奥氮平与精神分裂症的治疗Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望精神分裂症的主要症状精神分裂症的主要症状攻击敌意攻击敌意认知症状认知症状阳性症状阳性症状阴性症状阴性症状焦虑抑郁焦虑抑郁精神分裂症的主要症状精神分裂症防治指南北京大学医学出版社，2007年6月第一版 精神分裂症治疗结局的期望值不断提高精神分裂症治疗结局的期望值不断提高Sumer Verma， MD Harvard Medical School， Boston University Schoo of Medicine， 2002 APA精神分裂症治疗总的期望结局精神分裂症治疗总的期望结局过去、现在、未来过去、现在、未来过去过去现在现在未来未来控制或减少控制或减少精神病症状精神病症状减少药物副作用减少药物副作用提高认知功能提高认知功能降低医疗费用降低医疗费用全面康复全面康复减少照料者负担减少照料者负担提高患者就业率提高患者就业率为社会做贡献为社会做贡献完完 整整 治治 疗疗疗效目标疗效目标 消除阳性症状消除阳性症状 消除敌对不合作消除敌对不合作 预防复发预防复发 改善情感症状改善情感症状 改善认知功能改善认知功能 改善阴性症状改善阴性症状 提高生活质量提高生活质量控制激越控制激越 EPS 过度镇静过度镇静 体位性低血压体位性低血压 QTc延长延长 EPS 药物相互作用药物相互作用 QTc延长延长 EPS&TD 高泌乳素血症高泌乳素血症 高血糖症等高血糖症等 QTc延长延长 体重增加体重增加不良反应不良反应1-7天天2-8周周 36个月以上个月以上均衡疗效和安全性均衡疗效和安全性更少的复发更少的复发疗效疗效阳性症状阳性症状 精神病症状精神病症状 阴性症状阴性症状 情感情感 能动性能动性 认知认知 安全性安全性锥外副作用锥外副作用灵活性灵活性 阴性症状阴性症状 认知认知神经内分泌神经内分泌 体重体重 糖尿病糖尿病改善治疗的连续性改善治疗的连续性获得更好的社会功能获得更好的社会功能改善转归改善转归目目 录录快速控制急性症状快速控制急性症状长期获益与更低复发长期获益与更低复发改善认知提高生活质量改善认知提高生活质量奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平（欧兰宁欧兰宁欧兰宁欧兰宁欧兰宁欧兰宁）与精神分裂症与精神分裂症与精神分裂症与精神分裂症的治疗的治疗的治疗的治疗奥氮平：奥氮平：1小时后小时后显著改善急性激越症状显著改善急性激越症状治疗第1天内的PANSS激越因子评分改变奥氮平(n=52)，平均剂量11.3mg/dPANSS激越评分改变P0.0011小时后Kinon BJ, et al. Am J Emerg Med 2004; 22:181-186.治疗后小时数平均PANSS激越评分改变奥氮平：奥氮平：24小时后小时后疗效显著优于氟哌啶醇疗效显著优于氟哌啶醇奥氮平Vs.氟哌啶醇：PANSS激越及OASS激越量表评分改变 (治疗24小时)焦虑兴奋紧张坐卧不安持续动作P=0.029P=0.03410-20mg/d, po.(n=52)10-20mg/d, po. (n=48)P=0.002P=0.041P=0.050Kinon BJ, et al. Am J Emerg Med 2004; 22:181-186.OASS=Overt Agitation Severity Scale（明显激越严重程度量表）奥氮平：奥氮平：2周后周后显著改善患者症状显著改善患者症状*与治疗基线相比Mauri MC et al, European Psychiatry 2005; 20:55-60.P0.001*10-20mg/d, po.; (n=54)BRPSPANSSHRSDPANSS阳性症状阳性症状P0.001*P=0.01*P0.001*奥氮平：BRPS/PANSS/HRSD量表评分改变 (治疗2周)奥氮平：奥氮平：2周后周后显著改善焦虑显著改善焦虑/敌意敌意/疑虑疑虑焦虑敌意P0.001*10-20mg/d, po.; (n=54)疑虑P=0.02*P=0.006*奥氮平：HRSD具体症状评分改变 (治疗2周)*与治疗基线相比Mauri MC et al, European Psychiatry 2005; 20:55-60.奥氮平：奥氮平：3周后周后激越改善显著优于氟哌啶醇激越改善显著优于氟哌啶醇奥氮平Vs. 氟哌啶醇：PANSS激越因子评分改变 (治疗3周)Kinon BJ, et al. Am J Emerg Med 2004; 22:181-186.P=0.044PANSS激越评分改变治疗3周后奥氮平奥氮平(n=52)，平均剂量，平均剂量17.1mg/d氟哌啶醇氟哌啶醇 (n=48)，平均剂量，平均剂量15.7mg/d治疗后天数治疗后天数平平均均P PA AN NS SS S激激越越评评分分改改变变奥氮奥氮平：平：3-28周周症状改善显著优于齐拉西酮症状改善显著优于齐拉西酮Breier A et al, Am J Psychiatry 2005; 162:1879-1887.PANSS总分总分奥氮平Vs. 