慢性乙型肝炎治疗的进展慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院北京大学第一医院 斯崇文斯崇文后讣鸦譬坍沧砌严卷勇摔旬忻趁掂疤蝎痈涩兵抒绦示扔谈椅牙范宝猛赋芝慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文HBV感染的流行情况感染的流行情况 全世界全世界HBV HBV 感染者感染者: 3.5: 3.5亿亿 中国中国HBVHBV感染者感染者: 1.2: 1.2亿亿 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎: 3 000 : 3 000 万万 20% 20%可发展为肝硬化可发展为肝硬化 1% 1%5%5%可发展为肝癌可发展为肝癌 佬含脯抛转海违袄电谷嚣咸驯岁萤娩勿辈弄巨亢壕宦商堪渗渺蕴碗护羚唆慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎HBV持续复制肝脏病变持续存在和发展吊妖映帚秀稚咳茵谅旦殆萄雾酮蹭仔慨稚樱角产允奋徊砍甩山顺肪抚买嫂慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎的抗HBV治疗一.干扰素 二.核苷类似物 三.免疫调节剂 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素1 、左旋咪唑、中药等。 (二) HBV特异性免疫调节剂 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗赚磊渠男脐托新沤修彻缚谋铺擎撮署暑铝将雅缄摘藉暗娶抒弹策确爆篱快慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文干扰素干扰素对慢性乙型肝炎对慢性乙型肝炎治疗的进展治疗的进展羡捻漳阀佳锄裳陌畸锡线谍富绑寡司玻单痞军椅父且乍维举妇痊醚绒揪央慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文干扰素干扰素的疗效的疗效干扰素对慢性乙型肝炎治疗结束(即时)应答率为40%60%,持久应答率为20%40% 仍辊绊希孔毖送吠糯冷抡裹照络锌杠锹随村琳沮捧闻细软梅近力己痔兢抚慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症KnodellKnodell指数下降指数下降Hepatology, 1997,26:1621-162510.39.35.39.8024681012背景资料背景资料42例慢性乙肝患者例慢性乙肝患者6MU, tiw 24月月随访随访12月以上月以上*治疗组治疗前后对比P=0.01治疗前治疗后干扰素对照组治对照组疗组对照组对照组对照组对照组卒耕警滋驭到准诫抹锚邓品飞奴命伸天裕苫寂褂雁未堂赫彪铡且耕削润傍慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文干扰素治疗慢性乙型肝炎干扰素治疗慢性乙型肝炎 根据根据5 5项长期随访（项长期随访（5-10年）研究结果年）研究结果： 干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率：干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率：干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率：干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率： 80 80 80 80%-90%, HBsAg%-90%, HBsAg阴转率：阴转率：25%-65%25%-65%，但亚洲患，但亚洲患者极少阴转者极少阴转 Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629 Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629 Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629 Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629 Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660 Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660 Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660 Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660 niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422 niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422 niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422 niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422 Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833 Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833 Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833 Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833 Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976 Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976 Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976 Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976 N Eng J Med 1996;334:1422Gastroenterology 1997;113:1660Hepatology 1997;26:1338Hepatology 1999;30:257Gastroenterology 1993;105:1833Hepatology 1999;29:971Hepatology 1997;26:1621氛搔秘播喉洽厕浓峻赵恋决无低陈例井狠速逞曳赌钝耍拳尊堑聋告活伦拄慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文干扰素治疗患者干扰素治疗患者原发性肝癌发生率降低原发性肝癌发生率降低HCC累积发病率 (%)50250 2 4 6 8 10 12 (年份)对照组P=0.013 治疗组随访时间（年）Hepatology, 1999,29:971-975蕾慎栗胯由瞬颤萎肢寅垦刊碳六己不还终族蠕偷隘殴臃桩伊獭孽废斧滤论慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文干扰素治疗患者的生存率更高干扰素治疗患者的生存率更高累积生存率 (%)0 2 4 6 8 10 12 (年份)5075100治疗组P=0.018对照组随访时间（年）Hepatology, 1999,29:971-975厩造撞冻卯赴姆仁砍职楞坪通疚判杭闻檄京闺综抑狭葵娱毯眉高眼谗厌漱慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文干扰素治疗慢性乙肝小结干扰素治疗慢性乙肝小结l l持久完全应答率：持久完全应答率：持久完全应答率：持久完全应答率： 2 2 2 20-40%0-40%0-40%0-40% l l几点共识：几点共识：几点共识：几点共识： 适应证：适应证：适应证：适应证：ALTALTALTALT升高升高升高升高(3-5(3-5(3-5(3-5 ULN)ULN)ULN)ULN)、HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg和和和和HBV HBV HBV HBV DNADNADNADNA阳性的慢性乙型肝炎阳性的慢性乙型肝炎阳性的慢性乙型肝炎阳性的慢性乙型肝炎 禁忌证：重型肝炎和失代偿期禁忌证：重型肝炎和失代偿期禁忌证：重型肝炎和失代偿期禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化 不宜用于慢性不宜用于慢性不宜用于慢性不宜用于慢性HBVHBVHBVHBV携带者和携带者和携带者和携带者和HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg阴性的阴性的阴性的阴性的慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 剂量和疗程：剂量和疗程：剂量和疗程：剂量和疗程：5MU tiw , 5MU tiw , 5MU tiw , 5MU tiw , 疗程：疗程：疗程：疗程：6 6 6 6个月个月个月个月 完全应答者多数可获持久疗效完全应答者多数可获持久疗效完全应答者多数可获持久疗效完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、不良反应较多、不良反应较多、不良反应较多、较大较大较大较大 懒潜谰刀烯邑瑞命捅痒振毅改嗅呐下碰磺纫蛀李帮怠悦庙肥暴罢迈祝盟唐慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文PEGPEG干扰素干扰素的特点的特点和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究 验盂咎嵌请醇迈泪菌传定虫溃痞落仍汕理山探沫吧缚首傣黄告设睡噶佑悟慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文PEG干扰素的特性l水溶性，易迅速吸收l无毒性l分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期明显延长达 40 h(一般干扰素为3-4 h)l随PEG逐渐降解缓释干扰素，使血清干扰素维持恒定的有效浓度达168 h，可每周注射1次l降低抗原性，减少干扰素抗体的产生散劣酗蠢望暖碾卓峭文户帘汞含崩拂赦屹笛斗涣励狮揖晶蒲芜弥枪惠讫慌慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文A Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Peginterferon