药理学教研室药理学教研室第二十三章第二十三章 肾素肾素- -血管紧张素系统药理血管紧张素系统药理 目的要求目的要求掌握：掌握：了解：了解： 目目 的的 要要 求求 了解了解了解了解血管紧张素转化酶抑制药分类，药理血管紧张素转化酶抑制药分类，药理作用、临床应用及不良反应。作用、临床应用及不良反应。掌握掌握掌握掌握AT1受体拮抗药的基本药理作用与临床受体拮抗药的基本药理作用与临床应用，氯沙坦、缬沙坦的特点。应用，氯沙坦、缬沙坦的特点。第一节第一节 肾素肾素- -血管紧张素系统血管紧张素系统 （renin-angiotensin system，RAS） 构成：构成：肾素、血管紧张素及受体肾素、血管紧张素及受体局部组织局部组织RAS RAS ：肾脏、心脏、血管等：肾脏、心脏、血管等 RASRAS循环血浆循环血浆RASRAS功能：功能： 维持体内水、电解质、血压、内环境维持体内水、电解质、血压、内环境稳定的重要体系之一稳定的重要体系之一 分类：分类：RASRAS系统系统AngAng原原AngAngAng激肽原激肽原缓激肽缓激肽失活失活ACEATAT1 1-R-RATAT2 2-R-R血管收缩、醛固酮血管收缩、醛固酮BPBP、心血管重构、心血管重构NoNo、部分对抗部分对抗ATAT1 1-R-R肾素肾素ACEIACEI糜酶糜酶血管扩张血管扩张血压下降血压下降NoPGI2激肽系统激肽系统1.1.交感神经张力：交感神经张力： 球旁器球旁器1 1受体兴奋受体兴奋 ReninRenin2.2.肾内压力感受器肾内压力感受器 肾内压过低肾内压过低 ReninRenin3.3.致密斑机制致密斑机制 远曲小管远曲小管NaNa+ + ReninRenin一、一、Renin 分泌的调节分泌的调节RAS4.4.化学与药物因素化学与药物因素 抑制：抑制：AngAng 促进：促进：ACEIACEI、NONO、DADA、PGPG5.5.细胞内细胞内cAMPcAMP机制机制 -R-R激动药、磷酸二酯酶抑制药激动药、磷酸二酯酶抑制药 cAMPcAMP ReninRenin Ang Ang、加压素、加压素、CaCa2+ 2+ 导入剂等导入剂等 胞内胞内CaCa2+2+ Renin Renin RAS二、血管紧张素转化酶二、血管紧张素转化酶（ACE） ACE ACE分类：分类： 细胞型：存在于细胞膜表面，调节血压细胞型：存在于细胞膜表面，调节血压 血浆型：存在于体液中血浆型：存在于体液中, ,可溶可溶ACEACE催化反应：催化反应：AngI缓激肽缓激肽Ang失活失活血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶激肽酶激肽酶RASRAS三、血管紧张素及其受体三、血管紧张素及其受体 1. 1.血管紧张素：血管紧张素： AngAngAngAng肾素肾素ACEACEAngAng原原2.2.受体：受体：ATAT1 1-R-R：ATAT2 2-R-R：正性肌力，收缩血管，心血管结构改正性肌力，收缩血管，心血管结构改变，影响肾脏血流动力学及滤过率变，影响肾脏血流动力学及滤过率激活缓激肽激活缓激肽B B2 2受体，促进受体，促进NONO合成合成RASRAS第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药angiotensin converting enzyme inhibitor A C E I1 1、分类、分类（1 1）含有巯基（）含有巯基（-SH-SH）：如卡托普利）：如卡托普利（2 2）含有羧基（）含有羧基（-COOH-COOH）：如依那普利）：如依那普利（3 3）含有磷酸基（）含有磷酸基（POO-POO-）：如福辛普利）：如福辛普利2 2、活性药与前药、活性药与前药 依那普利依那普利依那普利酸，可与依那普利酸，可与ZnZn2+2+结合结合 福辛普利福辛普利福辛普利酸，可与福辛普利酸，可与ZnZn2+2+结合结合 化学结构与分类化学结构与分类 ACEIACEI1.1.阻止阻止AngAng的生成及其作用：的生成及其作用： 血管舒张、醛固酮血管舒张、醛固酮、血容量、血容量、血压、血压、抑制、抑制心血管肥大增生心血管肥大增生2.2.