一、药品生产质量管理规范-GMP的发展简史1.GMP的由来：GMP是从药品生产经验中获取经验教训的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制剂严格监督的法律。再此背景下，美国于1962年修订了联邦食品药品化妆品法（FederalFoodDrugCosmeticAct）.五十年代后期，前西德一家制药厂生产了一种镇静药“反应停”（Thalidomide，又称沙利度胺、肽咪哌啶酮），其作用是治疗妇女的妊娠反应。据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。该药出售后的6年间，先后在前西德、澳大利亚、加拿大、日本等28个国家发现畸形胎儿12000余例，其症状为：新生儿形似海豹，无肢或短肢，肢间有蹼，心脏发育不全，呈严重的先天性畸形，称之为“海豹婴儿”。这是一场空前的灾难，上万个家庭从此陷入痛苦的深渊。日本影片典子便是一个受害者的真实写照。1 1“海豹婴儿”2这场灾难的罪魁祸首正是“反应停”，由于该药品在正式投产前未经过严格的临床药理试验，导致其不良反应被隐藏下来，种下祸根。“反应停”事件是一次惨痛的教训。据资料记载，人类社会先后经历过12次较大的药物灾难，而“反应停”事件被称为“二十世纪最大的药物灾难”。此次事件的严重后果在公众中引起不安，人们终于开始认识到药品监督管理的重要性。一些国家的政府部门不得不加强对上市药品的管理，相继制订法规来强化药品监督。3 3GMP作为制药企业药品生产和质量的法规，在国外已有四十几年的历史。美国FDA于1963年首先颁布了GMP，这是世界上最早的一部GMP，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP。现在美国要求，凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符合美国GMP要求。4 41969年世界卫生组织（WHO）也颁发了自己的GMP，并向各成员国家推荐，受到许多国家和组织的重视，经过三次的修改，也是一部较全面的GMP。1971年，英国制订了GMP（第一版），1977年又修订了第二版；1983年公布了第三版，现已由欧共体GMP替代。1972年，欧共体公布了GMP总则指导欧共体国家药品生产，1983年进行了较大的修订，1989年又公布了新的GMP，并编制了一本补充指南。1992年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。5 51974年，日本以WHO的GMP为蓝本，颁布了自己的GMP，现已作为一个法规来执行。1988年，东南亚国家联盟也制订了自己的GMP，作为东南亚联盟各国实施GMP的文本。此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及台湾等国家和地区，也先后制订了GMP，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP或准备实施GMP。6 62.我国GMP推行的过程我国提出在制药企业中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美国，迟了二十年。1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了药品生产管理规范（试行稿），并开始在一些制药企业试行。1984，中国医药工业公司又对1982年的药品生产管理规范（试行稿）进行修改，变成药品生产管理规范（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。1988年，根据药品管理法，国家卫生部颁布了我国第一部药品生产质量管理规范（1988年版），作为正式法规执行。7 71991年，根据药品管理法实施办法的规定，原国家医药管理局成立了推行GMP、GSP委员会，协助国家医药管理局，负责组织医药行业实施GMP和GSP工作。1992年，国家卫生部又对药品生产质量管理规范（1988年版）进行修订，变成药品生产质量管理规范（1992年修订）。1992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP，出版了GMP实施指南，对GMP中一些中文，作了比较具体的技术指导，起到比较好的效果。1993年，原国家医药管理局制订了我国实施GMP的八年规划（1993年至2000年）。