卵巢功能早衰诊治新进展卵巢功能早衰诊治新进展吴吴洁洁江苏省人民医院江苏省人民医院南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院1 概概述述u卵巢早衰卵巢早衰(POF)属于高促性腺激素性闭经属于高促性腺激素性闭经(HypergonadotropicAmenorrhoea)，血清促性腺激素，血清促性腺激素水平升高水平升高(FSH40IU/L)或伴有性激素水平下降，年龄或伴有性激素水平下降，年龄小于小于40岁；岁；u共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的绝经共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的绝经综合征如烘热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等综合征如烘热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等Falsetti L, et al. Gynecol Endocrinol, 19992 概概述述1965年年Kinch根据卵巢的病理变化将高促性腺激素性根据卵巢的病理变化将高促性腺激素性闭经分为无卵泡型和有卵泡型闭经分为无卵泡型和有卵泡型1967年年Murace-Ruehsan及及SeegarJones第一次提出第一次提出POF概念，特征描述为：原发性或继发性闭经、低水概念，特征描述为：原发性或继发性闭经、低水平雌激素及高促性腺激素平雌激素及高促性腺激素1969年年SeegarJones等首次报道等首次报道3例高促性腺激素、原例高促性腺激素、原发性闭经、卵巢内存在卵泡的病案，当时命名为发性闭经、卵巢内存在卵泡的病案，当时命名为Savage综合征综合征3 概概述述1969年年Jones及及Murace-Ruehsan等将无卵泡型高促性等将无卵泡型高促性腺激素性闭经命名为腺激素性闭经命名为POF，而将有卵泡型高促性腺激，而将有卵泡型高促性腺激素性闭经称为素性闭经称为ROS1989年年Simth提出女性不孕由无卵泡发育或虽有卵泡提出女性不孕由无卵泡发育或虽有卵泡但卵巢对促性腺激素抵抗导致，一段时间后，由卵巢但卵巢对促性腺激素抵抗导致，一段时间后，由卵巢抵抗抵抗(ROS)发展为没有卵泡的真正早绝经发展为没有卵泡的真正早绝经(POF)De Moraes-Ruehsen M, et al. Fertil Steril.1967Jones GS, et al. Am J Obstet Gynecol. 19694 定定义义u卵巢功能减退：目前尚无统一的定义卵巢功能减退：目前尚无统一的定义国内：国内：FSH10IU/L国外：国外：FSH12IU/L年龄年龄40IU/L,伴有伴有E2水平下降水平下降年龄年龄40U/L，和和/或或E273.2pmol/Lu第二性征及生殖器官发育正常第二性征及生殖器官发育正常u超声下可见卵巢较小或未探及，无卵泡；超声下可见卵巢较小或未探及，无卵泡；或行腹腔镜检查发现或行腹腔镜检查发现POF者卵巢多萎缩，质硬，条索状者卵巢多萎缩，质硬，条索状u病理检查卵巢皮质无卵泡或偶见少数始基卵泡，被淋巴病理检查卵巢皮质无卵泡或偶见少数始基卵泡，被淋巴细胞和浆细胞包绕，卵泡膜细胞层有淋巴细胞浸润细胞和浆细胞包绕，卵泡膜细胞层有淋巴细胞浸润20 治治疗疗uPOF与与ROS的治疗类似的治疗类似遗传咨询遗传咨询饮食和营养饮食和营养激素治疗激素治疗生育等生育等21 遗传咨询和心理疏导遗传咨询和心理疏导u遗传咨询遗传咨询约有约有12.7%28.5%的的POF有家族史，因此应该获得详有家族史，因此应该获得详细的家族史，为进行遗传咨询提供重要的信息细的家族史，为进行遗传咨询提供重要的信息u心理疏导心理疏导患者多数较年轻，如出现闭经且伴有第二性征发育不患者多数较年轻，如出现闭经且伴有第二性征发育不良，在心理上产生很大压力良，在心理上产生很大压力Vegetti