齐拉西酮：PANSS量表评分改变 (治疗28周)第三周第三周-35.7-26.0P0.001多中心、随机、双盲、平行对照，奥氮平组多中心、随机、双盲、平行对照，奥氮平组277例例(10mg/d-20mg/d)；齐拉西酮组；齐拉西酮组271例例(80mg/d-160mg/d)，完成研究的患者：奥氮平组，完成研究的患者：奥氮平组58.6%，齐拉西酮组，齐拉西酮组42.5%目目 录录快速控制急性症状快速控制急性症状长期获益与更低复发长期获益与更低复发改善认知提高生活质量改善认知提高生活质量奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平（欧兰宁欧兰宁欧兰宁欧兰宁欧兰宁欧兰宁）与精神分裂症与精神分裂症与精神分裂症与精神分裂症的治疗的治疗的治疗的治疗持续治疗的重要性持续治疗的重要性l l不维持治疗是再住院原因中最重要的单一因不维持治疗是再住院原因中最重要的单一因素素1l l病人是否维持治疗与复发高度相关病人是否维持治疗与复发高度相关l l精神分裂症病人停药引起的复发比率大约为精神分裂症病人停药引起的复发比率大约为 每月每月10%左右左右21Doering S, et al. Predictors of relapse and rehospitalization in schizophrenia and schizoaffective disorder. Schizophrenia Bull 1998;24:87-98 2Davis JM, Chen N. Choice of maintenance medication for schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2003;64 (Suppl 16):24-33.持续治疗持续治疗的重要性的重要性n APA精神分裂症治疗原则精神分裂症治疗原则“如果没有维持治疗如果没有维持治疗, 60% -70% 的病人会在的病人会在1年内复发年内复发, 有大约有大约 90% 的病人会在的病人会在2 年内复发年内复发”1n加拿大精神分裂症治疗指南加拿大精神分裂症治疗指南:“一年内由于抗精神病药停止使用而导致的复发一年内由于抗精神病药停止使用而导致的复发风险高达风险高达 90%.”21. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia, 2nd Ed. Am J Psychiatry 2004;161(2):232. The Canadian Practice Guidelines for the Treatment of Schizophrenia. Can J Psychiatry 1998; 43,S2:29S影响持续治疗的因素影响持续治疗的因素* *n n与患者有关的因素与患者有关的因素与患者有关的因素与患者有关的因素 ( ( ( (如：年轻、如：年轻、如：年轻、如：年轻、性别性别性别性别) ) ) )缺乏耐心，难以等待疗效完全显现缺乏耐心，难以等待疗效完全显现缺乏耐心，难以等待疗效完全显现缺乏耐心，难以等待疗效完全显现n n与医生有关的因素与医生有关的因素与医生有关的因素与医生有关的因素没有认识到长期治疗的必要性没有认识到长期治疗的必要性没有认识到长期治疗的必要性没有认识到长期治疗的必要性n n环境因素环境因素环境因素环境因素花费花费花费花费, , , , 社会支持社会支持社会支持社会支持, , , , 监督监督监督监督n n与治疗有关的因素与治疗有关的因素与治疗有关的因素与治疗有关的因素疗效疗效疗效疗效 副作用副作用副作用副作用给药途径给药途径给药途径给药途径合并用药合并用药合并用药合并用药Fleischhacker WW, et al. Factors influencing compliance in schizophrenia patients. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl 16):10-13. 维持治疗的病人维持治疗的病人PANSS评分改善更多评分改善更多维持治疗的患者维持治疗的患者QLS总分较好总分较好治疗周数QLS总分Lieberman JA, et al. Neuropsychopharmacol. 1996;14:14-21.病期长短与病期长短与缓解率的关系缓解率的关系治治疗疗周周数数治治疗疗有有效效的的累累计计百百分分比比早期显效预示患者长期治疗结果更好早期显效预示患者长期治疗结果更好Liu-Seifert H et al, BMC Med 2005; 3:21.