提出“总体规划，分步实施”的原则，按剂型的先后，在规划的年限内，达到GMP的要求。8 81995年，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员会，并开始接受企业的GMP认证申请和开展认证工作。1995年至1997年原国家医药管理局分别制订了粉针剂实施药品生产质量管理规范指南、大容量注射液实施药品生产质量管理规范指南、原料药实施药品生产质量管理规范指南和片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施药品生产质量管理规范指南和检查细则等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射液剂型的GMP达标验收工作。1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，对1992年修订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了药品生产质量管理规范（1998年修订），1999年8月1日起施行，使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。9 93.GMP目前国际国内的发展状况GMP的发展趋势：当我国的企业正在为跨过GMP门槛松口气时，却发现发达国家已经在推行cGMP的概念。当大家在议论cGMP的时候，美国FDA却又推出了药品质量监管的风向标QbD（质量源于设计）中外GMP的差距：我国目前执行的GMP是参考WHO制定的适用于发展中国家的GMP规范，偏重对生产硬件的要求，标准比较低；而美国、欧洲和日本等国家执行的cGMP，也叫动态药品生产管理规范，侧重软件管理。1010合格的产品是设计和生产出来的不是检验出来的。GMP是一个动态的发展过程，又称cGMP国家修订的新GMP标准正在向欧美发达国家靠拢鼓励创新，允许企业采用新技术、新装备在遵循规范的同时，注重过程的控制与结果强化药品安全有效的前期控制，注册批准前进行现场检查将风险管理与质量体系一体化以确保产品的质量最终灭菌产品试行参数放行法灭菌药品的保障措施要求越来越高验证工作不断扩展1111修订后标准的特点药品生产质量管理规范本身并没有改变，只是对一些评定项目和评定标准进行了调整。修订后的标准由原来的225条增加到259条，其中关键项目由56条调整为92条，一般项目由169条调整为167条。主要增加对企业在人员资质、生产过程、质量控制、验证文件等软件管理方面的技术要求，克服试行标准重硬件、轻软件的弊端。强调要与药品注册文件要求相匹配，要求原料药和制剂必须按注册批准的工艺生产。1212药品生产的关键要素药品生产归纳起来就是五大要素：人、机、料、法、环。组织一支训练有素的人员队伍（包括管理人员和生产人员），建立组织机构，明确职责分工建立适宜生产的厂房、设施，满足药品生产的“硬件”要求选购符合法规、标准要求的物料用经过验证的方法进行生产，对生产过程进行严格控制和质量管理；建立保证药品质量的各项规章制度通过可靠的检验手段得到准确的检测结果；并进行完善的售后服务（包括药品收回和不良反应管理）。1313我国我国GMP（1998年修订）及其附录内容年修订）及其附录内容1. 98版版GMP概述概述 我国我国1998版版GMP于于1999年年8月月1号起执行号起执行，其，其以以1992版版GMP为基本框架。同时增添了为基本框架。同时增添了附录附录,作为对无菌商品，非无菌商品，原料药，生物作为对无菌商品，非无菌商品，原料药，生物制品，放射性药品，中药制剂等生产和质量管制品，放射性药品，中药制剂等生产和质量管理理特殊要求特殊要求的补充规定，有利于实施工作的针的补充规定，有利于实施工作的针对性。对性。 98版版GMP把商品生产和质量管理的把商品生产和质量管理的通用性要求通用性要求列入正文列入正文，把，把各类药品的特殊性要求列入附录各类药品的特殊性要求列入附录，明确适用范围，防止产生歧义，有利于实施。明确适用范围，防止产生歧义，有利于实施。142. 98GMP 各章的主要内容各章的主要内容 明确制定明确制定规范规范的法律依据。的法律依据。 明确规范是药品生产和质量管理的基本明确规范是药品生产和质量管理的基本 准则，以及准则，以及规范规范适用范围。适用范围。 强调药品生产企业应建立生产和质量强调药品生产企业应建立生产和质量 管理机构。管理机构。 各级机构和人员的职责应明确。