保存缓激肽的活性：保存缓激肽的活性：3.3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化：保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化： 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张恢复内皮细胞依赖性的血管舒张 抗氧化、抗动脉粥样硬化抗氧化、抗动脉粥样硬化 药理作用 ACEIACEI4.4.抗心肌缺血与保护心肌：抗心肌缺血与保护心肌： 抗心肌缺血与梗死抗心肌缺血与梗死 减轻心肌缺血再灌的损伤减轻心肌缺血再灌的损伤5.5.对胰岛素敏感性的影响：对胰岛素敏感性的影响： 糖尿病、高血压患者对胰岛素的敏感性糖尿病、高血压患者对胰岛素的敏感性6.6.阻止心血管病理性重构：阻止心血管病理性重构： 药理作用 ACEIACEI缓激肽缓激肽（）（）B2-RB2-R(+)(+)PLCPLCIP3IP3NONOPLAPLA2 2PGI2PGI2舒张血管、降压、抗血小板、舒张血管、降压、抗血小板、 抗心肌抗心肌C C增生重构增生重构CaCa2+2+释放释放失活失活ACEACEIACEINONO合酶合酶1.1.高血压高血压 可单用，加利尿药可增效可单用，加利尿药可增效 伴心衰、糖尿病、肾病伴心衰、糖尿病、肾病首选首选 效果优：效果优：降压效果可靠降压效果可靠 ACEIACEI 临床应用临床应用 保护靶器官保护靶器官降低致残率与死亡率降低致残率与死亡率一线药一线药2.2.充血性心衰与心梗：充血性心衰与心梗： 降低心衰死亡率，改善预后，延长寿命降低心衰死亡率，改善预后，延长寿命 降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动力降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动力 学和器官灌注学和器官灌注 临床应用临床应用 ACEIACEI 3. 3.糖尿病性肾病和其他肾病：糖尿病性肾病和其他肾病： 改善或阻止糖尿病性肾病患者肾功能的恶化改善或阻止糖尿病性肾病患者肾功能的恶化 对高血压、肾炎等引起的肾功能障碍有一定疗效对高血压、肾炎等引起的肾功能障碍有一定疗效 对肾血管病则加重其肾功能损害对肾血管病则加重其肾功能损害 临床应用临床应用 ACEIACEI机制：舒张出球小机制：舒张出球小A A，降低灌注压，降低灌注压1.1.消化道反应消化道反应2.CNS2.CNS反应反应3.3.首剂低血压：首剂低血压：卡托普利多见卡托普利多见4.4.咳嗽咳嗽：依那普利、赖诺普利高，福辛普利低依那普利、赖诺普利高，福辛普利低 原因：缓激肽、原因：缓激肽、PGPG、P P物质肺内蓄积物质肺内蓄积 缓解：吸入色甘酸二钠缓解：吸入色甘酸二钠 ACEIACEI 不良反应不良反应 5 5. .高血钾：高血钾： Ang Ald Ang Ald 保保NaNa+ +排排K K+ + 6.6.低血糖低血糖7.7.肾功能受损肾功能受损 ACEI ACEI 舒张出球小动脉舒张出球小动脉 灌注压灌注压 滤过率滤过率 肾功能肾功能 不良反应不良反应 ACEIACEI肾肾A A阻塞或肾阻塞或肾A A硬化硬化 肾灌注压肾灌注压 滤过率滤过率8.8.妊娠与哺乳妊娠与哺乳：不用：不用9.9.血管神经性水肿血管神经性水肿 多发生于用药第一个月多发生于用药第一个月10.10.含含SHSH： 味觉障碍、皮疹、白血球减少等味觉障碍、皮疹、白血球减少等 不良反应不良反应 ACEIACEI卡托普利卡托普利（captopril,甲巯丙脯酸甲巯丙脯酸）1.1.食物能减少其吸收食物能减少其吸收25%-30%25%-30%2.2.直接抑制直接抑制ACEACE的作用，降压作用快，效果与的作用，降压作用快，效果与RASRAS活活动状态有关动状态有关 3.3.可清除自由基、防治心血管损伤可清除自由基、防治心血管损伤4.4.主要用于主要用于高血压、心衰、心梗、糖尿病性肾病高血压、心衰、心梗、糖尿病性肾病等等5.5.可引起咳嗽、皮疹、味觉异常、可引起咳嗽、皮疹、味觉异常、WBCWBC等等 6.6.双侧肾双侧肾A A狭窄禁用狭窄禁用1.1.属前药，代谢物属前药，代谢物依那普利酸依那普利酸具抑制具抑制ACEACE活性活性 2.2.抑制抑制ACEACE活性较卡托普利强活性较卡托普利强1010倍，作用较缓慢持久倍，作用较缓慢持久3.3.口服易吸收，不受食物影响口服易吸收，不受食物影响4.4.对血糖和脂质代谢影响很小对血糖和脂质代谢影响很小5.5.