒Copy right: I-TECHHIV进行复制进行复制7.HIV病毒学特点反转录酶病毒 与宿主基因融合基因多态性高度变异性可长年潜伏在机体细胞内发病机理8 8Courtesy of CDC成熟成熟HIV颗粒颗粒未成熟颗粒未成熟颗粒8. HIV 在体液内的含量 精液11,000阴道液7,000血液18,000羊水4,000唾液11 ml体液内平均HIV-1颗粒含量9. HIV的易感细胞10.HIV的理化特性对外界抵抗力较弱对外界抵抗力较弱对热对热敏感敏感5630分钟分钟化学消毒剂化学消毒剂10%家用漂白粉家用漂白粉50%乙醇乙醇不不敏感敏感紫外线紫外线射线射线0.1%福尔马林福尔马林11.HIV的类型传播途径相同机会性感染类似HIV-1潜伏期较短可同时感染二者发病机理1212.HIV-1分组和亚型M组全球广泛流行A-D，F-H，J，K 9个亚型亚型分布有明显地域性(我国B亚型全国流行)不同亚型的发病机理或传播能力不同发病机理1313.HIV感染人体的过程粘膜暴露于粘膜暴露于HIVHIV与与DC细胞融合细胞融合进入淋巴结进入淋巴结(2天天)进入血循环进入血循环(3天天) 播散播散脑、脾、全身淋巴脑、脾、全身淋巴14.HIVHIV自然史与临床分期自然史与临床分期15.自然史和临床分期16病毒载量和病毒载量和CD4计数的关系计数的关系自然史和临床分期16HIV疾病疾病进展进展如一如一辆开辆开向悬向悬崖的崖的火车火车CD4 计数计数：与悬崖的距离与悬崖的距离病毒载量病毒载量：火车的火车的速度速度病毒载量病毒载量CD4Copy right: I-TECH16.HIV感染自然史自然史和临床分期17Copy right: I-TECH17.18病毒载量基础值与疾病进展低基础值低基础值 = 疾病进展慢疾病进展慢高基础值高基础值 = 疾病进展快疾病进展快疾病平均进展疾病平均进展病毒载量病毒载量第一年第一年Copy right: I-TECH感染感染HIV病毒载病毒载量升高量升高病毒载病毒载量减低量减低病毒载量稳病毒载量稳定一段时期定一段时期该稳定水平该稳定水平 即为基础值即为基础值18.HIV疾病进展危险因素自然史和临床分期191919. 艾滋病艾滋病临床过程临床过程 急性期 无症状期 艾滋病期（终末期）20.1. 急性期（primary infection）通常发生在初次感染HIV的24周左右，大多数病人临床症状轻微。临床表现以发热最为常见，可伴有全身不适、头痛、盗汗、恶心、呕吐、腹泻、咽痛、肌痛、关节痛、皮疹、淋巴结肿大以及神经系统症状等。21.急性HIV感染综合征持续时间：1周可自愈只有在对高危人群的随访中才能发现。其发生率仍不清楚，估计为1/3-2/3诊断意义：及时治疗、减少传播机会治疗与处理：对症支持、抗病毒22.2. 无症状期 （asymptomatic asymptomatic InfectionInfection） 可无任何症状和体征表现为抗HIV阳性CD4+细胞生成和死亡基本处于平衡状态 , CD4+ 细胞计数尚正常23.艾 滋 病 期出现机会感染和恶性肿瘤CD4+细胞计数通常 500 200350CD4Late clinical stagesEarly Clinical StagesSchechter, 2004 (JID 2004;190:1043-1045)High Viral loadAny viral load34.我国免费治疗时机2008年临床标准临床标准实验室标准实验室标准处理意见处理意见急性感染期急性感染期任何任何CDCD4 4+ +T T淋巴细胞水平淋巴细胞水平建议治疗建议治疗WHOWHO临床分期临床分期期期任何任何CDCD4 4+ +T T淋巴细胞水平淋巴细胞水平治疗治疗WHOWHO临床分期临床分期期期任何任何CDCD4 4+ +T T淋巴细胞水平淋巴细胞水平建议治疗建议治疗任何分期任何分期CDCD4 4+ +T T淋巴细胞淋巴细胞200/mm200/mm3 3治疗治疗WHOWHO临床分期临床分期,期期 CDCD4 4+ +T T淋巴细胞计数在淋巴细胞计数在200 200 350/mm350/mm之间，之间，而且符合以下任何一条标准，而且符合以下任何一条标准，a)1a)1年内年内CDCD4 4+ +T T淋巴细胞计数下降超过淋巴细胞计数下降超过30%30%，或者，或者CDCD4 4+ +T T淋巴细胞计数绝对数下降淋巴细胞计数绝对数下降超过超过100/mm100/mm3 3；b)b)病毒载量在病毒载量在100 000100 000拷贝拷贝/ml/ml以上；以上；c)c)患者具有治疗意愿，并可以保证良好依患者具有治疗意愿，并可以保证良好依从性。从性。建议治疗建议治疗如果患者为女如果患者为女性，当使用含性，当使用含有有NVPNVP治疗方治疗方案时，建议推案时，建议推迟到迟到CDCD4 4+ +T T淋淋巴细胞巴细胞250/100000100000拷贝拷贝/ml/ml）; ; 2 2、CD4CD4+ +T T淋巴细胞数下降较快淋巴细胞数下降较快（每年降低（每年降低100100个个/ mm/ mm3 3）3 3、合并活动性、合并活动性HBVHBV；4 4、HIVHIV相关肾脏疾病；相关肾脏疾病；5 5、年龄、年龄6565岁岁建议治疗，但患者必须具有治疗建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。