各级机构和人员的职责应明确。 药品生产管理部门与质量管理部门负药品生产管理部门与质量管理部门负 责人不得互相兼任。责人不得互相兼任。第一章第一章 总则总则 (2条条)第二章第二章 机构与人员机构与人员 （5条）条）15第三章第三章 厂房与设施厂房与设施 （23条条） 设施：空气净化系统，电气系统，洗设施：空气净化系统，电气系统，洗涤，消毒设施，人员，物料净化室（缓冲，涤，消毒设施，人员，物料净化室（缓冲，吹淋室）防尘，除尘设施。吹淋室）防尘，除尘设施。 对厂房与设施设计，布局，以及制剂对厂房与设施设计，布局，以及制剂生产全过程与原料药生产中影响药品的质生产全过程与原料药生产中影响药品的质量的关键工序所需的厂房与设施做了量的关键工序所需的厂房与设施做了比较比较细致细致的规定。的规定。16第四章第四章 设备设备 （7条）条） 提出对设备的设计，选型，安装的提出对设备的设计，选型，安装的要求。要求。 对工艺用水，计量，设备管理等方对工艺用水，计量，设备管理等方面提出了规范的准则。面提出了规范的准则。 强调避免物料混淆，保证生产所强调避免物料混淆，保证生产所用的原料及包装材料都要经过检查符用的原料及包装材料都要经过检查符合质量标准的方可使用，进出库均要合质量标准的方可使用，进出库均要有记录可查。有记录可查。第五章第五章 物料物料 （4条）条）17第六章第六章 卫生卫生 （9条）条） （8，9，10，11，31，32，34条相关）本章主要涉及环境卫生，工条相关）本章主要涉及环境卫生，工艺卫生，个人卫生及洁净室管理艺卫生，个人卫生及洁净室管理 对验证的内容，范围，程序，验对验证的内容，范围，程序，验证的文件管理作了明确的规定。证的文件管理作了明确的规定。第七章第七章 验证验证 （4条）条）18第八章第八章 文件文件 （5条）条） 把制度和记录同时列入文件范畴，纠把制度和记录同时列入文件范畴，纠正以前普遍存在的重制度轻记录现象。正以前普遍存在的重制度轻记录现象。 对文件的内容、管理制度和制定文对文件的内容、管理制度和制定文件的要求作了规定。件的要求作了规定。 对生产工艺规程，岗位操作法，对生产工艺规程，岗位操作法，SOP（标准操作规程），物料平衡，（标准操作规程），物料平衡，批生产记录，防止污染和混淆的措施，批生产记录，防止污染和混淆的措施，工艺用水，批包装记录，清场记录作工艺用水，批包装记录，清场记录作了明确的规定与要求。了明确的规定与要求。第九章第九章 生产管理（共八条）生产管理（共八条）19第十章第十章 质量管理质量管理 （3条）条） 本章对药品生产企业的质量管理部本章对药品生产企业的质量管理部门的归属，职责做了规定。门的归属，职责做了规定。 本章强调了批销售记录。要求根据本章强调了批销售记录。要求根据销售记录能追查每批药品的售出情况，销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回，也对退货必要时应能及时全部追回，也对退货记录做了规定。记录做了规定。第十一章第十一章 产品销售与收回产品销售与收回 （3条）条）20第十二章第十二章 投拆与不良反应报告投拆与不良反应报告 （3条）条） 本章规定企业应建立药品不良反应监本章规定企业应建立药品不良反应监督报告制度，对用户的药品质量投诉和药督报告制度，对用户的药品质量投诉和药品的不良反应详细记录和调查处理，特别品的不良反应详细记录和调查处理，特别是药品生产出现重大质量问题时应及时向是药品生产出现重大质量问题时应及时向当地药品监督管理部门报告。当地药品监督管理部门报告。 本章强调企业本身定期对生产和质量本章强调企业本身定期对生产和质量管理等的检查，自检要有记录。管理等的检查，自检要有记录。第十三章第十三章 自检自检 （2条）条） 21第十四章第十四章 附则附则 （3条）条） 本章对本章对药品生产质量管理规药品生产质量管理规范范用语的含义作了法定的解释，用语的含义作了法定的解释，明确了明确了规范规范的修订，解释权。的修订，解释权。2298版版GMP附录附录 一、总则一、总则 本本附附录录为为国国家家药药品品监监督督管管理理局局发发布布的的药药品品生生产产质质量量管管理理规规范范(1998年年修修订订) 对对无无菌菌药药品品、非非无无菌菌药药品品、原原料料药药、生生物物制制品品、放放射射性性药药品品、中中药药制制剂剂等等生生产产和和质质量量管管理理特特殊殊要要求求的的补补充规定。充规定。23 二、无菌药品二、无菌药品 无无菌菌药药品品是是指指法法定定药药品品标标准准中中列列有有无无菌菌检检查项目的制剂。