缺血性脑卒中的治疗药物1精编内容1背景介绍2发病机制3治疗药物4小结2精编内容背景介绍3精编内容脑卒中脑血管疾病高发病率、高致死率、高致残率70%为缺血性脑卒中脑损伤缺血性损伤再灌注损伤背景介绍4精编内容脑卒中患者的人数首次发病人数：1690万（增长68%）存活人数：3300万（增长84%）死亡人数：590万（增长26%）致残人数：10200万（增长26%）小于75岁的脑卒中患者显著增加脑卒中患者中占698%脑卒中死亡人数中占455% 脑卒中致残人数中占717%Feigin et al. Lancet 2014, 383, 245255.背景介绍5精编内容1、在心脑血管疾病中脑卒中发病人数最多 7百万/ 2.9亿（脑卒中/心脑血管病人） 2、在心脑血管疾病中脑卒中所耗的医疗费用最大中国心血管病报告2013背景介绍6精编内容发病机制7精编内容1.在病理上为动脉供血受阻引起脑组织损害形成梗死灶。2.梗死早期的血流并未完全中断，在中心坏死区周围存在一个缺血边缘区，即半暗带。发病机制8精编内容1.能量耗竭，酸中毒2.兴奋氨基酸（EAA）毒性作用3.炎性细胞因子，NO损伤4.氧自由基损伤和缺氧可导致炎症因子的活化5.梗死灶周边半暗带去极化6.细胞凋亡参与缺血性细胞损伤，作为脑缺血后迟发型神经元死亡的主要形式.损伤机制9精编内容药物治疗10精编内容分期治疗 缺血缺血时间病理形病理形态1h神经细胞不可逆的损害3h神经细胞线粒体肿胀6-13h神经细胞结构破坏1-2D局部脑组织水肿明显3D病灶周围有点状出血1W梗死中心部位组织坏死明显3W中央坏死区液化，周边部位胶质细胞和胶质纤维增生药物治疗11精编内容分期治疗分期分期治治疗方案方案急性期（第一、二、三阶段）溶栓，抗脑水肿降低颅内压，改善微循环，防止病发症恢复期酌情调整改善脑血液循环和脑保护的措施后遗症期继续恢复期的方案，重点在康复，防止再发药物治疗12精编内容缺血性缺血性脑卒中脑卒中B BE EC CDDA A溶栓药降纤药物与抗凝药物抗血小板聚集药物他汀类药物神经保护药药物治疗13精编内容溶栓药物14精编内容溶栓药物的使用时间-缺血极早期(3-6h) 尤其在神经组织无明显的结构性破坏和局部尚未出现明显水肿之前(缺血3-6h)，可防止病灶扩大和水肿加重，且无明显出血危险；缺血12h后开始溶栓治疗，有致颅内出血的危险，其他改善脑血液循环的药物也可能加重脑水肿。 药物治疗15精编内容1链激酶(SK)尿激酶(UK)2组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)阿替普酶3替瑞普酶替奈普酶 (TNK) 药物治疗16精编内容第一代溶栓药物 尿激尿激酶(UK) 链激激酶(SK)从人尿中提纯或由培养的人胚胎肾细胞分泌而得溶血性链球菌分泌的蛋白酶可直接使无活性的纤溶酶原变为有活性的纤溶酶先形成复合物，再溶栓100-150万U溶于氯化钠注射液100-200ml，持续静滴30分钟50万U溶于氯化钠或5%葡萄糖注射液100ml，持续静滴30分钟优点：无抗原性缺点：对陈旧的血栓无效半衰期：15min缺点：有免疫原性，常引起抗药性，发热和变态反应药物治疗17精编内容第一代溶栓药物缺点：使血栓溶解的同时也使机体凝血因子失活和过度消耗，导致严重出血倾向。另外，这种治疗由于过量消耗血液中pg，所以又易发生再栓塞。药物治疗2013 急性缺血性脑卒中治疗指南18精编内容第二代溶栓药: 组织型纤溶酶原激活剂 (t-PA)和重组组织型纤纤溶酶原激活剂 (rt-PA)阿替普酶堪称溶栓药物开发中的里程碑，而 rt-PA 更是在 1996年通过了美国食品药品监督管理局(FDA) 的批准，成为首个且唯一获得公认用于缺血性脑卒中急性期的溶栓药物。