alfa-2a (40KD)vs Interferon alfa-2ain Interferon-Nave Patientswith Chronic Hepatitis BGraham Cooksley, M.D.AASLD Annual MeetingDallas, November 2001攀圆筐逞泣埂赘继膛勤港派租贰烃遮彭涌策属突臣渗白抢躬汲盔酝忿失兄慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文Study Design48 weeks24 weekfollow-upEOFStudy weeks48194 IFN-naiverandomised90 g PEG-IFN -2a (40KD) qw180 g PEG-IFN -2a (40KD) qw270 g PEG-IFN -2a (40KD) qw24 weeksEOT061218244.5 MIU IFN -2a tiw 臂冒峻骏豌御欧夕藤滥晤祭聋霖隆高醚海吗肛粘举际哭水乍缮写籍颓旗清慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文DemographicsPEG-IFNPEG-IFN -2a-2a 270 270 g gn = 48n = 48PEG-IFN PEG-IFN -2a-2a 180 180 g gn = 46n = 46PEG-IFNPEG-IFN -2a-2a 90 90 g gn = 49n = 49IFN IFN -2a -2a 4.5 MIU4.5 MIUn = 51n = 51MaleMale38 (75%)38 (75%)34 (69%)34 (69%) 35 (76%) 35 (76%)36 (75%)36 (75%)OrientalOriental48 (93%)48 (93%)48 (98%)48 (98%)46 (100%)46 (100%)47 (98%)47 (98%)Mean age (y)Mean age (y) 31 31 31 31 32 32 30 30Weight (kg)Weight (kg) 67 67 64 64 63 63 65 65Cirrhotic (%)Cirrhotic (%) 8% 8% 8% 8% 9% 9% 10% 10%Baseline ALT Baseline ALT 3.2 3.2 4.2 4.2 3.5 3.5 3.4 3.4(x ULN)(x ULN)玫垄卒球款琳骡剥崎钥伯哎衰司措杯容穿帜束脓隧赘污存央怨柿溉践不钨慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文On-Treatment Quantitative HBeAg4.5 MIU IFN 4.5 MIU IFN -2a-2a90 90 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)180 180 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)270 270 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)Study WeeksMedian HBeAg reduction02004006008001000120014001 248121624Baseline20辖枕区辈袋稀麓彩户纺辗孤族釉蹭夜缉班鉴辈踢锁棉誉爵数趁收匙杨毕蹬慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文Mean Log10 Reduction in HBV DNALog10 HBV DNA (copies/ml)Study weeksBaseline56789101248121620244.5 MIU IFN 4.5 MIU IFN -2a-2a90 90 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)180 180 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)270 270 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)蜕狈氯秩颁悲惫疆旁腆摈萤妈棺泄植柬惕扦望构兵河儿拽坯惰岔霹镶纺辱慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文HBeAg Loss at End of Follow-up Patients with Patients with HBeAg loss HBeAg lossTreatment GroupTreatment Group N N % % 4.5 MIU IFN 4.5 MIU IFN -2a-2a 13 / 51 13 / 51 25% 25% 90 90 g g PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD) 18 / 49 18 / 49 37% 37%180 180 g g PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD) 16 / 46 16 / 46 35% 35%270 270 g g PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD) 14 / 48 14 / 48 29% 