意愿，可保证良好的依从性。WHOWHO任何分期任何分期任何任何CD4CD4+ +T T淋巴细胞水平淋巴细胞水平当患者符合以下任何一种情况时：当患者符合以下任何一种情况时： 1 1、妊娠、妊娠* 2 2、单阳家庭中的、单阳家庭中的HIVHIV阳性的一方阳性的一方*建议治疗，但患者必须具有治疗建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。意愿，可保证良好的依从性。36.3737 37.3838过去服药量大服药量大饮食限制饮食限制每天多次服用每天多次服用病人不耐受病人不耐受38.3939固定处方片数减少39.4040FTC TDF EFVHAART ART40.基于询证医学的国际HIV治疗指南AID/AID/临临临临床症状床症状床症状床症状CD420CD4500500US DHHS US DHHS 20132013治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗IAS-USA IAS-USA 20132013治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗中国中国中国中国 20132013治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗EACS 2013EACS 2013治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗考虑考虑WHO 2013WHO 2013治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗治疗考虑考虑41.Risk长短期毒性长短期毒性长短期毒性长短期毒性Benefit降低死亡率降低死亡率降低死亡率降低死亡率 早治疗，感染HIV也能活到正常寿命42. 无论CD4多少，都应该尽早治疗43.基于询证医学依据 以下情况中HIV感染者预后较好在感染后不久发现在感染后不久发现(CD4(CD4计数较高计数较高) )；即刻接受长期的医疗关怀；即刻接受长期的医疗关怀；尽早开始尽早开始cARTcART44.提高健康生存率如果尽早如果尽早cARTcART以使以使CD4+CD4+细胞计数升高并维持细胞计数升高并维持在在500/mm500/mm3 3以上，以上，HIVHIV感染者预期寿命与非感染者预期寿命与非HIVHIV感染者相近感染者相近Van Sighem A, et al. AIDS 2010;24:1527-35.Rodger AJ, et al. AIDS 2013;27:973-9.45.早治疗，病人可获得6大好处46.47 好处1-早期治疗病人耐药减少CD4350接受持续cART治疗者首次开始cART治疗后的周数首次开始cART治疗后的周数开始cART治疗后的周数患者的百分比（ % ）CD4细胞计数（ cells/mm3)所有患者cART开始后开始后HIV-RNA5000.11.01049. 好处4-延长寿命 欧美14个队列4.5万人200 预期寿命延长预期寿命延长(年年)(20岁岁)324250根据根据HAARTHAART的起始时间不同，的起始时间不同，HIVHIV感染者感染者的预期寿命比非感染者短的预期寿命比非感染者短10-3010-30年年CD4CD4范围范围ART-CohortCollaboration.Lancet.372:293-29950.Date of download: 8/25/2012Copyright The American College of Physicians. All rights reserved.From: Life Expectancy of Persons Receiving Combination Antiretroviral Therapy in Low-Income Countries: A Cohort Analysis From UgandaAnn Intern Med. 2011;155(4):209-216. doi:10.1059/0003-4819-155-4-201108160-00358Uganda (N=22,315)寿命延长 30年CD4 150 = 40 年年当CD4150开始ART预期寿命接近正常 51. 好处5-副作用减少 脂肪萎缩和最低CD4之间关系Lichtenstein K, et al. CROI 2002. Poster 684a (T).30.818.217.013.212.03.302550最低最低 CD4+最高最高 CD4+ 350 350200-349 200 200 200 200 500350-499200-349 200脂肪萎缩脂肪萎缩(%)52.