肝硬化曲肝硬化曲张静脉出血治静脉出血治疗的的现代代观点点1绝大多数肝硬化患者绝大多数肝硬化患者, ,最终会形成静脉曲张最终会形成静脉曲张, ,其中食管其中食管静脉曲张的发生率相对最高静脉曲张的发生率相对最高. .在最初确诊的肝硬化代偿期患者中在最初确诊的肝硬化代偿期患者中, ,大约大约4040存在食存在食管静脉曲张管静脉曲张. . 在随后的随访中在随后的随访中,每年大约每年大约5患者新出现静脉曲张患者新出现静脉曲张. R Ref:ef: Bosch J, et al. J Bosch J, et al. J HepatolHepatol. 2003;38:S54. 2003;38:S54 SchepisSchepis F, et al. F, et al. HepatologyHepatology 2001;33:333 2001;33:333肝硬化门静脉高压的自然病程肝硬化门静脉高压的自然病程23肝硬化门静脉高压的自然病程肝硬化门静脉高压的自然病程曲张静脉一旦形成就会由小变大曲张静脉一旦形成就会由小变大,大的曲张静脉最终出现破裂出大的曲张静脉最终出现破裂出血血,未经处理的患者未经处理的患者2年内发生曲张静脉破裂出血者为年内发生曲张静脉破裂出血者为835.预测曲张静脉破裂出血的危险指标预测曲张静脉破裂出血的危险指标 曲张静脉的大小曲张静脉的大小内镜见红色征内镜见红色征肝功能损伤程度（用肝功能损伤程度（用Child-Pugh分级）分级）肝静脉压力梯度（肝静脉压力梯度（HVPG）4R Refef：J J HepatolHepatol. . 2003;38:266 2003;38:2665Groszmann RJ, et al. N Eng J Med 2005;353:22541y1y99% 99% VS.VS. 93%93%3y3y5y5y86% 86% VS.VS. 75% 75%70% 70% VS.VS. 53% 53%6肝硬化门静脉高压的自然病程肝硬化门静脉高压的自然病程 4050的曲张静脉出血的患者出血可以自行停止的曲张静脉出血的患者出血可以自行停止 肝硬化合并急性曲张静脉破裂出血患者在肝硬化合并急性曲张静脉破裂出血患者在6周内死亡周内死亡率为率为20出血不能控制所致的早期死亡率为出血不能控制所致的早期死亡率为58% 急性出血急性出血死亡的相关因素？死亡的相关因素？ 不能控制出血不能控制出血早期再出血早期再出血基础肝病严重程度基础肝病严重程度感染及其他系统性疾病感染及其他系统性疾病7肝硬化门静脉高压的自然病程肝硬化门静脉高压的自然病程在首次出血后在首次出血后,短期再出血（短期再出血（ 6W）的总发生率）的总发生率3040.在首次出血后的最初在首次出血后的最初5d内再出血的风险最高内再出血的风险最高,发生率达到发生率达到40,尤其在最初的尤其在最初的48h72h内再出血风险最高内再出血风险最高,随后的随后的6周内再出血发生率逐渐降低周内再出血发生率逐渐降低. 首次出血后存活患者首次出血后存活患者,晚期再出血率（晚期再出血率（ 6W）为）为3284，平，平均为均为59.长程死亡率为长程死亡率为478（平均为（平均为46）. 8肝硬化门静脉高压治疗的理论基础肝硬化门静脉高压治疗的理论基础门静脉压力升高是曲张静脉形成的基础门静脉压力升高是曲张静脉形成的基础因此因此因此因此, ,治疗目标是：治疗目标是：治疗目标是：治疗目标是：使使使使HVPGHVPG下降至下降至下降至下降至12mmHg12mmHg以下和以下和以下和以下和/ /或从基线水平下调或从基线水平下调或从基线水平下调或从基线水平下调至少至少至少至少20209曲张静脉破裂的主要原因是曲张静脉壁的张力升高，一旦曲张静脉壁的压曲张静脉破裂的主要原因是曲张静脉壁的张力升高，一旦曲张静脉壁的压力超过静脉的弹力限度时，便导致曲张静脉的破裂与出血。力超过静脉的弹力限度时，便导致曲张静脉的破裂与出血。 