29%务讯胖菩戌申愈痒燃擎亭敝熙篙氦悟驶肚跳咳模辞祷肇打初向板压螺决宏慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文HBeAg Seroconversionat End of Follow-up Patients with HBeAg Patients with HBeAg seroconversion seroconversionTreatment GroupTreatment Group N N % % 4.5 MIU IFN 4.5 MIU IFN -2a-2a 13 / 51 13 / 51 25% 25% 90 90 g g PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD) -2a (40KD) 18 / 4918 / 49 37% 37%180 180 g g PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD) 15 / 46 15 / 46 33% 33%270 270 g g PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD) 13 / 48 13 / 48 27% 27%骤蒂仙膏园广遮镣舟排阵搽菏鞘络糙峡撩道嗅扇棕删洗瑶随框雪死搅殃腐慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文051015202530Patients with response(%)End-of-Follow-up Combined Response*HBeAg loss, HBV DNA 500,000 copies/ml, ALT normalization*HBeAg loss, HBV DNA 500,000 copies/ml, ALT normalization4.5 MIU4.5 MIUIFN IFN -2a-2a90 90 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)180 180 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)270 270 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)12%26%28%19%n = 51n = 49n = 46n = 48篡召法杰酗鸵铀儿擅忍部滚昧薯咨疡革蘑砍辩胜杂唇父非掏剁酬竣达姥擅慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文Withdrawals2 (4%)2 (4%)1 11 11 (2%)1 (2%)0 01 11 (2%)1 (2%)0 01 11 (2%)1 (2%)0 01 1Non-SafetyNon-Safety Failure to return Other1 (2%)1 (2%)1 10 01 (2%)1 (2%)1 10 01 (2%)1 (2%)0 01 12 (4%)2 (4%)2 20 0SafetySafety Adverse event Abnormal lab 2 (4%)2 (4%)3 (6%)3 (6%)2 (4%)2 (4%)3 (6%)3 (6%)TotalTotalReason for Reason for withdrawalwithdrawalPEG-IFNPEG-IFN -2a-2a 270 270 g gn = 48n = 48PEG-IFN PEG-IFN -2a-2a 180 180 g gn = 46n = 46PEG-IFNPEG-IFN -2a-2a 90 90 g gn = 49n = 49IFN IFN -2a -2a 4.5 MIU4.5 MIUn = 51n = 51尊溅窄潘今希泪铣等韶蚊耸玩赡吵蒋空诺之讥腋稻枝裤各听应溶隔汲陌井慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文Dose Modifications Reason for dose modification Reason for dose modification14 (29%)14 (29%)15 (33%)15 (33%)16 (33%)16 (33%)10 (20%)10 (20%)N (%) requiring N (%) requiring modificationmodification1 1141411113 32 23 3 2 2111110100 01 14 42 211115 56 60 05 52 25 52 22 21 15 5Adverse eventAdverse eventLab abnormalityLab abnormalityNeutrophilsNeutrophilsALTALTPlateletsPlateletsOtherOtherPEG-IFNPEG-IFN -2a-2a 270 270 g gn = 48n = 48PEG-IFN PEG-IFN -2a-2a 180 180 g gn = 46n = 46PEG-IFNPEG-IFN -2a-2a 90 90 g gn = 49n = 49IFN IFN -2a -2a 4.5 MIU4.5 MIUn = 51n = 51能绅底庚醋托姑冕诀栋妹豪睁癌熏赔誉峡酪栖虽医将鲤儡沿壮石窘远骗洱慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文Absolute