中药单体及有效部位新药研发中药单体及有效部位新药研发的思路、技术要求及有关问题的思路、技术要求及有关问题周周 俊俊二二六年九月六年九月 中药单体及有效部位新药研发的思路一、一、广义中药（传统中药、民族药、广义中药（传统中药、民族药、民间药）单体的研发民间药）单体的研发( (一一）天天然然药药物物单单体体（Naturalpurecompounddrug）与与一一般般纯纯化化合合物物或或新新化化合合物物不不同同，是是指指一一类类有有治治疗疗作作用用或或有有益益健健康康的的单单体体，根根据据单单体体的的重重要程度，可分为三类：要程度，可分为三类：1.1.先先导导化化合合物物：这这是是研研发发新新药药的的主主要要追追求求。它它本本身身已已可可作作药药用用，但但有有某某些些不不足足，如如毒毒副副作作用用稍稍大大、作作用用强强度度不不够够、物物理理和和化化学学性性能能欠欠佳佳等等。但但是是它它通通过过合合成成（手手性性碳碳 2 2，合合成成难难度度中中等等）、结结构构修修饰饰与与简简化化形形成成一一类新的疗效更好的药物。先导化合物能治疗重大疾病则更有价值。类新的疗效更好的药物。先导化合物能治疗重大疾病则更有价值。 中药单体及有效部位新药研发的思路例例1：喜树碱（：喜树碱（camptothecine） 10羟基喜树碱羟基喜树碱 Irinotecan Topotecan Irinotecan Topotecan camptothecine 中药单体及有效部位新药研发的思路例例2 2：青蒿素（：青蒿素（arteannuinarteannuin） 二氢青蒿素二氢青蒿素 蒿甲醚或蒿酯钠蒿甲醚或蒿酯钠 新过氧化合物：金刚烷过氧化合物（美）新过氧化合物：金刚烷过氧化合物（美） 双过氧化合物（日）双过氧化合物（日）arteannuinhuperzineA有些先导化合物如石杉碱甲（有些先导化合物如石杉碱甲（huperzine Ahuperzine A）也有较小的修饰空）也有较小的修饰空 间。有时可考虑放弃化合物大部分结构，只合成部分功能结构。间。有时可考虑放弃化合物大部分结构，只合成部分功能结构。中药单体及有效部位新药研发的思路2 2候选化合物：候选化合物：重要性逊于先导化合物，重要性逊于先导化合物，有成药的可能性，也有通过修饰成药的空有成药的可能性，也有通过修饰成药的空间，甚至修饰成新的拥有知识产权物质，间，甚至修饰成新的拥有知识产权物质，如某些黄酮苷是已知化合物，可利用羟基如某些黄酮苷是已知化合物，可利用羟基修饰，又如联苯双酯（修饰，又如联苯双酯（bifendatebifendate）。）。中药单体及有效部位新药研发的思路3 3生物活性化合物：生物活性化合物：对对疾病的某一靶点疾病的某一靶点如如酶酶、细细胞、或适宜胞、或适宜实验动实验动物的某一器物的某一器官或行官或行为为模型，模型，显显示了一定作用，不示了一定作用，不优优于于对对照照药药物。但如化合物物。但如化合物较对较对照照药药物易物易得（如得（如资资源丰富），也可用作源丰富），也可用作药药物或功物或功能食品。能食品。 中药单体及有效部位新药研发的思路（二）（二）药用单体的研发思路药用单体的研发思路1 1一般思路一般思路（1 1）建建立立提提取取物物库库，分分传传统统中中药药库库、民民族族药药库库、民民间间药药库库、无无使使用用背背景景生生物物库库，有有药药用用背背景景的的药药物物库机率较大。库机率较大。（2 2）筛筛选选：大大通通量量筛筛选选（适适用用大大的的研研发发机机构构），针针对对某某一一疾疾病病建建立立筛筛选选模模型型（适适用用中中小小企企业业或或课课题题组）。组）。（3 3）筛筛选选模模型型：酶酶（如如HIV-RTHIV-RT酶酶、肝肝、心心）、细细胞胞（如如肿肿瘤瘤）、组组织织（如如血血管管条条、子子宫宫条条）、小小鼠鼠等实验动物。等实验动物。（4 4）药理和毒理研究。）药理和毒理研究。（5 5）申请专利。）申请专利。（6）申报药物。申报药物。中药单体及有效部位新药研发的思路2创新药物思路创新药物思路 （1 1）发发现现先先导导化化合合物物，认认真真研研究究作作用用机机理理，组组织织有有活活力力的的专专家家扩扩大大战战果果，坚坚持持不不懈懈，不断申请专利保护，我国这方面教训较多。不断申请专利保护，我国这方面教训较多。 （2 2）提提升升候候选选化化合合物物至至先先导导化化合合物物和和药药物物也有潜力。也有潜力。中药单体及有效部位新药研发的思路（3）对对临临床床长长期期应应用用的的单单体体药药物物通通过过结结构构修修饰饰，形形成成更更好好的的有有知知识识产产权权的的新新药药。众众所所周周知知抗抗菌菌素素有有耐耐药药性性，国国际际通通用用做做法法是是推推出出第第一一代代时时就就已已有有研研出出第第二二代代，同同时时研研发发第第三三代代。抗抗生生素素是是医医院院用用药药的的大大头头。可可惜惜我我国国此此领领域域很很弱弱。植植物物抗抗菌菌药药黄黄连连素素（berberine）在在我我国国已已使使用用近近三三十十年年，无无抗抗药药性性，近近已已发发表表无无抗抗药药性性的的机机理理，我我国国应应立立即即加加速速进进行行结结构构修修饰饰，增增加加抗抗菌菌谱谱，增增加加疗疗效效。