(n=1627)完成治疗完成治疗未完成治疗未完成治疗周周平平均均P PA AN NS SS S总总分分改改善善四项随机双盲临床试验（1627例）的荟萃分析(研究为期24-28周)治疗的前2周内PANSS的总分能改善大于20%，那么患者完成研究的概率将大大提高到80%*OLZ vs RIS (P=.037). OLZ vs QUE (P=.001). RIS vs QUE (P=.037). OLZ, RIS, or QUE vs HAL (P.001).Zhu B, et al. Presented at: ICOSR; March 29-April 2, 2003; Colorado Springs, Colo., Data on file, Eli Lilly and Company.社区持续治疗：奥氮平、利培酮、喹硫平、社区持续治疗：奥氮平、利培酮、喹硫平、 氟哌啶醇氟哌啶醇开始使用一年内持续用药情况开始使用一年内持续用药情况（美国精神分裂症治疗和评估项目SCAP）开始使用后天数开始使用后天数持持续续用用药药的的可可能能性性氯氮平，氯氮平，奥氮平奥氮平，利培酮，喹硫平和氟哌啶醇在，利培酮，喹硫平和氟哌啶醇在治疗治疗1年后中断情况分析年后中断情况分析*Olz vs. Clz: p = 0.008; Olz vs. Ris: p = 0.037; Olz vs. Que: p = 0.001; (Clz, Olz, Ris, Que) vs. Hal: p 5 and an absolute increase 2 on that item since randomization, or an increase to 3 (severe) on Item 9 (Observed Depression) of the CDS, or psychiatric hospitalization. Kinon BJ, et al. Biol Psychiatry 2003;53:69S.*p.05 维持治疗反应时间(天)*95.6%*76.1%奥氮平奥氮平15.57 mg/d (n=171)奎硫平奎硫平455.77 mg/d (n=175)40%60%80%100%020406080100120累累计计维维持持疗疗效效病病人人的的比比例例精神分裂症复发的风险精神分裂症复发的风险: 奥氮平奥氮平vs 利培酮利培酮*Response was defined as 20% improvement in PANSS total score at week 8.Relapse was defined as20% worsening+CGI 3 after 8 weeks of treatment.Tran PV, et al. J Clin Psychopharmacol. 1997;17(5):407-418.28 周时评估的生存曲线周时评估的生存曲线 根据根据 PANSS 和和 CGI 量表量表5060708090100050100150200250Risperidone (n=94)Olanzapine (n=105)87.9%*67.7%*p=.001 vs risperidone维持治疗反应时间(天)*累累计计维维持持疗疗效效病病人人的的比比例例奥氮平广谱高效，减少复发奥氮平广谱高效，减少复发Martin Dossenbach et al: Response and realpse in patients with schizophrenia treated with olanzapine, risperidon: 12-Month follow-up of the intercontinental schizophrenia outpatient health outcomes(IC-SOHO) Study. J Clin Psychiatry 66:8, August 2005对初时治疗有效的患者，对初时治疗有效的患者，312个月复发比例的比较个月复发比例的比较2p0.001 奥氮平奥氮平 VS 喹硫平、氟哌啶醇喹硫平、氟哌啶醇 7.7%9.0%12.5%30.0%0%5%10%15%20%25%30%35%奥氮平奥氮平利培酮利培酮喹硫平喹硫平氟哌啶醇氟哌啶醇抗精神病药物疗效干预的临抗精神病药物疗效干预的临床研究床研究(CATIE) The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness project研究结果研究结果-研究药物比较研究药物比较 奥氮平奥氮平VS利培酮：利培酮：P=0.002；奥氮平；奥氮平VS喹硫平：喹硫平：P0.001任任何何原原因因所所致致停停药药前前持持续续服服药药时时间间（月月）9.24.84.63.55.60 01 12 23 34 45 56 67 78 89 91010奥氮平利培酮喹硫平齐拉西酮奋乃静CATIE：各治疗：各治疗组因病情加重导致住院情况组因病情加重导致住院情况Adapted from:Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.