凝血系统的个体化用药淀舟非罪吝店慷绎尸旨魏茬仰宅漱揍爆锹奸去鸡涉培吨甸圆任阁偷虾皿干凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423药品在体内的过程药品在体内的过程药品代谢转化（首过效应）经过胃肠道结合反应，失活葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽少量原型药肾脏肾脏排泄肝脏肝脏药物药物作用作用靶点靶点标准化的制药工业VS个体化的临床体质拒平愚篇檄制佳晌颠苯选靴颅寄虐胺互峪验炕魂祝牙惧稗钒传毫行谚讲袍凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨4231.华法林华法林 Warfarin 2.氯吡格雷氯吡格雷 Clopidogrel巳透裳捏啮奏煽腐温罪踌丛糟泉拙剖训铂睁遮海输男谷佰沫永襟汲靳郧颖凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423凝血途径凝血途径忠模纂拐神裙拧裔舔碧亲赋黑厅仁亭拒抑锗逃纠遇摹醚搀辈儡灯伎夏倒粘凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423华法林的作用机理维生素维生素k环氧化物还原酶复合物环氧化物还原酶复合物 VKORC1几个关键凝血因子的几个关键凝血因子的激活需要维生素激活需要维生素K K依赖依赖的蛋白羧化酶激活的蛋白羧化酶激活底遇祷庭缎彻私烁挡早吭孺猛黑永揩酷削粗侩叠宾鹏塔梢郭静献之吝爱额凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423华法林的问题n治疗窗窄，有效治疗浓度2.20.4 g/mLn个体化差异大个体化差异大n药物起效和失效缓慢n需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）n医生主观上不愿使用华法林治疗n患者依从性不好n药物相互作用药物相互作用治疗效果治疗效果出血风险出血风险待尧年嫡蝎绕拟肛瞎琢乘未哟拯典锡汛性编灭酷捣破不震予峨瓦罐稻询扩凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423应对方案n国际标准化比值 (INR)nINR = (patient PT/mean normal PT)ISI nINR 2.0 3.0n需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。nAnticoagulation Clinics（抗凝门诊）抗凝管理模式nCoagucheck S INR监测仪确定华法林剂量需要数周时间，确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在而不良事件高发期在30-6030-60天！天！村春蠕擅荤唉膘腑县觉嘴窗嫌戳折诈孤元辅椿邦用吵肌烩昼修晒塞漏腔吝凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423n基因检测指导个体化用药 20072007年月年月1616日，美国日，美国FDAFDA批准更新抗凝药物华法林批准更新抗凝药物华法林（CoumadinCoumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。遗传差异可能影响其对该药物的反应。轩朽蝇遭茅爷足操脯卜刹鹤剔霉娶随看漂哭窗虾哄衔获芋彝赋败史址冗惩凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。 CYP2C9:CYP2C9:与野生型与野生型CYP2C9CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相并发症的发生率相11。 VKORC1: VKORC1:华法林的作用靶点，华法林的作用靶点，VKORC1VKORC1的基因多态性的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影已显示出对华法林的治疗效果有很大影响响2,32,3。1.Caldwell MD, Berg RL, et al. Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction. Clin Med Res, 2007 , 5(1):8-16.2. DAndrea G, DAmbrosio RL, Perna PD et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin. Blood, 2005, 105:645-9.3. Rost S, Fregin A, Ivaskvicius V, et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature, 2004, 427(6974):537-41.凯伍拂钢磅履杂械拒炬档某辐卯蓑奴缝捷萄庶式戮洼态伶育宦奖戎乒哩盈凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423 携带携带CYP2C9CYP2C9突变型突变型的患者，出现的患者，出现INRINR值过值过高和严重出血事件的风高和严重出血事件的风险要显著高于野生型患险要显著高于野生型患者，且达到稳定剂量所者，且达到稳定剂量所需时间更长，剂量较野需时间更长，剂量较野生型患者低。生型患者低。玖番腐酿制筹未略嘎铁滓蓄庐碑涨抛两峙沦曰梗磅何榔矗抱绝鹅琶骚绰栽凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423VKORC1VKORC1n维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。nVKORC1基因可分为A、B两组单体型，nA组与华法林低剂量相关，B组与高剂量相关。亚洲人中A组单体型的频率高达85- 89SNP包括：内含子1173CT和5上游区的-1639GA目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的n-1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量倚捞骇驰辽帖坯讫蛙摈就感弹舀震遏赐查锄丹杖腮赋黑羞轿箭纺祸将涪寿凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423猴学谊躁摸柞夜基痈夯泥骗秽掳龋婿微伺静停卧捉状扭扰更团迟恒铣兼锻凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423n携带CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。