W, et al. Hum Reprod, 200022 饮食和营养饮食和营养u钙剂和维生素钙剂和维生素D的补充的补充口服钙尔奇口服钙尔奇D600mg/d或维生素或维生素D400500U/d，预防由于雌激素水平低下导致的骨质疏松症预防由于雌激素水平低下导致的骨质疏松症23 激素补充治疗激素补充治疗u年轻年轻POF患者雌激素水平明显降低，因此需要激患者雌激素水平明显降低，因此需要激素治疗来改善血管舒缩症状和降低心血管疾病的素治疗来改善血管舒缩症状和降低心血管疾病的发病风险，预防骨质疏松以及改善性功能；并需发病风险，预防骨质疏松以及改善性功能；并需要考虑其生育的问题要考虑其生育的问题Grodstein F, et al. J Womens Health, 200624 激素补充治疗激素补充治疗uPOF与正常年龄绝经的妇女相比，与正常年龄绝经的妇女相比，HRT风险更小，收益风险更小，收益更大。乳腺癌风险在这些提前绝经的女性中明显降低。更大。乳腺癌风险在这些提前绝经的女性中明显降低。对于这些妇女，对于这些妇女，用药应较正常年龄绝经后雌激素剂量稍用药应较正常年龄绝经后雌激素剂量稍大；推荐大；推荐HRT应至少用至正常自然绝经年龄应至少用至正常自然绝经年龄，之后应按，之后应按照正常年龄绝经妇女进行管理。照正常年龄绝经妇女进行管理。u人工绝经的妇女发生各种更年期相关问题的风险更大，人工绝经的妇女发生各种更年期相关问题的风险更大，症状会更严重，也是需要特别关注的人群。对于症状会更严重，也是需要特别关注的人群。对于40岁以岁以前切除双侧卵巢的妇女，可考虑应用雌激素和必要时雄前切除双侧卵巢的妇女，可考虑应用雌激素和必要时雄激素治疗。激素治疗。中华妇产科杂志，中华妇产科杂志，201325 激素补充治疗激素补充治疗u治疗原则治疗原则青春期女性青春期女性主要目的是促进性征发育，使主要目的是促进性征发育，使月经来潮，保护生殖功能，改善性心理状况月经来潮，保护生殖功能，改善性心理状况生育期女性生育期女性维持女性正常的性生活，改善维持女性正常的性生活，改善低雌激素引发的症状，预防骨质疏松；有生育低雌激素引发的症状，预防骨质疏松；有生育要求者可行促排卵治疗及赠卵体外受精要求者可行促排卵治疗及赠卵体外受精-胚胎移胚胎移植植26 激素补充治疗激素补充治疗u治疗方法治疗方法雌孕激素序贯疗法雌孕激素序贯疗法模拟生理周期，在使用雌激素模拟生理周期，在使用雌激素的基础上，于周期后半期加用孕激素的基础上，于周期后半期加用孕激素10-14d雌孕激素连续联合疗法雌孕激素连续联合疗法雌、孕激素合并应用雌、孕激素合并应用u激素治疗并不能代替避孕药，激素治疗并不能代替避孕药，POF患者有自发性患者有自发性恢复卵巢功能的可能，所以有必要采取措施来防恢复卵巢功能的可能，所以有必要采取措施来防止无意愿的妊娠止无意愿的妊娠27 激素补充治疗激素补充治疗uWHI的分析结果显示，年轻患者使用的分析结果显示，年轻患者使用HT对降低对降低心血管疾病的发病率及其导致的全因病死率有绝心血管疾病的发病率及其导致的全因病死率有绝对益处对益处;uPOF激素治疗的剂量尽可能与生理剂量接近，且激素治疗的剂量尽可能与生理剂量接近，且至少应持续至平均绝经年龄至少应持续至平均绝经年龄;u周期序贯疗法每月有撤退性出血，年轻患者更易周期序贯疗法每月有撤退性出血，年轻患者更易接受这种方案。接受这种方案。