所有治疗组间 p.001(n=336)(n=337)(n=341)(n=261)(n=185)精神分裂症病情加重而住院患者的比例0510152025奥氮平喹硫平利培酮奋乃静齐拉西酮CATIE结论结论n不能坚持治疗的不能坚持治疗的主要原因主要原因是疗效差或耐受性差或其它是疗效差或耐受性差或其它n如果以（任何原因）停止治疗的发生率来看治疗总效应，如果以（任何原因）停止治疗的发生率来看治疗总效应，奥氮平最佳。而传统抗精神病药物奋乃静看起来与奎硫平、奥氮平最佳。而传统抗精神病药物奋乃静看起来与奎硫平、利培酮和齐哌西酮相似。利培酮和齐哌西酮相似。n奥氮平的优势还体现在：奥氮平的优势还体现在：1、精神病理症状有较大程度减轻、精神病理症状有较大程度减轻2、成功治疗的持续时间较长、成功治疗的持续时间较长3、因病情恶化而住院的发生率较低、因病情恶化而住院的发生率较低目目 录录快速控制急性症状快速控制急性症状长期获益与更低复发长期获益与更低复发改善认知提高生活质量改善认知提高生活质量奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平（欧兰宁欧兰宁欧兰宁欧兰宁欧兰宁欧兰宁）与精神分裂症与精神分裂症与精神分裂症与精神分裂症的治疗的治疗的治疗的治疗认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一。认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一。大大量量的的研研究究发发现现精精神神分分裂裂症症患患者者普普遍遍存存在在认认知知功功能能障障碍碍, ,其损害处于稳定或缓慢进展状态。其损害处于稳定或缓慢进展状态。首首发发精精神神分分裂裂症症患患者者即即有有认认知知功功能能损损害害, ,其其损损害害程程度度多多为为轻轻度度或或临临界界状状态态。主主要要包包括括: :注注意意、记记忆忆与与执执行行功功能能认认知知功功能能损损害害在在精精神神分分裂裂症症的的阳阳性性症症状状出出现现时时即即发发生生, ,阳阳性性症症状状缓缓解解后后仍仍持持续续存存在在甚甚至至更更加加明明显显。缓缓解解期期的的患者往往有注意与其他认知功能的损害。患者往往有注意与其他认知功能的损害。精神分裂症患者的认知功能损害的特点精神分裂症患者的认知功能损害的特点在在精精神神分分裂裂症症的的治治疗疗中中, ,早早期期只只关关注注精精神神症症状状尤尤其其是是阳阳性症状的缓解。性症状的缓解。80 80 年代后年代后, ,阴性症状的治疗受到重视。阴性症状的治疗受到重视。9090年年代代后后, ,逐逐渐渐认认识识到到认认知知功功能能损损害害是是皮皮质质综综合合功功能能障障碍的表现碍的表现, ,是精神分裂症的核心症状之一是精神分裂症的核心症状之一, ,认认知知功功能能损损害害与与阳阳性性症症状状无无关关, ,在在阳阳性性症症状状消消退退后后仍仍继继续续存存在在, ,故故而而认认知知功功能能的的改改善善日日益益成成为为治治疗疗的的重重要要目目标标之之一。一。 认知功能损害的治疗认知功能损害的治疗抗精神病药物对认知功能的影响抗精神病药物对认知功能的影响 典型抗精神病药物典型抗精神病药物典型抗精神病药物典型抗精神病药物阻断中脑皮质多巴胺通路阻断中脑皮质多巴胺通路阻断中脑皮质多巴胺通路阻断中脑皮质多巴胺通路加重认知缺损加重认知缺损加重认知缺损加重认知缺损 非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物 选择性阻断选择性阻断5 5HTHT2 2受体，受体，通过通过5 5HTHT反馈通路调节中反馈通路调节中脑皮质多巴胺的释放脑皮质多巴胺的释放 改善认知功能改善认知功能 认知功能改善比单纯控制症状更重要认知功能改善比单纯控制症状更重要认知度认知度CGI-SCGI-S的平均变化的平均变化3个月个月12个月个月24个月个月0.7-0.5-1-1.5奥氮平奥氮平 10.8 mg / 天天 (n=3133) 奎硫平奎硫平 394.9 mg / 天天 (n=186) 利培酮利培酮 4.0 mg / 天天(n=1109)氟哌啶醇氟哌啶醇 10.7 mg / 天天(n229)Martin Dossenbach et al: Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health Outcomes Observational Study 24 month results. Data on File奥氮平奥氮平 VS 