个人获益6-患者延迟治疗可能降低CD4的复常率HIV-1感染者(N=468)随访48个月CD4900的百分比明显减少治疗起始时的治疗起始时的治疗起始时的治疗起始时的CD4CD4细细细细胞计数胞计数胞计数胞计数分组分组( (估计估计HIVHIV感染至开始感染至开始治疗的时间治疗的时间 月月)高高 ( 500 ( 500 细胞细胞/mm/mm3 3) )1 1 ( 4); ( 4); 2 2 (4-12); (4-12); 3 3 ( 12)( 12)低低 ( 500 ( 12)( 12)012243648CD4+900细胞/mm3(受试者中所占百分比)起始ART治疗后的月数806040200012243648Group2Group1Group3Group4Group5Group6LeT,etal.NEnglJMed.2013;368:218-230.53.54.实际上，几乎所有HIV感染者为了其自身的健康，都需要接受治疗。TasP: TasP: 一个有误导性的名称一个有误导性的名称? ?早期治疗获益个人获益群体健康获益55.对患者的临床益处机会性感染和死亡降低41%CD4250开始：CD4在350550时开始在CD4计数较高时开始抗病毒治疗可使HIV传播降低96%Cohenetal.NewEnglJMed201156.抗病毒治疗后HIV异性性传播(Donnell D et al. Lancet 2010)103例基因学相关HIV传播中，仅1例是已开始ART的个体传播率为0.37/100 人年，而在未开始ART的群体中，传播率为2.24/100 人年：传播率下降92%57.58抗病毒治疗覆盖率在 30-40%30-40%地区 与 小于10%10%的地区比较，HIV HIV 新感染减少38%38% 在其他因素相同情况下，抗病毒治疗覆盖率增在其他因素相同情况下，抗病毒治疗覆盖率增加，艾滋病新发感染显著下降。在抗病毒治疗覆盖加，艾滋病新发感染显著下降。在抗病毒治疗覆盖率达到率达到 30-40%地区地区 ，与，与 小于小于10%的地区比较，的地区比较，HIV 新感染减少新感染减少 38%。58.从未感染的高危人群着手人群类别人群类别人群类别人群类别人群规模（单位：万）人群规模（单位：万）人群规模（单位：万）人群规模（单位：万）2010/112010/112012/132012/13 IDU IDU217217196196 MSM MSM383383397397 暗娼人群暗娼人群暗娼人群暗娼人群247247252252 嫖客人群嫖客人群嫖客人群嫖客人群2,4092,4092,3162,316 合计合计合计合计32563256316131614.84.8万新感染万新感染万新感染万新感染1/6781/6781/6591/659每干预每干预660-680个个高危人群可以预防高危人群可以预防1个新感染个新感染59.从感染者着手HIV/AIDHIV/AIDS S 7878万万万万4.84.8万新感染万新感染万新感染万新感染1/161/16每管理治疗每管理治疗16个个感染者可以预防感染者可以预防1个新感染个新感染60.早期治疗和HIV储存库 在泰国进行的研究：68位急性感染HIV的感染者，诊断后马上进行ARV,发现HIV的储存库非常少，甚至检测不到与“精英控制者”相似，就是诊断为HIV感染者，病毒量非常低或检测不到，不需要ART。结论： 诊断HIV感染后，立即进行ARV治疗，可以减少HIV储存库的数量。CROI 201361. 治愈的希望德国柏林沙里泰医院的研究人员介绍说，2007年，一名40多岁的美国男性HIV携带者因患白血病在柏林接受骨髓移植治疗，当时捐献者的骨髓配型不仅非常吻合，而且还有一种能天然抵御艾滋病病毒的变异基因。3年后，这名美国病人已不再有白血病和艾滋病病毒感染的迹象。为基因疗法或其他方法治愈艾滋病提供了更多线索 。布朗和他的狗狗 62.CROI 2013:女性感染者及儿童轰动全球的功能性治愈案例轰动全球的功能性治愈案例：一例婴儿出生后30小时即开始应用抗逆转录病毒药物治疗。婴儿在1周龄出院，以AZT/3TC/NVP(LPV/r)联合抗逆转录病毒疗法治疗，在26月龄时达到婴儿功能性治愈的效果63. 艾滋病研究对医学发展的贡献HIV/AIDS 是三大最重要的传染病之一, 其它两个是病毒性肝炎和结核; HIV的研究引领了整个医学病毒学的研究 . 他们发现了6 个重要环节并成为抗病毒药物的最重要的靶位。 治疗丙肝的药物就于基于这些机理研发出来，即蛋白酶抑制剂已经开始使用治疗丙肝; HIV/AIDS 生物医药的研究远远超过其它病毒性疾病的药物研发 ;正是HIV药物的研发才帮助肝炎领域药物研发开始了新的篇章 ： FDA于1995年批准了GSK的3TC 治疗艾滋病，后于1998年批准治疗乙肝。此后, 乙肝治疗产生了很多核苷类似的药物. 很多乙肝病人都从HIV研究中受益. 当然, 很多没有乙肝的病人也从中获益；机会性感染使感染科医生面对更加严峻的挑战；推动了医疗管理模式、人文关怀、医疗社会学 的进步。64.65.