肝硬化肝硬化门静脉高静脉高压治治疗的理的理论基基础10肝硬化曲肝硬化曲张静脉防治三步曲静脉防治三步曲Step1Step1S Step2tep2预防首次出血预防首次出血控制急性活控制急性活控制急性活控制急性活动性出血动性出血动性出血动性出血S Step3 tep3 防治再出血防治再出血11初级预防应达到三个目的初级预防应达到三个目的 初初级预防曲防曲张静脉首次出血静脉首次出血 防止曲张静脉的形成防止曲张静脉的形成pre-primary prophylaxis 阻止小曲张静脉向大的曲张静脉进展阻止小曲张静脉向大的曲张静脉进展 预防中等预防中等-大的曲张静脉破裂出血大的曲张静脉破裂出血12非选择性非选择性受体阻滞剂能否有效的预防曲张静脉的形成目前尚受体阻滞剂能否有效的预防曲张静脉的形成目前尚无定论无定论, ,还有待临床进一步验证与总结还有待临床进一步验证与总结. .在在20052005年年BavenoBaveno IV IV共识中不推荐使用（循证等级：共识中不推荐使用（循证等级：1b;A1b;A） 防止曲张静脉的形成防止曲张静脉的形成pre-primary prophylaxisRefRef: : FranchisFranchis RD. J RD. J HepatolHepatol. 2005;43:167. 2005;43:16713研究最佳证据分级 推荐分级证据类别病因、治疗、预防证据A1aRCTs，系统综述1b单项RCT，95%可信限较窄1c全或无(传统治疗全部无效)B2a队列研究的系统综述2b单项队列研究及质量差的RCT2c结局研究3a病例对照研究的系统综述3b单项病例对照研究C4病例分析或质量差的病例对照研究D5没有分析评价的专家意见14欧洲一项为期2年研究（206病人，38无静脉曲张；62小静脉曲张） 阻止小曲张静脉向大的曲张静脉进展阻止小曲张静脉向大的曲张静脉进展CalesCales P, et al. P, et al. EurEur J J GastroenterolGastroenterol HepatolHepatol. 1999;11:741. 1999;11:741 15意大利一意大利一项研究（研究（161病病人随人随访3年）年） 受体抑制受体抑制剂能防止小曲能防止小曲张静脉向大的静脉向大的进展展 阻止小曲张静脉向大的曲张静脉进展阻止小曲张静脉向大的曲张静脉进展R Ref: Merkel C, et al. Gastroenterology 2004;127:476ef: Merkel C, et al. Gastroenterology 2004;127:47616结论非选择性非选择性受体阻滞剂能否有效的阻止小曲张静脉向大曲受体阻滞剂能否有效的阻止小曲张静脉向大曲张静脉发展张静脉发展,目前也无定论目前也无定论,还有待临床进一步验证与总结还有待临床进一步验证与总结. 阻止小曲张静脉向大的曲张静脉进展阻止小曲张静脉向大的曲张静脉进展 17 预防中等预防中等-大的曲张静脉破裂出血大的曲张静脉破裂出血药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗非选择性非选择性非选择性非选择性 受体阻滞剂是预防首次出血的基石和标准治疗方案受体阻滞剂是预防首次出血的基石和标准治疗方案受体阻滞剂是预防首次出血的基石和标准治疗方案受体阻滞剂是预防首次出血的基石和标准治疗方案 , ,推荐使用推荐使用推荐使用推荐使用( (循证等级循证等级循证等级循证等级: 1b;A): 1b;A) 单独应用扩血管药物如单独应用扩血管药物如单独应用扩血管药物如单独应用扩血管药物如5-5-单硝酸异山梨醇（单硝酸异山梨醇（单硝酸异山梨醇（单硝酸异山梨醇（ISMNISMN）未证实）未证实）未证实）未证实 是有效的是有效的是有效的是有效的, ,不推荐单用（循证等级不推荐单用（循证等级不推荐单用（循证等级不推荐单用（循证等级:1b;A:1b;A）联合用药（非选择性联合用药（非选择性联合用药（非选择性联合用药（非选择性 