唐氏综合症产前筛查方案唐氏综合症产前筛查方案发展与优化发展与优化 胡祝明 20130509Tankertanker Design唐氏综合症产前筛查唐氏综合征（DS）是一种先天性染色体数目异常病，是由于在减数分裂的后期，21号染色体未分离所致,也称为先天愚型。DS发生率高，危害大。病因不清，无法有效预防和治疗。 因此只能通过产前筛查和选择性流产预防和减少DS新生儿的出生。Tankertanker Design唐氏综合征的产前筛查是一项很特殊的群体性预防工程。产前筛查方案的研究和发展的难点：1.通过筛查孕妇样本来评估胎儿异常风险,存在的母体影响因素难以界定；2.从早、中孕期的风险评估到分娩后的新生儿随访,均存在着时(随访时间)空(人口流动)跨度、被研究人群依从性等方面的难度,漏诊病例发现难度大。理想目标:达到最高的检出率与最低的漏检率。 产前筛查方案的“优化”一直在进行。Tankertanker Design筛查方案的发展与优化年龄为唯一指标的筛查方案AFP单血清学指标筛查中孕期血清学二联(AFP+freep一hcG)产前筛查(简称二联筛查)中孕期血清学三联(AFP+freep一hcG+uE3)产前筛查(简称三联筛查)中孕期血清学四联(AFP+freep一hcG+uE3+inhA)产前筛查(简称四联筛查)整合筛查(早孕期产前筛查+中孕期产前筛查）Tankertanker Design发展与优化第一阶段：1933年Penrose等最先报道了孕妇年龄与唐氏综合症发生的关系，指出孕妇的妊娠年龄越大，其胎儿罹患DS的概率越高。从此时期开始便形成了以孕妇年龄为指标结合家族病史的DS筛查方案；第二阶段：1972年Brock等报道了羊水中AFP的增高与胎儿患有先天性神经管缺陷及无脑儿和脊柱裂有关。1984，英国科学家首次发现一直用来筛查NTD的AFP也可以用来筛DS，孕妇怀DS患儿时AFP数值比怀正常胎儿孕妇偏低约25%。从此时期开始便形成了以孕妇年龄、AFP为指标结合家族病史的DS筛查方案；Tankertanker Design发展与优化第三阶段：1987年Bogart发现母血清中的hCG的变化与DS的发生有关。hCG是由和二聚体的糖蛋白组成。亚单位为与LH、FSH、TSH的亚单位氨基酸序列几乎完全相同。亚单位是hCG所特异的，由胎盘绒毛膜的合体滋养层产生并分泌。唐氏妊娠母血清中，由于胎儿发育迟缓，-hCG含量较正常妊娠的孕妇而言，在中孕期呈现持续上升的趋势，MoM值为2.2-2.5。于是便形成了结合-hCG的二联筛查模式。第四阶段：1988年，Canick等发现唐氏综合征患儿母亲的血清游离雌三醇（uE3）浓度比正常母亲低。同年，Wald等首次提出AFP、hCG、uE3三联的筛查有助于阳性病例的检出。产前筛查三联模式从此开始得到广泛的应用和认可。Tankertanker Design第五阶段：随着产前筛查技术的不断进步，有学者发现二联、三联筛查需在孕15-20+6周（孕中期）时测量结果才最准确，而在孕15-20+6周时，孕程已经过了一半，胎儿已经成型，若在此时发现的不正常胎儿需要人工引产时会遇到很多的问题，如：伦理问题，孕妇身心状况问题，家庭精神压力等等。为了能够在怀孕后尽快检测出胎儿是否正常，做到早发现、早干预、早预防。通过研究发现，1974年Lin等报道的PAPP-A（由胎盘合体滋养层细胞分泌的）可以作为孕早期筛查DS的有效指标，但是由于技术难关，直到上世纪90年代才分离出来PAPP-A亚基，近些年才逐渐发展起来以PAPP-A为代表的孕早期产前筛查模式。-早发现、早干预、早预防，早发现、早干预、早预防，PAPP-APAPP-A即可作为孕早期筛查的重要指即可作为孕早期筛查的重要指标，对产前筛查具有很重要的意义。标，对产前筛查具有很重要的意义。Tankertanker Design第六阶段：超声筛查技术的加入超声用于产科检查已近40余年，但是由于其对人的身体有潜在的危险性，对技术人员的要求甚高，因而发展缓慢，直到上世纪末本世纪初才有突飞猛进的发展。