生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics浙江大学药学院药物制剂研究所浙江大学药学院药物制剂研究所邱利焱邱利焱邱利焱邱利焱 博士博士博士博士, , , , 教授教授教授教授1基础教学 第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展 内容概要内容概要n 群体药物动力学群体药物动力学n 生理模型药物动力学生理模型药物动力学n 药物动力学与药效动力学的相互关系药物动力学与药效动力学的相互关系n 手性药物的药物动力学手性药物的药物动力学n 时辰药物动力学时辰药物动力学2基础教学第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学n群体药物动力学：群体药物动力学：将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律，研究药物动力学参数的统计分布及影响因素的药物动力学分支学科。n群体：群体：根据研究目的所确定的研究对象的全体。n固定效应固定效应(确定性变异确定性变异)：年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾 功能等对药物体内过程的影响，相对固定 随机效应随机效应(随机性变异随机性变异)： 个体间变异：不同病人之间的随机误差 个体自身变异：研究人员、实验方法及病人自身随时间的变异及 模型误差3基础教学 实验设计与数据收集实验设计与数据收集n数据的完整性：详细资料数据的完整性：详细资料n取样点数：每个患者取取样点数：每个患者取24点点n样本数：应不少于样本数：应不少于50例例n准确性与长期性准确性与长期性n合理分组合理分组n建立数据库建立数据库4基础教学 研究步骤研究步骤n查阅文献：确定影响因素查阅文献：确定影响因素n建立包括各影响因素的数据库建立包括各影响因素的数据库n建立固定效应模型，设计个体的初剂量建立固定效应模型，设计个体的初剂量n病人给予初剂量，取病人给予初剂量，取12个血药浓度，反馈处理，求个血药浓度，反馈处理，求出药物动力学参数，调整给药方案。出药物动力学参数，调整给药方案。5基础教学非线性混合效应模型非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model）n确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由应模型。由SheinerSheiner等编制成非线性混合效应模型等编制成非线性混合效应模型（NONMEMNONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。6基础教学 群体药物动力学的临床应用群体药物动力学的临床应用n特殊人群n生物利用度n合并用药n药动药效学n新药开发n优化个体化给药方案7基础教学 一一种种在在药药物物的的体体内内过过程程、机机体体的的解解剖剖学学特特性性、生生理理生生化化参参数数三三者者之之间间建建立立一一定定数数学学关关系系的的模模型型，简简称称生生理理学学模模型型(physiologically (physiologically based based pharmacokinetic modelpharmacokinetic model，PBPK )PBPK )。 第二节第二节 生理模型药物动力学生理模型药物动力学8基础教学第三节第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系药物动力学与药效动力学的相互关系n药物动力学：药物动力学：动力学参数描述药物的体内过程n药效动力学：药效动力学：描述药理效应随血药浓度的变化，分析药理效应的时间过程，观察起效时间、药理作用强度与持续时间。nPK-PD模型：模型：增加药物作用部位的效应室，构成结合模型，通过血药-时间-效应三者数据的测定，经模型分析拟合出血药浓度及其效应经时过程的曲线，推导出产生效应部位的药物浓度，定量地反映其与效应的关系。9基础教学一、血药浓度和药理效应的关系一、血药浓度和药理效应的关系n血药浓度和药理效应呈线性关系血药浓度和药理效应呈线性关系 ( E: 20%80% )n血药浓度和药理效应呈非线性关系血药浓度和药理效应呈非线性关系E= lg =mlgC- mlgEC50 E=m lgC + eEmax CEC50 + CmmmEEmax-EmEC50：药理效应强度达最大值的一半时所对应血药浓度。m：反映出浓度-效应关系曲线形态的常数m10基础教学n血药浓度和药理效应呈间接相关血药浓度和药理效应呈间接相关 药理效应部位在外周室药理效应部位在外周室 药理效应部位在不同的房室药理效应部位在不同的房室 药理效应间接产生药理效应间接产生11基础教学二二. 