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂ISMNISMN或非选择性或非选择性或非选择性或非选择性 受受受受 体阻滞剂螺内酯）并不优于单独应用体阻滞剂螺内酯）并不优于单独应用体阻滞剂螺内酯）并不优于单独应用体阻滞剂螺内酯）并不优于单独应用 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂, ,故也故也故也故也 不推荐联合用药不推荐联合用药不推荐联合用药不推荐联合用药 18受体阻滞剂临床治疗过程中的具体问题受体阻滞剂临床治疗过程中的具体问题受体阻滞剂临床治疗过程中的具体问题受体阻滞剂临床治疗过程中的具体问题 1515的患者存在使用的患者存在使用的患者存在使用的患者存在使用 受体阻滞剂的禁忌症受体阻滞剂的禁忌症受体阻滞剂的禁忌症受体阻滞剂的禁忌症 16162020患者出现药物副作用，其中患者出现药物副作用，其中患者出现药物副作用，其中患者出现药物副作用，其中6 61212的患者因严的患者因严的患者因严的患者因严 重的副作用而被迫终止治疗重的副作用而被迫终止治疗重的副作用而被迫终止治疗重的副作用而被迫终止治疗 约约约约20203535的能达标即良好应答的能达标即良好应答的能达标即良好应答的能达标即良好应答 HVPGHVPG下降至下降至下降至下降至12mmHg12mmHg和和和和/ /或从基线水平下调至少或从基线水平下调至少或从基线水平下调至少或从基线水平下调至少2020 使静息时心率下降到基础心率的使静息时心率下降到基础心率的使静息时心率下降到基础心率的使静息时心率下降到基础心率的7575或静息时心率达或静息时心率达或静息时心率达或静息时心率达50506060次次次次/ /分分分分 19 内镜治疗内镜治疗内镜下套扎治疗（内镜下套扎治疗（endoscope band ligation, EBL）能有）能有效预防食管曲张静脉首次出血（循证等级：效预防食管曲张静脉首次出血（循证等级：1b;A） 预防中等预防中等-大的曲张静脉破裂出血大的曲张静脉破裂出血20 RefRef：KhurooKhuroo MS. et al. Aliment MS. et al. Aliment pharmacolpharmacol TherTher 2005;21:1435 2005;21:1435EBLEBL预防首次出血预防首次出血预防首次出血预防首次出血【Meta-Meta-分析结果分析结果分析结果分析结果】21Meta-Meta-分析结果：分析结果：分析结果：分析结果：EBLEBL与与与与BBBB在预防首次出血方面的疗效比较在预防首次出血方面的疗效比较在预防首次出血方面的疗效比较在预防首次出血方面的疗效比较（RCTRCT） EBLEBL更为有效更为有效更为有效更为有效 预防中等预防中等-大的曲张静脉破裂出血大的曲张静脉破裂出血 22Meta-Meta-分析：非选择性分析：非选择性受体阻滞剂受体阻滞剂 VS.VS.EBLEBL预防首次出血预防首次出血对生存率无影响对生存率无影响23 预防中等预防中等-大的曲张静脉破裂出血大的曲张静脉破裂出血受体阻滞剂联合内镜治疗效果是否优于单一治疗受体阻滞剂联合内镜治疗效果是否优于单一治疗目前临床资料不多目前临床资料不多, ,有待于进一步临床验证有待于进一步临床验证. .受体阻滞剂受体阻滞剂+EBL+EBL在预防首次出血与生存率方面并在预防首次出血与生存率方面并不优于不优于EBL.EBL.但联合组再出血率低于单用但联合组再出血率低于单用EBLEBL组组. . R Refef：SarinSarin SK. SK. E Et al. Am J t al. Am J GastrenterolGastrenterol. 2005;100:79. 