90年代超声即能对胎儿的形态异常做出诊断，随着超声技术（包括A、B、D、M及彩色多普勒等）的进步，受过专门训练的专职人员能将95%以上的胎儿结构异常检测出来。后来有学者将超声异常与血清学筛查指标结合在一起对孕妇的产前筛查结果显示，超声软指标（如双顶径长，NT，鼻骨等）的加入能显著提高产前筛查的检出率。国内外均有研究显示染色体异常胎儿往往会伴随有1种以上的超声异常，平均2.4种。-超声血清联合筛查的准确性高于传统血清学筛查，既可降低假超声血清联合筛查的准确性高于传统血清学筛查，既可降低假阳性率，又可降低介入性检查的损伤率。阳性率，又可降低介入性检查的损伤率。Tankertanker Design第七阶段：现阶段产前筛查方案的发展与优化主要表现为更多对染色体异常疾病及其他胎儿畸形具有很好指示作用的血清学标志物的发现及其前瞻性研究和临床应用。如：ADAM12-S、SP1、HPL、AFP-L3等。Tankertanker Design 基于检出率与漏诊率考虑对筛查方案的优化及选择孕早期（9-139-13+6+6周）：周）：PAPP-A+Free-hCGPAPP-A+Free-hCGDRDR5 5=70%-75%=70%-75%孕中期（15-20+6周）AFP + -hCGAFP + -hCG DRDR5 5=65%-70%=65%-70% PAPP-A+Free-hCG+NTPAPP-A+Free-hCG+NTDRDR5 5=85%-90%=85%-90%前瞻性：PAPP-A+Free-hCG+NT+NBPAPP-A+Free-hCG+NT+NBDRDR5 5=97%=97%AFP+Free-hCG+uE3DR5=70%-80%AFP+-hCG+uE3+InH-ADR5=80%-90%Tankertanker Design序贯筛查早孕期筛查后，风险值处于中间值的等到孕中期进行中孕期筛查。序贯筛查序贯筛查DRDR5 5= =%整合筛查 早孕期：-hCG-hCGPAPP-APAPP-ANTNT中孕期：AFP+Free-hCG+uE3整合筛查后整合筛查后DRDR5 5= =%-%Tankertanker Design 基于投入成本和检出率考虑对筛查方案的优化及选择酌情三联筛查：孕中期孕妇先行二联筛查，对于风险值在1/10001/270实行酌情三联筛查，即再测量uE3的含量，并重新计算风险值。与二联筛查相比较，酌情三联筛查的检出率能提高10%左右对高龄孕妇实行先进行产前筛查，根据筛查计算的危险值再做进一步的产前诊断。该方案可以有效的减少产前诊断的成本。Tankertanker Design高龄孕妇产前筛查的经济效益对于高龄孕妇实行先筛查后诊断的方案难免会有假阴性的发生，一个正常出生的DS儿给一个家庭带来的直接经济损失约30万元，而给社会带来的折合经济损失达45万元。因漏诊造成的损失与该方案带来的经济节省比较还有待于进一步的研究。Tankertanker Design目前唐氏筛查方案的选择有两种： 一是在唐氏筛查标志物不同组合的多种筛查方案中进行选择； 二是针对某种筛查方法，选择其灵敏度即选择最适宜的风险切割值(cutoff值)方案。唐氏筛查方案的选择必须考察筛查的社会成本效益(cost一effectiveness),即筛查的经济投入与产出比(真阳性病例的发现)。应注意到增加筛查指标数带来的筛查成本巨大提升。成本效益分析是评价具体筛查方案的非常重要的指标之一。Tankertanker Design唐氏综合症产前血清学筛查临界值的分析临界切割值的选择应根据实际情况选择适合当地孕妇人群的值，其目的也在于提高检出率，降低假阳性率，提高筛查效果。Tankertanker Design小 结张永胜师兄的建议：1. 按照提供内容思路为，筛查的必要性-筛查的难点-需要优化-优化的过程-优化的结果-优化方案的选择-怎样选择，结局是怎样的-结论，优化的方向和方案如何选择。2. 尽量不用大段文字，会造成视觉疲劳3. 一些少见的专业术语最好有一些简单的解释4. 文章的大块内容应该是如何指导筛查方案选择，越具体越好，有必要的话加上一些文献支持。