比奎硫平、利培酮或氟哌啶醇比奎硫平、利培酮或氟哌啶醇P0.001，氟哌啶醇与奥氮平对首发精神病氟哌啶醇与奥氮平对首发精神病脑形态学的影响脑形态学的影响n n263263例多中心随机双盲对照患者随访例多中心随机双盲对照患者随访例多中心随机双盲对照患者随访例多中心随机双盲对照患者随访2 2年年年年n n161161例有基线和至少例有基线和至少例有基线和至少例有基线和至少1 1次基线后次基线后次基线后次基线后MRIMRI结果结果结果结果n n氟哌啶醇治疗的患者脑灰质容积显著减少氟哌啶醇治疗的患者脑灰质容积显著减少氟哌啶醇治疗的患者脑灰质容积显著减少氟哌啶醇治疗的患者脑灰质容积显著减少, ,奥氮平治奥氮平治奥氮平治奥氮平治疗没有脑灰质容积减少现象疗没有脑灰质容积减少现象疗没有脑灰质容积减少现象疗没有脑灰质容积减少现象 n n配对的健康受试者配对的健康受试者配对的健康受试者配对的健康受试者 (n = 58) (n = 58) 同时显示脑灰质容积没同时显示脑灰质容积没同时显示脑灰质容积没同时显示脑灰质容积没有改变有改变有改变有改变Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-370Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-370奥氮平减缓脑灰质萎缩奥氮平减缓脑灰质萎缩Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-370Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-370抗精神病药对认知改善的疗效比较抗精神病药对认知改善的疗效比较n5454周的随机双盲对照研究周的随机双盲对照研究n奥氮平奥氮平 （5-20 mg5-20 mg）n利培酮利培酮 （4-10 mg4-10 mg）n氟哌啶醇氟哌啶醇 （5-20 mg5-20 mg）Purdon SE et al. Aech Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258认知功能评定认知功能评定分以下几个方面：分以下几个方面：n运动技能运动技能n注意广度注意广度n言语流畅性和推理能力言语流畅性和推理能力n非言语表达的流畅性及构建能力非言语表达的流畅性及构建能力n执行功能执行功能n瞬间记忆瞬间记忆Purdon SE et al. Aech Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258P=0.04抗精神病药对认知改善的疗效比较抗精神病药对认知改善的疗效比较Purdon SE et al. Aech Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258 抗精神病药对认知改善的疗效比较抗精神病药对认知改善的疗效比较Purdon SE et al. Aech Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258 抗精神病药物对认知功能的影响抗精神病药物对认知功能的影响 奥氮平改善认知缺损的机制阻断阻断5-HT5-HT2A 2A 介导介导的神经传递的神经传递阻断阻断5-HT5-HT2A2A受体受体提高前额叶皮质提高前额叶皮质多巴胺水平多巴胺水平 提高提高工作记忆能力工作记忆能力促进胆碱能介导促进胆碱能介导的神经传递的神经传递类胆碱能激动剂类胆碱能激动剂减弱胆碱能阻滞减弱胆碱能阻滞相关的认知障碍相关的认知障碍 促进促进 认知功能认知功能神经元保护作用神经元保护作用阻断活性物质阻断活性物质诱导的诱导的DNADNA断裂断裂加速海马加速海马NGFNGF和和BDNFBDNF的恢复的恢复调节神经保护调节神经保护/ /神经退化的基因神经退化的基因 改善认知缺损改善认知缺损小小 结结1精精神神分分裂裂症症病病人人急急性性期期除除了了治治疗疗引引起起谵谵妄妄的的原原发发躯躯体体症症状状外外，抗抗精精神神病病药药用用于于控控制制患患者者的的行行为为紊紊乱乱也也是是非非常常重重要要的的。奥奥氮氮平平快快速速起起效效，可可以以帮帮助助控控制制急急性性期期的的各各种种症状，症状，2预预防防复复发发很很大大程程度度上上取取决决于于维维持持治治疗疗，服服用用奥奥氮氮平平的的精精神神分分裂裂症症患患者者停停药药前前平平均均服服药药时时间间及及预预防防复复发发的的风风险险方方面面都都具有明显的优势。具有明显的优势。385%以以上上的的精精神神分分裂裂症症病人有认知功能缺损，病人有认知功能缺损，认认知知功功能能的的恢恢复复是是患患者者真真正正康康复复、回回归归社社会会的的关关键键之之一一，奥奥氮氮平平显显著著改改善善精精神神分分裂裂症症患患者者的的认知度认知度CGI-S评分。评分。谢谢 谢谢 ! !