我我希希望望我我国国企企业业家家重视我的建议。重视我的建议。 berberinepalmatine中药单体及有效部位新药研发的思路（三）（三）技术要求技术要求1化化合合物物的的纯纯度度最最好好在在99%以以上上（应应按按SFDA要要求求），杂质的结构要基本清楚并证明无害。杂质的结构要基本清楚并证明无害。2手手性性化化合合物物要要拆拆分分，并并经经药药理理和和毒毒理理证证明明，二二者者相相同或相似后，可用消旋体。同或相似后，可用消旋体。3重金属不超标。重金属不超标。4微生物指标达标。微生物指标达标。5制剂要方便使用。制剂要方便使用。3.重大疾病与常见病、多发病药物并举重大疾病与常见病、多发病药物并举中药单体及有效部位新药研发的思路二、广义中药有效部位的研发二、广义中药有效部位的研发（一一）广广义义中中药药有有效效部部位位：应应根根据据原原料料药药的的使使用用历历史或药效成分组研发有效部位。史或药效成分组研发有效部位。1.总总提提取取物物：如如人人参参、大大蒜蒜。我我以以为为药药用用乙乙醇醇提提取取物物即即可可，不不必必分分有有效效部部位位。我我研研究究过过三三七七和和人人参参皂皂苷苷，我我从从不不认认为为非非皂皂苷苷部部位位为无效成分，最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。为无效成分，最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。 2. 2. 总总提提取取物物简简单单分分离离（如如大大孔孔树树脂脂，可可药药用用且且经经处处理理）即即得得有有效效部位，如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。部位，如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。中药单体及有效部位新药研发的思路3.溶剂划分：常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、溶剂划分：常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、正丁醇提取得到有效部位（经筛选和药理证明）。正丁醇提取得到有效部位（经筛选和药理证明）。4.总生物碱：有时可用总碱，有时要控制毒性成分含总生物碱：有时可用总碱，有时要控制毒性成分含量，如附子，去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜量，如附子，去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜生物碱的千分之一，应控制后者含量。生物碱的千分之一，应控制后者含量。5.经各种柱层析得有效部位。经各种柱层析得有效部位。 6. 6. 超临界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。超临界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。中药单体及有效部位新药研发的思路（二）（二）有效部位研发思路有效部位研发思路1用用有有效效部部位位单单独独成成药药：如如三三七七皂皂苷苷形形成成的的血塞通。血塞通。2用用有有效效部部位位组组成成复复方方，根根据据古古方方或或验验方方组组成成复复方方。据据我我提提出出的的多多靶靶作作用用机机理理组组成成复复方方。有效复方的二次开发。有效复方的二次开发。 3. 3. 加加入入和和有有效效部部位位药药效效相相同同或或相相似似的的具具有有物物质专利单体的新复方，使复方有专利。质专利单体的新复方，使复方有专利。中药单体及有效部位新药研发的思路（三）（三）技术要求技术要求1有有效效部部位位所所含含化化合合物物要要含含有有多多少少？这这是是有有争议的问题，我认为视情况而定。争议的问题，我认为视情况而定。2传传统统中中药药或或法法定定药药物物应应从从宽宽要要求求，不不应应要要求大白鼠和长毒。求大白鼠和长毒。3增加禁忌症或慎用疾病。增加禁忌症或慎用疾病。 4. 4.有效部位以有效部位以HPLC测定较好。测定较好。中药单体及有效部位新药研发的思路（四）（四）注意问题注意问题1.药药材材原原料料是是关关键键：药药典典一一药药有有多多种种植植物物，研研制制单单味味药药应应选选同同一一产产地地的的一一种种植植物物，复复方方中中单单味味药药有有效效部部位位应应本本此此原原则则。药药材材炮炮制制中中问问题题很很多多，如如铅铅、砷砷、镉镉、SO2超超标标，能能不不炮制就不炮制。炮制就不炮制。 2. 2.根据原料资源量决定根据原料资源量决定GAP。（本讲稿根据（本讲稿根据SFDA研讨培训班要求的研讨培训班要求的提纲写成，错误之处请指正，谢谢提纲写成，错误之处请指正，谢谢!）中药单体及有效部位新药研发的思路中药单体及有效部位新药研发的思路