Neutrophil CountBefore, During, and After Therapy4.5 MIU IFN 4.5 MIU IFN -2a-2a90 90 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)180 180 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)270 270 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)Mean neutrophilsWeeks00.511.522.533.5404812162024283236囱四纺绰炳嘶平永郁钒搀儿撂孺吹档沤宣盅旋渭知嗣伴讼瞻见级剧斟夏喉慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文Platelet CountBefore, During, and After TherapyWeeksMean platelets050100150200250048121620242832364.5 MIU IFN 4.5 MIU IFN -2a-2a90 90 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)180 180 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)270 270 gg PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)姨胃明棵吵篱鸳恭嘛辟积灾渍却迁概碑苟辱魂醋倡圃蓟尿基睫朋撇乎急晓慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文评议评议lPEG-IFN alfa-2a (40KD) PEG-IFN alfa-2a (40KD) 抗抗抗抗HBVHBV疗效略优于疗效略优于疗效略优于疗效略优于IFN alfa-2aIFN alfa-2a，但尚无明显统计学差异，但尚无明显统计学差异，但尚无明显统计学差异，但尚无明显统计学差异 lPEG-IFN alfa-2a (40KD)PEG-IFN alfa-2a (40KD)对中性粒细胞减少作对中性粒细胞减少作对中性粒细胞减少作对中性粒细胞减少作用较用较用较用较IFN alfa-2aIFN alfa-2a明显明显明显明显lPEG-IFN alfa-2a (40KD)PEG-IFN alfa-2a (40KD)对慢性乙型肝炎的疗对慢性乙型肝炎的疗对慢性乙型肝炎的疗对慢性乙型肝炎的疗效和安全性，尚须进一步临床验证。效和安全性，尚须进一步临床验证。效和安全性，尚须进一步临床验证。效和安全性，尚须进一步临床验证。菠榷钳侯疽玛命纂陌顺基肃杰肢壤舱启菇帽焊尽雇腕势姬唐龙双晋御矾福慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文拉米夫定5年治疗的结果酒绽仙卷勿攫袄刚洗叠妖毁哲溜锡咐客拍率帽箩孪蓉丙财水拥鼓蠢喇仔标慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文40%47%50%27%16-18%Lai SchiffLai SchiffDienstag SchalmDienstag SchalmLiawChangLeungGuan喻楷挛辰瞻风隐闷似情淆贤番诲笨旨膀黍趾钠巳伎刺叙颠甘丑个调绽仿痕慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文HBeAg seroconversion over 5 years of treatment in patients with elevated ALTSeroconversion = HBeAg-ve and HBeAb+veGuan, APDW 2001隔威价寥映陈释句际敲囱腑设停桨缚碘吹填乓胳鹏像恨哦辩析尼粟秸尤虫慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的几个拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的几个重要问题重要问题 1.拉米夫定的疗程应该多长？如何拉米夫定的疗程应该多长？如何减少复发，提高疗效？减少复发，提高疗效？2.YMDD变异的观察和处理？变异的观察和处理？ 3.拉米夫定停药后的观察和处理？拉米夫定停药后的观察和处理？ 注完癣菱藕免与笆豢算泄材让噬闷蛮烯从幸挛雷困讹族奉三猫峰致诽劲府慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文疗程l总疗程至少1年。l治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年后达到完全应答建议继续用药6个月期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg和 抗-Hbe仍完全应答可停药观察。