查项目的制剂。无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：P11 24 三、非无茵药品三、非无茵药品 非非无无菌菌药药品品是是指指法法定定药药品品标标准准中中末末列列无菌检查项目的制剂。无菌检查项目的制剂。 非无菌药品生产环境空气洁净度级别非无菌药品生产环境空气洁净度级别的最低要求：的最低要求： p1225 四、原料药四、原料药 原料药精制、干燥、包装生产环境的原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：空气洁净度级别要求：P1226 五、生物制品五、生物制品 生物制品生产环境的空气洁净度级别要求：生物制品生产环境的空气洁净度级别要求：P13 六、放射性药品六、放射性药品 放放射射性性药药品品生生产产环环境境的的空空气气洁洁净净度度级级别别要要求求同同无无菌菌药药品品、非非无无菌菌药药品品和和原原料料药药中中的的规规定定；放放射射免免疫疫分分析析药药盒盒各各组组分分的的制制备备应应在在300000级级条条件件下下进行。进行。 27 七、中药制剂七、中药制剂 中药制剂生产环境的空气洁净度别级要中药制剂生产环境的空气洁净度别级要求同无菌药品、非无菌药品中相关要求。求同无菌药品、非无菌药品中相关要求。 28三三. 98版版GMP特点特点（1）实施主体的多元性实施主体的多元性 药品生产企业是药品生产企业是GMP实施主体，但决不是实施主体，但决不是 唯一的主体。因为唯一的主体。因为 a. 厂房是设计单位设计，施工单位建造；厂房是设计单位设计，施工单位建造； b. 设备和设施是制造单位制造，安装单位安设备和设施是制造单位制造，安装单位安装的；装的； c. 原料、辅料、包装材料大多是非药品企业原料、辅料、包装材料大多是非药品企业供应的。供应的。29如果这些为药品生产企业提供设计、如果这些为药品生产企业提供设计、施工、设备、原料的单位不了解施工、设备、原料的单位不了解GMP,不不能为药厂提供符合能为药厂提供符合GMP要求的设计、施要求的设计、施工、设备和原料等，其留下的遗憾指望药工、设备和原料等，其留下的遗憾指望药厂在实施中得以弥补，其效果可想而知。厂在实施中得以弥补，其效果可想而知。很长一段时间，我国推行很长一段时间，我国推行GMP工作进展工作进展缓慢，实施质量不高，这是一个重要原因。缓慢，实施质量不高，这是一个重要原因。故故GMP(1992)第第2条条“本规范是本规范是药品生产药品生产企业企业 管理生产和质量的基本准则管理生产和质量的基本准则”修改修改为为GMP（1998）“本规范是本规范是药品生产和药品生产和质量管理质量管理的基本准则的基本准则”。 30 因此，除药品生产企业，因此，除药品生产企业，凡与药品凡与药品生产和质量管理密切相关的主要环节生产和质量管理密切相关的主要环节（设计、施工、制造、供应等）也应以（设计、施工、制造、供应等）也应以GMP为基本准则，这些单位为基本准则，这些单位同样是同样是GMP的实施主体的实施主体。 GMP实施主体由实施主体由单一性向多元化发单一性向多元化发展展，能为实施，能为实施GMP创造一个良好的大环创造一个良好的大环境，可充分发挥社会的配套作用，体现境，可充分发挥社会的配套作用，体现国家整体科技水平的提高，对国家整体科技水平的提高，对GMP实施实施无疑是一种进步。无疑是一种进步。31(2) 基本准则演变的阶段性基本准则演变的阶段性 GMP是药品生产和质量管理的基本是药品生产和质量管理的基本 准则，但其内容不应是一成不变的。准则，但其内容不应是一成不变的。它的变化将随人们对药品质量要求、它的变化将随人们对药品质量要求、科学技术对药品质量控制的水平发展科学技术对药品质量控制的水平发展以及药品的发展而变化。以及药品的发展而变化。 32 如美国把如美国把GMP称为称为Current GMP(CGMP)即现行的即现行的GMP,正是阶段性演变的体现。正是阶段性演变的体现。 又如我国又如我国GMP从从1982年在医药行业试行年在医药行业试行1985年国家医药局发布年国家医药局发布1992年修订年修订1998年修订。年修订。 同样不断发展，内容不断完善，客观地反映同样不断发展，内容不断完善，客观地反映了我国了我国 GMP的发展轨迹。这样的发展缩小了的发展轨迹。这样的发展缩小了我国与国际制药业的差距，使我国与国际制药业的差距，使GMP真正成为真正成为药品生产的质量管理的国际准则。药品生产的质量管理的国际准则。 33