血药浓度和半衰期及药理作用持续时间的关系血药浓度和半衰期及药理作用持续时间的关系n起效时间：起效时间：EC50衡量n作用持续时间作用持续时间 Ceff = C0 ekteff teff=1/k (lnD0-lnCeff V） teff= 1.443 t 1/2（lnD0-lnCeff V） 剂量增加一倍，作用持续时间增加一个半衰期； 与t 1/2 成正比12基础教学第四节第四节 手性药物的药物动力学手性药物的药物动力学n手性药物：手性药物：在有机化合物分子中，相同结构基团在三维空间排列不同在有机化合物分子中，相同结构基团在三维空间排列不同的化合物称为立体异构体，立体异构体中的对映体之间互为镜像关系，的化合物称为立体异构体，立体异构体中的对映体之间互为镜像关系，在空间上不能重叠，就象人的左右手一样，在空间上不能重叠，就象人的左右手一样， 称为手性化合物，作为称为手性化合物，作为药用的即为手性药物。药用的即为手性药物。n生物活性分类：生物活性分类： 优对映体具有药理作用；两个对映体的作用相同、相反、完全不同优对映体具有药理作用；两个对映体的作用相同、相反、完全不同n药物动力学的立体选择性：药物动力学的立体选择性： 吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄 13基础教学n时辰药物动力学(chronopharmacokinetics)n是研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化以及规律和机制的科学；n是介于时辰生物学与药物动力学之间的一种新的分支学科。 n时辰药动学的研究有助于n理解药物体内处置；n阐明其时辰药效现象；n更好地指导临床用药以及药物新剂型的开发。第五节第五节 时辰药物动力学时辰药物动力学14基础教学一、药物体内过程的时间节律一、药物体内过程的时间节律（一）药物吸收的时辰差异（一）药物吸收的时辰差异 n药物理化性质n亲水性n亲脂性n溶解度等n药物吸收n胃肠的生物膜面积与结构n胃液pHn胃排空和胃肠蠕动n胃肠血流一、药物体内过程的时间节律一、药物体内过程的时间节律15基础教学n胃液pH在08：00最高，22：00最低；n胃液分泌量在06：00最低，22：00最高；n胃排空的速率和小肠的蠕动速率都是白天大于晚上；n血流量在活动期较高，休息期较低。16基础教学n器官血流量n呈现昼夜节律的变化n血浆及组织蛋白的结合率n呈现昼夜节律的变化n药物透过细胞膜的能力n血脑屏障的通透性白天高于夜晚n脂溶性药物膜通透的节律性大于水溶性药物（二）药物分布的时辰差异（二）药物分布的时辰差异17基础教学n肝脏是药物代谢的主要场所n药物代谢取决于肝药酶的活性以及肝脏的血流量n健康者仰卧时, 8: 00肝中血流量最大，14：00最小n因此解释了高提取率的药物的清除率白天增加，夜晚减少（三）药物代谢的时辰差异（三）药物代谢的时辰差异18基础教学n肾脏是药物排泄最主要的器官n影响肾排泄昼夜变化的主要因素是n肾血流量的昼夜变化n尿液的pH的昼夜变化（四）药物排泄的时辰差异19基础教学二、二、影响影响药物物动力学力学时间节律的因素律的因素 （一）食物对时辰药动学研究的影响 食物的组成和数量影响会导致药物吸收的节律性变化n胃正常的pH是1.8；n进食后30min左右，胃内的pH值会升高，达到3-5；n随着胃排空3-4h后，胃内的pH会恢复至原水平。 20基础教学n布洛芬的普通制剂与HPMC缓释制剂相比：n布洛芬普通制剂，在08:00时，吸收较快，达峰时间较短，且Cma高；n 布洛芬缓释制剂的时辰节律是相反的，在22：00 时达峰时间较短，吸收较快，Cmax较高。21基础教学n肝血流依赖性的药物（肝提取率F0.7），单次给药后，药物的代谢速率会依赖于肝血流的节律变化；n但多次给药后，肝脏对药物的提取过程接近饱和，此时，肝血量的节律变化不占主导作用，而是肝药酶的活性占主导作用；n啮齿类动物在活动期时血流量最高，休息期时肝药酶活性最高。（三）单次或重复给药的影响22基础教学 如果给药的时间正值体内某器官的生理节律的高峰或低谷，那么药物的节律就比较明显。 n研究发现人体血压上午9-10时最高，此后逐渐下降，凌晨3点时达最低值，早晨清醒后又开始回升。n当抗高血压药早晨给药时，血压的昼夜节律曲线比较平坦，降压效果较好。n还有研究较多的是糖皮质激素类药，皮质激素在早晨释放较多，这样糖皮激素类药每天3次的剂量可一次于早晨给药，可达到较好的疗效，并且副作用降到最低。 （四）给药时间的影响23基础教学n年龄对各种节律的影响是很明显的；n性别不同也会导致药物的昼夜节律的不同；n例如：水杨酸类药在女性月经周期中间阶段（相当于排卵期），t1/2达到最高值，而男性基本无明显变化。n女性怀孕期随着雌激素和妊娠素都会增加，胃肠的吸收降低，蛋白的结合率降低，肝脏的代谢较快 ，肾清除率也较快，这会影响药物在体内的处置。n患病期间会导致生物节律的改变；n患活动性胃溃疡的病人分泌氢离子的速率明显会高于正常人，这对于某些依赖pH值吸收的药物会引起吸收速率和程度的变化。（五）研究对象相关因素的影响24基础教学（六）姿势和运动的影响（七）药物相互作用的影响n临床上经常用两种或两种以上的药物，这些药物很可能发生相互作用，这会导致药物在吸收、代谢、分布、排泄等环节的时辰节律发生改变 ；n如胃溃疡的病人服用雷尼替丁后，大大的减少了胃酸的分泌，使pH升高，此时，服用一种依赖pH吸收的药物，很有可能影响该药物的吸收，导致吸收节律的变化。 25基础教学三、时辰药物动力学与合理用药三、时辰药物动力学与合理用药1.有助于减轻不良反应2.有助于临床的联合用药3.根据个体调整给药方案4.利用时辰药动学治疗时辰节律性疾病，如哮喘5.对药物新剂型开发的指导作用26基础教学