药物治疗2013 急性缺血性脑卒中治疗指南19精编内容来源：糖蛋白，是由血管的内皮来源：糖蛋白，是由血管的内皮细胞所胞所产生的，生的，含含526个氨基酸个氨基酸作用：通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶 原转变为纤溶酶特点：与纤维蛋白有较强的亲和力，能特异性的激活血栓中的纤溶酶原，不会容易出现出血的倾向，用量：0. 9mgkg( 最大剂量 90mg) ，先静脉注射 10% ( 1min) ，其余剂量静脉滴注持续 60min配伍的溶液：(1)葡萄糖溶液或氯化钠，室温下盛于玻璃或聚氯乙烯容器中可保持稳定8h；(2)注射用无菌水：可用来配制浓度为1mg/ml的阿替普酶半衰期：仅36min，续持续给药阿替普酶药物治疗20精编内容阿替普酶治治疗时间窗：窗：34.5h注意事项：1.本药一般不能与其他药物配伍静脉滴注，也不能与其他药物 共用一条静脉血管来滴注。 2.本药为能用于18岁以下及80岁以上的急性脑卒中的治疗 3.本药每天最大剂量不能超过150mg否则会增加颅内出血的危险性不良反应：1.血液系统：出血； 2.心血管系统：(1) 心律失常 (2)血管再闭塞 3.中枢神经系统：可出现颅内出血、癫痫发作 4.泌尿生殖系统：肾血管肌脂瘤引起的腹膜后出血药物治疗21精编内容第三代溶栓药-替奈普酶(TNK) 来源：是由来源：是由t-PA的基因多位点定点的基因多位点定点诱变从而得到的一种新的从而得到的一种新的变异型异型t-PA与rt-PA比较：1.其血浆清除率降低了8倍。 2.同时半衰期延长约1519min。 3.有较高纤维蛋白的特异性，而无抗原性，溶栓后血管再闭塞 发生率较低。是FDA批准生产上市的第六个新型溶栓剂药物治疗22精编内容第三代溶栓药具有特异性好，半衰期长和溶栓率高的特点与第二代溶栓药物相比，第三代溶栓药物具有很大优势，但剂量有效时间窗等研究仍然不成熟，还有待于进一步的探索研究。药物治疗1223精编内容降纤药物与抗凝药物24精编内容降纤药物与抗凝药物降纤药物：降纤酶、巴曲酶、安洛克酶抗凝药物：普通肝素、低分子肝素和香豆素类药物治疗25精编内容降纤药物巴曲巴曲酶安洛克安洛克酶用药方法：10BU、5BU、5BU隔天1次静滴1-2h持续静脉滴注治疗时间窗：无严格时间窗限制3h内使用有效效期：仅为一年，个别厂家的产品在6个月时效价已降低25%左右两药无免疫交叉反应，可互相取代而不影响药效在溶栓药后使用可减少血管再闭塞，但可能诱发脑水肿或增加出血的危险性药物治疗26精编内容抗凝药物普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素来源：是一种氨基葡聚糖的硫酸酯,非均一的混合物是肝素通过酶或化学解聚过程产生的分子量为3000-30000平均12000-15000分子量2000-9000平均4000-6500使用方法:(1)肝素12500-25000U加入到1000ml5%葡萄糖生理盐水，或10%的葡萄糖中，以10-20滴/分的速度维持36-48h(2)小剂量肝素10000-20000U/天，分2-3次皮下注射，最佳注射部位为下腹部及大腿前内侧。皮下注射，每天2次，持续7-10天，每次剂量依体质量而不同，注射部位多选脐周腹壁。主要区别：对凝血因子Xa及凝血酶IIa的抑制作用基本相等对凝血因子Xa的作用比对凝血酶IIa的抑制作用较大，具有较低的出血/血栓形成的比例药物治疗27精编内容药物治疗01020304可皮下给药，每天1-2次，无需实验室监测与血小板结合率较低不会增加微血管的通透性对血小板与血管壁之间的相互作用的干扰较小低分子肝素的优点微弱的增加血管通透性及抑制血小板功能，所以引起出血并发症及继发性血小板减少的可能性很小，是较为理想的抗凝剂28精编内容降纤药物与抗凝药物 单独使用降纤酶治疗脑梗死时，降纤酶并未显示出优 于现有药物的临床疗效。 降纤酶(蛇毒制剂) 和低分子肝素联合使用的治疗效果较好。 使用溶栓治疗的患者，一般不推荐在24小时内使用抗凝药物。