用途、禁忌症与卡托普利基本相同用途、禁忌症与卡托普利基本相同6.6.无巯基引起的不良反应无巯基引起的不良反应依那普利依那普利 enalapril赖诺普利（赖诺普利（lisinopril）PoPo不受食物影响。持久，不受食物影响。持久，1 1次次/ /日。日。原形肾排，肾功减退、老人、心衰减量原形肾排，肾功减退、老人、心衰减量苯那普利（苯那普利（benazepril) )强强, ,持久。对多种肾病有效，持久。对多种肾病有效， 肾衰发展肾衰发展福辛普利（福辛普利（fosinopril) )含含POO-POO-，亲脂强，心脑分布多，亲脂强，心脑分布多，肾分布少，肾分布少，少蓄积。乳汁分泌。少蓄积。乳汁分泌。第三节第三节 血管紧张素血管紧张素受体（受体（ATAT1 1受体）拮抗药受体）拮抗药特点： 1.1.阻滞阻滞ATAT1 1受体受体 降低醛固酮分泌；降低醛固酮分泌； 血管舒张；血管舒张； 防治心血管重构；防治心血管重构； 保护肾脏的作用；保护肾脏的作用； 降压，抗心衰。降压，抗心衰。 基本药理作用与应用基本药理作用与应用 正性肌力；正性肌力；收缩血管；收缩血管；促进促进AldAld生成；生成；心血管重构；心血管重构；影响肾脏血流动力影响肾脏血流动力学及滤过率。学及滤过率。2.2.间接激活间接激活ATAT2 2-R-R： 阻滞阻滞ATAT1 1-R -R 反馈性反馈性Ang Ang 兴奋兴奋ATAT2 2-R-R 激活缓激肽激活缓激肽NO NO 舒张血管、降压、舒张血管、降压、 抑制心血管重构抑制心血管重构3.3.不产生缓激肽引起的咳嗽不产生缓激肽引起的咳嗽 优点之一优点之一4.4.比比ACEIACEI作用更完全作用更完全 优点之二优点之二5.5.与与ACEIACEI合用可以取长补短，增强疗效合用可以取长补短，增强疗效ATAT1 1-R-R拮抗药与拮抗药与ACEIACEI比较与合用比较与合用1.1.与与ACEIACEI抗高血压、心衰疗效相似抗高血压、心衰疗效相似2.2.无缓激肽引起的咳嗽无缓激肽引起的咳嗽3.3.阻滞阻滞AngAng完全完全与与ACEIACEI比较，比较，ATAT1 1-R-R拮抗药：拮抗药： 4.4.缺乏缓激肽缺乏缓激肽-NO-NO的心血管保护的心血管保护5.5.无胰岛素增敏，无无胰岛素增敏，无降低降低血浆纤维蛋白原作用血浆纤维蛋白原作用AngAngACE糜酶糜酶缓激肽缓激肽失活失活ACE 氯沙坦氯沙坦 losartanlosartan 1.1.对对ATAT1 1-R-R有选择性拮抗作用有选择性拮抗作用2.2.代谢产物代谢产物EXP3174ATEXP3174AT1 1-R-R拮抗作用较氯沙坦强拮抗作用较氯沙坦强10-4010-40倍倍3.3.促进尿酸排泄促进尿酸排泄4.4.对血中脂质及葡萄糖含量均无影响对血中脂质及葡萄糖含量均无影响5.5.可用于高血压、心衰可用于高血压、心衰6.6.不良反应较少不良反应较少7.7.禁用于孕乳妇、肾动脉狭窄者禁用于孕乳妇、肾动脉狭窄者三、常用三、常用ATAT1 1-R-R拮抗药特点拮抗药特点 1.1.作用持久作用持久 2.2.可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压高血压3.3.尤其适用高血压合并糖尿病性肾病患者尤其适用高血压合并糖尿病性肾病患者4.4.禁用于孕乳妇禁用于孕乳妇 缬沙坦缬沙坦 valsartan思考题思考题1.RAS1.RAS系统和激肽系统对心血管调节作用系统和激肽系统对心血管调节作用2.ACEI2.ACEI的药理作用、临床应用、不良反应？的药理作用、临床应用、不良反应？3.3.卡托普利、依那普利的特点？卡托普利、依那普利的特点？4.AT4.AT1 1-R-R拮抗药的作用与应用特点？包括哪些拮抗药的作用与应用特点？包括哪些药物？药物？血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 ACEACE 糜蛋白酶糜蛋白酶 ( (心肺心肺) )缓激肽缓激肽失活肽失活肽血管紧张素血管紧张素受体（受体（ATAT1 1）ACEIACEI（）肾素抑制药肾素抑制药（）肾素肾素血管收缩、促交感血管收缩、促交感N N释放释放NE NE 、促醛、促醛固酮分泌、抑制排钠利尿、细胞增殖固酮分泌、抑制排钠利尿、细胞增殖NO PGNO PG血管舒张血管舒张血压下降血压下降AT1-RAT1-R拮抗药拮抗药