2005;100:7924初初级预防曲防曲张静脉首次出血静脉首次出血临床原床原则25控制急性活控制急性活动性出血性出血 患者最初评估与及时确诊曲张静脉出血患者最初评估与及时确诊曲张静脉出血 维持血流动力学稳定维持血流动力学稳定-重症监护与复苏重症监护与复苏 控制急性出血与早期再出血控制急性出血与早期再出血 预防和治疗并发症预防和治疗并发症26病史与体征病因线索出血严重程度评估血流动力学是否稳定出血病因的确诊急诊胃镜有无基础肝病存在及严重程度有无感染等并发症存在 患者最初评估与及时确诊曲张静脉出血患者最初评估与及时确诊曲张静脉出血27卧床、禁食、保持气道通畅,密切监测生命体征及 出血情况.充凝血因子、迅速建立静脉通道以维持循环血容 量稳定,必要时输血.在补充血容量尤其是输血时应特别谨慎,一般以血 流动力学稳定及血红蛋白维持在8g/L左右即可. 维持血流动力学稳定维持血流动力学稳定-重症监护与复苏重症监护与复苏28多中心RCT资料 食管静脉曲张患者应使用血管活性药物包括食管静脉曲张患者应使用血管活性药物包括(特利加压素特利加压素/生长抑素生长抑素/奥曲肽奥曲肽/血管加压素）血管加压素）25d.(循证等级循证等级:1a;A) 生长抑素双倍剂量优于单倍剂量生长抑素双倍剂量优于单倍剂量 控制急性出血与早期再出血药物治疗控制急性出血与早期再出血药物治疗 29内镜下硬化剂治疗（内镜下硬化剂治疗（EST/EIS）急性出血的内镜治疗的效果类似与血管活性药物，大约急性出血的内镜治疗的效果类似与血管活性药物，大约9090的急性曲张静的急性曲张静脉出血的患者脉出血的患者ESTEST能达到有效止血能达到有效止血ESTEST能有效控制急性出血和提高短期生存率能有效控制急性出血和提高短期生存率, ,但严重并发症的发生率明显高但严重并发症的发生率明显高于其他治疗方法于其他治疗方法 控制急性出血与早期再出血内镜治疗控制急性出血与早期再出血内镜治疗 Ref: De Ref: De FranchisFranchis R. Digestive and liver disease 2004;36(S1):S93 R. Digestive and liver disease 2004;36(S1):S9330Meta-分析提示在控制急性出血方面分析提示在控制急性出血方面EBL稍优于稍优于ESTJuan Carlos Garcia-Pagn and Jaime BoschNature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology (2005) 2, 526-53531就并发症而言就并发症而言,EBL少于少于EST.Ref:HelmyRef:Helmy A et al. Aliment A et al. Aliment pharmacolpharmacol therther. 2001;15:575. 2001;15:57532EBL与与EST在治疗急性曲张静脉急性出血的比较在治疗急性曲张静脉急性出血的比较33EST联合特利加压素、生长抑素或奥曲肽优于联合特利加压素、生长抑素或奥曲肽优于EST单独治疗单独治疗 控制急性出血与早期再出血联合治疗控制急性出血与早期再出血联合治疗 Ref: De Ref: De FranchisFranchis R. Digestive and liver disease R. Digestive and liver disease 2004;36(S1):S932004;36(S1):S9334重组的活化VII因子（rFVIIa)能提高联合治疗疗效Ref: Bosch J et al. Gastroenterology 2004;127:1123 控制急性出血与早期再出血其他治疗控制急性出血与早期再出血其他治疗 35感染感染大约20的肝硬化上消化道出血的入院患者存在感染入院后形成感染的增加到50,在入院14天内感染的发生率为3566.在入院的7天内,感染与出血控制失败、早期再出血及早期死亡存在相关性。 预防和治疗并发症预防和治疗并发症36感染的机制与对门静脉压力的影响感染的机制与对门静脉压力的影响37出血后短期预防性应用抗生素能有效控制感染和提高出血后短期预防性应用抗生素能有效控制感染和提高生存率生存率 Ref: Ferguson JW. et al. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:2533839控制急性活动性出血控制急性活动性出血一线治疗失败的处理一线治疗失败的处理8%-12%的患者不能控制出血或早期再出血的患者不能控制出血或早期再出血 三腔管压迫止血只是短期临时性治疗措施三腔管压迫止血只是短期临时性治疗措施 急诊外科分流手术急诊外科分流手术 TIPS尤其适合尤其适合Child-Pugh C级患者级患者404142急性出血的治急性出血的治疗措施与措施与临床床选择原原则 出血控制出血控制出血控制出血控制出血控制出血控制出血控制出血控制43防治再出血防治再出血-secondary prophylaxis-secondary prophylaxis预防再出血的主要措施预防再出血的主要措施 药物治疗 内镜治疗 联合治疗 TIPS 外科分流手术44 套扎治套扎治疗 预防再出血药物治疗预防再出血药物治疗 受体阻滞剂能降低再出血风险受体阻滞剂能降低再出血风险受体阻滞剂能降低再出血风险受体阻滞剂能降低再出血风险, ,在改善生存率和降低再在改善生存率和降低再在改善生存率和降低再在改善生存率和降低再 出血率的有效性方面与出血率的有效性方面与出血率的有效性方面与出血率的有效性方面与ESTEST类似类似类似类似. .单独应用扩血管药物如单独应用扩血管药物如单独应用扩血管药物如单独应用扩血管药物如5-5-单硝酸异山梨醇未证实是有效的单硝酸异山梨醇未证实是有效的单硝酸异山梨醇未证实是有效的单硝酸异山梨醇未证实是有效的. . 45首选EBL，套扎后的较小的曲张静脉可用硬化剂注射，硬化剂治疗能降低再出血率和提高生存率。 预防再出血内镜治疗预防再出血内镜治疗46 Ref: Hepatology 2005;41:572 受体阻滞剂联合受体阻滞剂联合ESTEST并不优于单独并不优于单独受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗效果效果 近期完成的多中心临床研究证实近期完成的多中心临床研究证实EBLEBL联合联合受体阻滞剂受体阻滞剂治疗，在控制再出血方面优于治疗，在控制再出血方面优于受体阻滞剂单独治疗受体阻滞剂单独治疗, ,但对死亡率改善方面无差异但对死亡率改善方面无差异 预防再出血联合治疗预防再出血联合治疗47 Meta-分析结论：分析结论：与内镜治疗相比与内镜治疗相比,TIPS显著减低再出血率（分别为显著减低再出血率（分别为47 VS.19,P0.001）,但死亡率两者无差别但死亡率两者无差别.也有研究提示也有研究提示TIPS组生存率低于内组生存率低于内镜治疗组镜治疗组,并且在随访过程中并且在随访过程中TIPS组更易发生肝性脑病并发症组更易发生肝性脑病并发症最近的一项成本效果分析表明最近的一项成本效果分析表明,与与EST相比相比TIPS并不占优势并不占优势.与药物治疗（普萘洛尔与药物治疗（普萘洛尔+ISMN）相比）相比,TIPS治疗对生存率无影响治疗对生存率无影响,但再但再出血率明显增高（出血率明显增高（13VS.49）,而且而且TIPS治疗的费用高、肝性脑治疗的费用高、肝性脑病并发症多病并发症多 因此因此,目前的推荐方案中目前的推荐方案中TIPS不是一线措施不是一线措施,只是作为药物只是作为药物治治 疗和内镜治疗后仍有再出血者的一种挽救治疗方法疗和内镜治疗后仍有再出血者的一种挽救治疗方法 预防再出血预防再出血TIPSS48远端脾肾分流远端脾肾分流 Distal Distal SplenorenalSplenorenal Shunt Shunt目前外科分流手术主要应用于那些经药物和/或内镜治疗仍有继续出血且不考虑肝移植者. 预防再出血外科分流手术预防再出血外科分流手术49 预防再出血治疗原则预防再出血治疗原则失败失败失败失败失败失败失败失败失败失败失败失败5051