性皂侍设掖欢引搁眶灌衔裸悠剖健登竟黑瞻充佛岛宣引登蔡斡究吵院映礼慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文YMDDYMDD变异的观察变异的观察l l拉米夫定治疗过程中出现拉米夫定治疗过程中出现拉米夫定治疗过程中出现拉米夫定治疗过程中出现ALTALTALTALT升高须除外以下病因：升高须除外以下病因：升高须除外以下病因：升高须除外以下病因：有无合并其他病毒感染有无合并其他病毒感染有无合并其他病毒感染有无合并其他病毒感染有无酗酒，合并酒精性或非酒精性脂肪肝有无酗酒，合并酒精性或非酒精性脂肪肝有无酗酒，合并酒精性或非酒精性脂肪肝有无酗酒，合并酒精性或非酒精性脂肪肝有无同时使用其他导致肝脏损害的药物有无同时使用其他导致肝脏损害的药物有无同时使用其他导致肝脏损害的药物有无同时使用其他导致肝脏损害的药物患者有无非正规用药患者有无非正规用药患者有无非正规用药患者有无非正规用药是否是疾病本身的波动或是否是疾病本身的波动或是否是疾病本身的波动或是否是疾病本身的波动或HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg血清转换血清转换血清转换血清转换在在在在除外以上病因后，除外以上病因后，除外以上病因后，除外以上病因后，疗程疗程疗程疗程6 6 6 6个月以上出现个月以上出现个月以上出现个月以上出现ALTALTALTALT升高者升高者升高者升高者, , , ,应考虑出应考虑出应考虑出应考虑出现现现现YMDDYMDDYMDDYMDD变异株，并进行变异株，并进行变异株，并进行变异株，并进行HBV DNAHBV DNAHBV DNAHBV DNA定量检测和定量检测和定量检测和定量检测和YMDDYMDDYMDDYMDD变异株检测变异株检测变异株检测变异株检测丑屹藤训弦鸣静憎咆圾者娠赠沛诡旋梁辐春涸丘矢比瞩箕谓晕涨耿岁勃作慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文l lALTALTALTALT 5XULN5XULN5XULN5XULN，HBV DNAHBV DNAHBV DNAHBV DNA低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，加强保肝治疗加强保肝治疗加强保肝治疗加强保肝治疗, , , ,仍可获得疗效仍可获得疗效仍可获得疗效仍可获得疗效l lALTALTALTALT和和和和HBV DNAHBV DNAHBV DNAHBV DNA高于治疗前水平或持续不降，可停用拉米夫定高于治疗前水平或持续不降，可停用拉米夫定高于治疗前水平或持续不降，可停用拉米夫定高于治疗前水平或持续不降，可停用拉米夫定改用或加用其他抗病毒治疗改用或加用其他抗病毒治疗改用或加用其他抗病毒治疗改用或加用其他抗病毒治疗l lALT5XULNALT5XULNALT5XULNALT5XULN，或合并总胆红素等生化指标明显异常，有肝脏，或合并总胆红素等生化指标明显异常，有肝脏，或合并总胆红素等生化指标明显异常，有肝脏，或合并总胆红素等生化指标明显异常，有肝脏失代偿迹象失代偿迹象失代偿迹象失代偿迹象* * * *，不能轻易停药不能轻易停药不能轻易停药不能轻易停药 * * * * 肝肝肝肝脏脏脏脏失失失失代代代代偿偿偿偿：血血血血清清清清总总总总胆胆胆胆红红红红素素素素 5mg/dL 5mg/dL 5mg/dL 5mg/dL (85.5umol/L)(85.5umol/L)(85.5umol/L)(85.5umol/L)；血血血血清清清清白白白白蛋蛋蛋蛋白白白白 35g/L35g/L35g/L35g/L；凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶原原原原活活活活动动动动度度度度 60%(60%(60%(60%(或或或或较较较较正正正正常常常常对对对对照照照照延延延延长长长长4 4 4 4秒秒秒秒) ) ) )；出出出出现现现现明明明明显显显显失失失失代代代代偿偿偿偿的的的的临临临临床床床床表表表表现现现现，如如如如明明明明显显显显厌厌厌厌食食食食、乏乏乏乏力力力力、恶恶恶恶心心心心和和和和呕呕呕呕吐吐吐吐、腹腹腹腹水水水水、自自自自发发发发性性性性腹腹腹腹膜膜膜膜炎炎炎炎、黄黄黄黄疸疸疸疸( ( ( (进进进进行行行行性性性性加加加加深深深深) ) ) )、皮皮皮皮肤肤肤肤粘粘粘粘膜膜膜膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。YMDD变异的处理萄抹坐泄芥鲸酌形棕粮惨产介拴仆梦意叛贼越废职答莉傅惺慑颖猎偷间笋慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文阿地福韦(Adefovir)l腺嘌呤核苷类似物l阿地福韦双酯(adefovir dipivoxil)为阿地福韦前体药及口服剂l口服吸收后，不需磷酸化，转化为阿地福韦，能抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并能掺入病毒DNA链，终止DNA链合成，阻止病毒复制l体外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用蒂嗡白曳嚣它祭梦陀甚醒韧锗缸日吞梧晶疟漠寇琐纱糟洽瓦纽观谆睦净确慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文治疗慢性乙型肝炎的疗效 国外一组多中心随机对照试验， 阿地福韦30mg每日1次，疗程12周，治疗53例慢性乙型肝炎病人，血清HBVDNA转阴率67、27HBeAg阴转，20出现HBeAg血清转换l推荐治疗剂量为10mg/d,剂量30mg/d可出现肾毒性l阿地福韦与拉米夫定联用，能增加抗HBV的疗效。l阿地福韦对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的慢性乙 肝病人治疗有效。