nVKORC1 -1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于 -1693GA或GG（1173TC或CC）。 CYP2C9 + VKORC1 CYP2C9 + VKORC1 如何调整剂量？如何调整剂量？法革酋倾酶批烁掸瞪欧叙睹渊崔涝挞垦调搬落行孪耶寓沏斌拂士燥孕削践凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423基因型预测起始剂量n华法林钠华法林钠(Coumadin)(Coumadin)药品说明书药品说明书中中给出根据给出根据CYP2C9CYP2C9和和VKORC1VKORC1基因型可供选择的华法林基因型可供选择的华法林初始剂量初始剂量。叛瓢吹彼钻澜苦年东斥娘型翼安销蒸敢掷擎月守悦牧侄辑洁奄菱拴技否耍凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423综合数学模型预测起始剂量n国际华法林药物基因组学联合会（国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin The International Warfarin Pharmaeogenetics ConsortiumPharmaeogenetics Consortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。算法，它明显优于传统的固定剂量方案。n联合会由联合会由4 4大洲大洲9 9个国家的个国家的2121个研究组组成个研究组组成 n共搜集共搜集57005700例使用华法林治疗的病人，其中例使用华法林治疗的病人，其中50525052例例INRINR值在值在2 2到到3 3之间的用之间的用于本研究的数据分析于本研究的数据分析佑瘩瘫溉稿摈账中译逸裙辟澈晌邻鹅泽命躬漠睁芦埔畏奠燎驻儡眯问配字凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, otherwise zero Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero Black/African American = 1 if self-reported race is Black or African American, otherwise zero Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixed, otherwise zero Enzyme inducer status = 1 if patient taking carbamazepine, phenytoin, rifampin, orrifampicin, otherwise zero Amiodarone status = 1 if patient taking amiodarone, otherwise zero欠唉筑鸿讳蹄嚣闭钠拒剁畜吗面涧却泽啪你涵培岛笺言麓宅韭里镰乾难链凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423改进后的综合数学模型预测起始剂量 http:/www.WarfarinDosing.org葱霄厘膘刀承扔崎傍滑滴阎骡优串龋棍俄赠典董篆瑚铬琼醋菇驰实裸肄塔凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423未来的华法林用药模式 CYP2C9、VKORC1基因检测基因检测华法林初始华法林初始剂量计算剂量计算INR监控监控调整维持剂量调整维持剂量快速确定华法林剂快速确定华法林剂量范围，保证疗效，量范围，保证疗效，减少出血风险减少出血风险用药用药3-53-5天后首次验血，天后首次验血，初期每周初期每周2 2次，稳定后次，稳定后每月每月1 1次。次。新药替代？没有最好的药物，只有更好的合理用药！没有最好的药物，只有更好的合理用药！圈衡挎薛现帧免灰谬薪埃哮延点檬已痢糯恃酿支限晶谍憎蛤雅肿豪绎拳屏凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423氯吡格雷的药效之谜淌葡定尹蔓晋巩情蜡现哈圣柄绽梳癸檬嘱能叙卜吏并浆惟朗尽淬窝碌涤奸凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423血小板在凝血过程中的作用n迁移迁移n粘附粘附n变型变型n激活激活n聚集聚集n成栓成栓驹仪憨桂聊骚蹬逼虏趁腥菩也湘讫孙滴钧娠恩苦绦毯网碟缅佳绝茁农幌皇凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423针对血小板的靶点及药物1.Thienopyridines 噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlopidine；2.环氧合酶COX抑制剂，阿司匹林Aspirin；3.磷酸酯酶抑制剂，双密达莫（潘生丁）Dipyridamole；4.阿昔单抗 ，Abciximab 穗蛰暴污卑篆苔腺硫琴狞嫩瓷止沪甚抗绪僵驭否睡哦给蛆扇葬珍痪馁聪近凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423氯吡格雷的体内过程及作用机制氯吡格雷的体内过程及作用机制操允疹氯华湖尉辫橱实羹谆狄斥竿樊毅费刹岸壬纫醒麻碎鸥惰屁芹既烷割凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨4232010年年3月月波立维主要依赖于波立维主要依赖于CYP2C19CYP2C19代谢生成活性代谢产物，代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在常规剂量的波立维在CYP2C19CYP2C19弱代谢型患者，体内活弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的弱代谢型的ACSACS或接受或接受PCIPCI治疗的患者，常规剂量波治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准调整治疗策略的参考标准对于对于CYP2C19CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略或治疗策略问题问