Rossouw JE, et al. JAMA, 200728 EP+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-12345678910111213141516171819202122232425262728+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-12345678910111213141516171819202122232425262728EP序贯治疗序贯治疗联合治疗联合治疗雌孕激素治疗雌孕激素治疗29 免疫治疗免疫治疗u对于有卵巢自身抗体阳性，或者伴有自身免疫系对于有卵巢自身抗体阳性，或者伴有自身免疫系统疾病者，可以在应用激素治疗的同时应用糖皮统疾病者，可以在应用激素治疗的同时应用糖皮质激素治疗；应用性激素加糖皮质激素治疗，结质激素治疗；应用性激素加糖皮质激素治疗，结果表明其疗效优于单用雌、孕激素治疗组。果表明其疗效优于单用雌、孕激素治疗组。提示糖皮质激素治疗提示糖皮质激素治疗POF有一定效果，但长期有一定效果，但长期应用不良反应大，疗效不确切。应用不良反应大，疗效不确切。党小红党小红山东医药，山东医药，200430 中医治疗中医治疗u中医认为该病是以肾虚为主，肝郁、脾虚、气血中医认为该病是以肾虚为主，肝郁、脾虚、气血失调也是闭经的重要病因；临床病症时，常为多失调也是闭经的重要病因；临床病症时，常为多种病因错杂，相互转化。种病因错杂，相互转化。u中药有多系统、多环节的整体调节作用，中药本中药有多系统、多环节的整体调节作用，中药本身虽不是激素，但具有明显的内分泌凋节能力，身虽不是激素，但具有明显的内分泌凋节能力，特别是能提高卵巢对性腺激素的反应性，进而恢特别是能提高卵巢对性腺激素的反应性，进而恢复和改善卵巢功能。复和改善卵巢功能。31 生育治疗方法生育治疗方法uPOF患者并非一定不育，有患者并非一定不育，有5%10%会自发性妊娠，但会自发性妊娠，但大多数需要怀孕的患者需寻求生育治疗；大多数需要怀孕的患者需寻求生育治疗；u随着生殖内分泌领域的发展，促排卵技术应用广泛，许随着生殖内分泌领域的发展，促排卵技术应用广泛，许多临床医生尝试采用各种促排卵方案诱发多临床医生尝试采用各种促排卵方案诱发POF排卵，如排卵，如HMG/HCG、GnRH-a/HMG/HCG等，但文献证实这些等，但文献证实这些方法都是无效的。方法都是无效的。Vankasteren YM, et al. Hum Reprod Update, 199932 生育治疗方法生育治疗方法u在激素补充疗法的基础上进行促排卵治疗在激素补充疗法的基础上进行促排卵治疗通过雌激素对内源性促性腺激素的负反馈抑制作用，通过雌激素对内源性促性腺激素的负反馈抑制作用，解除高促性腺激素对促性腺激素受体的降调节作用，解除高促性腺激素对促性腺激素受体的降调节作用，从而恢复卵泡对促性腺激素的敏感性，促使卵泡发育从而恢复卵泡对促性腺激素的敏感性，促使卵泡发育成熟成熟少数少数ROS患者通过这种治疗，可恢复排卵而受孕患者通过这种治疗，可恢复排卵而受孕u赠卵体外受精赠卵体外受精-胚胎移植（胚胎移植（IVF-ET）是）是POF与与ROS患者的适应证，妊娠成功率约为患者的适应证，妊娠成功率约为35%40%Noyes N, et al. J Assist Reprod Genet, 201033 生育治疗方法生育治疗方法u对于年轻的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵对于年轻的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻以保存生育能力母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻以保存生育能力u对于有家族史的女性在目前还没有可靠的检查能预测卵对于有家族史的女性在目前还没有可靠的检查能预测卵巢功能的状况下也可考虑使用卵母细胞或胚胎冷冻以解巢功能的状况下也可考虑使用卵母细胞或胚胎冷冻以解决日后的生育问题决日后的生育问题 Mastro LD, et al. Cancer Treat Rev, 2006 Sonmeze RM, et al. Hum Reprod Update, 200434 谢谢！谢谢！谢谢谢谢35