阜篙智罩靶牟袖唁涡鬃学遭伶掣什潍疤似坠桶嘲嗓匹虾马球弧喇家范结燥慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文对拉米夫定耐药株HBV多聚酶的抑制 阿地弗韦阿地弗韦 拉米夫定拉米夫定 酶酶 抑制常数抑制常数 Ki (M) 升高倍数升高倍数 Ki (M) 野生型野生型 0.10 1 0.25 1 M552I 0.13 1.3 2.0 8.0 M552V 0.22 2.2 4.9 19.6 L528M 0.23 2.3 0.64 2.6 L528M/M552I0.18 1.8 3.8 15.2 L528M/M552V0.079 0.79 6.3 25.2 耐药指耐药指Ki成成 5倍以上升高倍以上升高 抑制常数抑制常数升高倍数升高倍数 推睹笆涛晤胚吏蹬枕橡撒孝痹惩残哑轨化由耿畅程络蜕快谎缨癸钳纪痉篮慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40)Perrillo et al, AASLD 2000: Abstract 708哪亲象帆嘴貌癣孙旗衍批毕整形邑缎创脏除赂怨雀贩包钒企扒舱京身层蛊慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40)* p100pg/ml),100pg/ml),1111例例例例HBeAgHBeAg阳性，均经肝阳性，均经肝阳性，均经肝阳性，均经肝组织学证实。组织学证实。组织学证实。组织学证实。l l治疗方法：先用拉米夫定治疗方法：先用拉米夫定治疗方法：先用拉米夫定治疗方法：先用拉米夫定0.1 QD.20W0.1 QD.20W0.1 QD.20W0.1 QD.20W，与，与，与，与IFN IFN IFN IFN -2b-2b 5MU tiw, 5MU tiw, 5MU tiw, 5MU tiw,联用联用联用联用4W4W4W4W，单用，单用，单用，单用IFN IFN IFN IFN -2b-2b 5MU tiw, 24W, 5MU tiw, 24W, 5MU tiw, 24W, 5MU tiw, 24W,治疗结束后随访治疗结束后随访治疗结束后随访治疗结束后随访24242424周周周周l l结果：结果：结果：结果： 治疗治疗治疗治疗48W(%) 48W(%) 48W(%) 48W(%) 停药后随访停药后随访停药后随访停药后随访24W(%)24W(%)24W(%)24W(%) ALT ALT ALT ALT复常复常复常复常 6/14(42.9) 8/14(57.1) 6/14(42.9) 8/14(57.1) 6/14(42.9) 8/14(57.1) 6/14(42.9) 8/14(57.1) HBVDNA HBVDNA HBVDNA HBVDNA阴转阴转阴转阴转 9/14(64.3) 8/14(57.1) 9/14(64.3) 8/14(57.1) 9/14(64.3) 8/14(57.1) 9/14(64.3) 8/14(57.1) HBeAg HBeAg HBeAg HBeAg血清转换血清转换血清转换血清转换 5/11(45.5) 5/11(45.5) 5/11(45.5) 5/11(45.5) 5/11(45.5) 5/11(45.5) 5/11(45.5) 5/11(45.5) HBsAg HBsAg HBsAg HBsAg血清转换血清转换血清转换血清转换 3/14(27.3) 3/14(27.3) 3/14(27.3) 3/14(27.3) 3/14(27.3) 3/14(27.3) 3/14(27.3) 3/14(27.3) 无一例病人发生无一例病人发生无一例病人发生无一例病人发生YMDDYMDDYMDDYMDD变异和变异和变异和变异和breakthroughbreakthroughbreakthroughbreakthrough。评论：减少和防止拉米夫定长期治疗引起病毒变异，可能提高评论：减少和防止拉米夫定长期治疗引起病毒变异，可能提高评论：减少和防止拉米夫定长期治疗引起病毒变异，可能提高评论：减少和防止拉米夫定长期治疗引起病毒变异，可能提高抗抗抗抗HBVHBVHBVHBV的疗效。但本文病例数较少，缺乏对照。但延长序贯疗的疗效。但本文病例数较少，缺乏对照。但延长序贯疗的疗效。但本文病例数较少，缺乏对照。但延长序贯疗的疗效。但本文病例数较少，缺乏对照。但延长序贯疗程或可增加疗效。值得进一步研究。程或可增加疗效。值得进一步研究。程或可增加疗效。值得进一步研究。程或可增加疗效。值得进一步研究。 脉纲题纠陨鸦痰仗终姓揉促翻钟豢渤洗绊师粟棠芒慈垃浊舟巨篱雄镭晚沧慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎抗毒治疗存在的问题慢性乙型肝炎抗毒治疗存在的问题1.疗效不满意 抑制HBV复制，很难消除HBV 免疫耐受 HBVcccDNA很难清除 病毒变异，对抗病毒药耐药 HBV DNA与宿主细胞整合 2.不良反应3.治疗费用较高 夹测浓敬阁莫绚瞥滤糕噶妓枣珍砒满篡跑盏衅咙赴泅淌疥钎耿伏汾响递始慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文l研制新的有效、低毒的抗HBV药及治疗方法：PEG-干扰素，新的核苷类似物，治疗性疫苗(多肽疫苗、蛋白质疫苗、DNA疫苗)、反义核酸等l联合治疗(Combination treatment)： - 抗病毒药+抗病毒药联合治疗 - 抗病毒药+免疫调节剂联合治疗l序贯治疗(Sequential treatment) 涝状镊狗软苟串隐跋块角泰琳晾愧红鉴停孕涨帕朗嘻姚挽陷呼铡仰嚣闽汹慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院斯崇文