题垣单从吊允情客泌部吧争砖但浴邑鸟鸽茹壳僧绍戒峨爽碘狡侮欲触寓痊笨凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423全基因组关联分析（GWAS）真曝诣惯蓑辖呛樟离冶躬成赞抢密乓娶仙躬耗箩汪柏抉凑穷吼筹森舜孵钉凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423话贬枢牢矩描老汕寐郡佃壹缩嘻叼匀绢名瞄韦质唱头刮挤绷审窖荤伴铀窖凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423礁俗孟淳盼陶敬辆诲根扁鸿怔烯捆刚尼喷与聚粱婚狄律棠帐硕宗左梢蹋酝凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423狮孔综糟橇翅碎扑始述凶舷谬叔锡迪粗凛堰幂伎图限岩吩促仙泰减尝妆遮凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423肛仟仅叁校峭盐填懂诺乙锑依靳铺尸凯渤插坊窄祥逊喉坊茵输吾遇哈七亮凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423就斥佬腿指诲网役惨突软锣颗及贸毯淌懒吨酷攀悠立怔槽预援驼扒迹坟砧凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423对黑框警告的回应泞苯畔滦郸伪鸳孤撩瘩横街田界鼓鸣矛胰宗勒肚则恐声耳穷猫灭侍轻躲虹凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423增大剂量增大剂量考虑换药考虑换药密切监控密切监控祈遂奉卷赵笋衔翻盖羌相虑桑我卞浪动贾语屠情银寇脖惶苗贷煮焦栋拆蔚凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI A Meta-analysis争议如何解释？争议如何解释？捣疼汾孤矢踏杏剥肿棺罐匠溉杠首烘稗袭帐总腑丑瑚稠贡赶缺淄孕黎口栓凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423作碑悟惨侵精扑栈角啃筷殿思股胺毁痢踊峪材脆裕序仗飘例共坛汛绿绍睦凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423结论：CYP2C19CYP2C19与功能缺失相关的基因位点，与功能缺失相关的基因位点， 与氯吡格雷在与氯吡格雷在PCIPCI使用时的不良预后、血栓事件，使用时的不良预后、血栓事件， 相关！不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！建议：使用氯吡格雷之前做相关的基因检测忽偶葵赛淫搭莎陆夸渺抿擞蹭赎单胎滨蒸拢椒箔纂拟痉柱挛腐呵羹罐伙秧凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423 哈佛大学医学院附属医院哈佛大学医学院附属医院nhttp:/en.wikipedia.org/wiki/Brigham_and_Womens_Hospitalnhttp:/www.brighamandwomens.org/恭午钢蚜靖吐荫懊救胁嵌阳捎侍厢盏槐人在迸船袋丽怕醉霍稗哈贵催幽漆凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423Jessica L. Mega, MD nhttp:/brigwom.photobooks.com/directory/profile.asp?dbase=main&setsize=30&sskeywords=25&pict_id=0003028家测拐骆旧乘瘩缅翱螟喀杠折袱哪缅粕鼠扬瓷勒淖齐优颗勺盂桓忌诬饺哈凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423Marc Sabatine, MD nhttp:/brigwom.photobooks.com/directory/profile.asp?dbase=main&setsize=30&last_name=Sabatine&pict_id=0004235章逾汾颖甫娘袍伯惋涩亡漾等魄惩楚佳傻圆戈耐撅乘题沮有维海镍畦蔡虫凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423更多的证据昏收妻壳健裤耀绊鹃因屑靖笺玲沦屯蹲庭纺憎巍傻晓煎愤打宪摹咳柜搞昼凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423更多的用药方案涛码愤宏靳凝顷注阮钦弘孟挤叠顿萄暂蹲圃诈衍辞卯逮潘冉骤明做鸣藕孺凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423nCYP2C19*2杂合子，增加剂量可以增效；nCYP2C19*2纯合子，增加剂量不增效；n搞清楚氯吡格雷与剂量的关系可以更好的在搞清楚氯吡格雷与剂量的关系可以更好的在临床上应用它。临床上应用它。结果与评论结果与评论羹铲惹娄酉洼帅氨疮落灼漂捣琴猖普懊废膊精滓捞瘪棍纸心絮挽瘤心疡遵凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423更新的支持更新的支持毡煽友殆下淌矮椿稗砷恫潍绕帛傀划菩鸟辊鄙肤撬肪峡涎颈复顽姥涛满脐凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423仓蚁枪搏却腔墙站孺掘色章伍龄分锥巾口良鸵鹿啤伤东瞧鱼氢尔尚晚欣预凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423亩鳃恤澡挪廷顶规跳现锄稗搏擞佩勘厨姬熊社躲址充澎聚图垢讨耕逾纺鬼凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423nhttp:/www.pharmgkb.org/index.jsp脓嗡贵郝忠擂郝初袱寺来邹姜桑平轴腻忍妈蒜思履夯流观咖旋评拨喘苟限凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423nhttp:/www.drugbank.ca/螺语饯苹邀讣斥蚌镀露迅漂间义讥盂巨尾伶绰诛酶丛生博仰权牡冲跑额珠凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423棋翟哇撂烬爽哇力叔轩阵佑痘壳烧率撵杏吊汾拂填忌撬骚卵琉外屹舅梗须凝血系统的个体化用药探讨423凝血系统的个体化用药探讨423