药物治疗12329精编内容抗血小板聚集药物30精编内容抗血小板聚集药物环氧化酶(COX)抑制剂 阿司匹林ADP受体拮抗剂 噻氯匹定和氯吡格雷磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫和西洛他唑糖蛋白(GP)IIb/IIa受体拮抗剂 阿昔单抗药物治疗31精编内容阿司匹林1.对COX的抑制作用是不可逆的，停的抑制作用是不可逆的，停药5天后才能恢复血小天后才能恢复血小 板的功能板的功能2.肠溶片在服药后3-4h达到血浆峰值，若为达到速效右嚼碎服用3.预防用药主张75-150mg/天，更高的剂量也不可能出现更强的抑制作用；推荐在急性缺血性脑卒中时使用阿司匹(160-325 mg/d).4.不良反应：消化系统；血液系统；中枢神经系统；阿司匹林哮喘；5.阿司匹林抵抗(AR)：指口服常规剂量的阿司匹林(75-325mg/天)不能有效阻止患有心脑血管疾病的高风险人群血检检塞等不良事件的发生药物治疗32精编内容抗血小板聚集药物氯吡格雷:1.对ADP的抑制作用是不可逆的 2.不良反应少，偶可出再皮疹，腹泻，中性粒 细胞减少 3.负荷量300mg/天,维持量75mg/天。 4.氯吡格雷抵抗(CR)双嘧达莫: 对血小板抑制作用持续时间较短，单次口服 75mg,作用约3h.阿昔单抗：1.第一个用于人体的单克隆抗体 2.口服制剂不良反应多，均为静脉给药 3.可引起严重的出血和血小板减少药物治疗33精编内容目前不推荐在急性缺血性脑卒中时使用抗凝治疗，除非病人有深静脉血栓形成.临床经常将氯吡格雷或双嘧达莫与阿司匹林联合使用用于缺血性脑卒中的预防。药物治疗2013 急性缺血性脑卒中治疗指南34精编内容神经保护药-丁苯酞1.国内第一个国内第一个拥有自主知有自主知识产权的治的治疗脑梗死的化学梗死的化学药物物2.作用：重构缺血区的微循环；保护线粒体的功能；恢复缺血区脑能量代谢3.禁忌症：对芹菜过敏者；有严重出血倾向的人4.不良反应较少，偶见恶心，腹部不适，轻度幻觉5用法：口服200mg，每天3-4次，10-12为一疗程药物治疗35精编内容神经保护药依达拉奉1.1.自由基清除剂；能减轻脑缺血及脑缺血引起的水肿和组织损伤自由基清除剂；能减轻脑缺血及脑缺血引起的水肿和组织损伤2.原则上必须用生理盐水稀释（与各种含有糖分的输液混合时，可使 依达拉奉的浓度降低）。3.不良反应:急性肾功能衰竭；肝功能异常、黄疸；血小板减少；弥 散性血管内凝血4.禁忌：重度肾功能衰竭的患者；孕妇或有妊娠可能的妇女禁用本品； 哺乳期的妇女禁用，必须应用时，在给予本药期间应停止哺乳5.儿童不应使用本品；高龄患者（80岁以上）应慎用。6.一次30mg，每日两次，加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30分 钟内滴完，一个疗程为14天以内。尽可能在发病后24小时内开始给药。药物治疗36精编内容他汀类药物亲水性：瑞舒伐他汀，普伐他汀亲脂性：阿托伐他汀，辛伐他汀更好的穿过血脑屏障，与中枢脑区相反应，影响交感、副交感神经系统的活动药物治疗37精编内容他汀类药物1.作用机制：阻断作用机制：阻断细胞内胞内羟甲戊酸代甲戊酸代谢途径以达到抑制胆固醇合成途径以达到抑制胆固醇合成2.他汀类药物通过增加一氧化氮(NO)而增加脑血流、抗谷氨酸兴奋 性毒性，使得血管和神经再生3.多效性效应，能改善内皮功能，减轻炎症反应，增加血小板稳定 性，抗血小板聚集。4.不良反应：与肌肉相关的并发症(肌痛，横纹肌溶解)、肝损伤、 肾损伤(蛋白尿)、头痛、皮疹和胃肠道不适。5.过去10年里，大量证据明确阐述了他汀类药物能很好改善缺血性 脑卒中患者的预后。药物治疗38精编内容缺血时间6h以内溶栓药溶栓（阿替普酶）超过6h或不符合溶栓条件降纤（巴曲酶）抗凝（LMWHs）抗血小板未行或不溶栓者改善微循环，改善脑营养代谢，脑保护剂（依达拉奉）预防复发（降血压、抗血小板聚集和他汀类药物）小结39精编内容谢谢此时应该醒来40精编内容