2017结直肠癌NCCN更新解析山东省肿瘤医院 黄伟 只谈更新只谈更新 求同存异求同存异NCCN 是美国国家综合癌症网络根据全球最新临床研究结果而制定的临床实践指南，具有很高的权威性1234更新要点更新要点左、右半结肠之争新辅助化疗方案中删除靶向药物5Watch-and-wait方案的推荐PD-1单抗免疫治疗阿司匹林作为“癌症二级预防”措施左左、右半之争右半之争1RAS野生型mCRC的一线靶向治疗，EGFR单抗仅限于左侧结肠癌患者mCRC部位与靶向治疗疗效数据汇总肿瘤部位是OS独立预后因素右半结肠癌预后显著差于左半结肠，与治疗手段无关试验治疗方案左半结肠右半结肠PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)CRYSTAL(Tejpar,JAMA Oncol 2016)FOLFIRI+Cet12.028.78.118.5FOLFIRI8.921.77.115.0试验治疗方案左半结肠右半结肠PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)PRIME(Peeters 2016ESMO)FOLFOX+Pmab12.932.57.522.5FOLFOX9.223.67.021.5抗EGFR靶向治疗试验治疗方案肿瘤部位客观缓解中位PFS（m）HR意大利多中心(75 例)Cet/Pmab+伊立替康右半结肠02.33.97（p0.001）左半结肠41%6.6抗EGFR靶向治疗疗效和肿瘤部位关系密切左半结肠癌，抗EGFR均能带来显著获益右半结肠癌，抗EGFR靶向治疗获益明显减少或不能获益试验治疗方案左半结肠右半结肠PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)N016966(Loupakis,JNCI 2015)XELOX/FOLFOX+Bev10.024.78.620.6XELOX/FOLFOX8.322.07.017.0试验治疗方案左半结肠右半结肠PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)AVF2107(Loupakis,JNCI 2015)IFL+Bev11.124.28.715.9IFL8.018.05.413.6抗VGFR靶向治疗是否使用贝伐单抗是OS的独立预后因素贝伐单抗在左、右半结肠癌中均能获益贝伐单抗在mCRC的疗效与原发肿瘤部位没有关系原发瘤部位对EGFR单抗疗效预测的最强有力证据试验治疗方案左半结肠右半结肠PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)CALGB80405化疗+Cet12.739.37.513.6化疗+Bev11.232.610.229.22015-2016年度CRC领域最热门的话题之一左右半之争左右半结肠在胚胎起源、解剖学供应、肿瘤的临床表现等诸多方面均不同分子生物学特征的差异是左右半结肠癌差异的主要元凶。左右半结肠分子生物学差异左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突变等相关右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、CpG岛甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活和MSI阳性表达等相关。假设是否原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条我们目前尚未发现的、独立于RAS/RAF通路的对EGFR靶向治疗耐药的分子通道呢？在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤部位作为抗EGFR单抗的替代负性疗效预测标志物。左侧mCRC中靶向药物的选择在左半mCRC的一线治疗中Cet疗效优于Bev试验治疗方案左半结肠PFS(m)OS(m)CALGB80405化疗+Cet12.739.3化疗+Bev11.232.6试验治疗方案左半结肠PFS(m)OS(m)FIRE-3(Tejpar, JAMA Oncol 2016)FOLFIRI+Cet10.738.3FOLFIRI+Bev10.728.0NCCN没有强调左侧mCRC中靶向药物选择的倾向性。Cet与Bev在左侧mCRC的疗效差异还没有大到足以使NCCN专家组优先推荐CetBev在美国是被纳入医保的标准治疗药物、Bev耐受性更好EGFR单抗用于右侧mCRC的后线治疗对于后线治疗，原发瘤部位也是EGFR单抗疗效的预测指标，但专家组需要等待更多的确证研究。在此之前，RAS野生型的所有mCRC患者可以考虑在后线治疗中给予西妥昔单抗或帕尼单抗，如果之前未曾接受过此类治疗的话。新辅助化疗方案中删除靶向药物新辅助化疗方案中删除靶向药物2可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删除靶向药物新辅助化疗优点缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发，改善生存；检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据，利用新辅助治疗的时间，来观察肿瘤生物学行为，避免不必要的过度手术。mCRC的肝/肺转移如果是初始可切除：1.新辅助治疗手术辅助化疗2.手术辅助化疗 新辅助化疗提高3年无进展生存率EPOC（EORTC40983）研究初始可切除的CRCLM，新辅助化疗（FOLFOX）+手术，对比直接手术，3年无进展生存率绝对值提高8.1%（P=0.041）自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，NCCN和ESMO指南，均推荐初始可切除mCRC（具有预后不良因素者）采用新辅助化疗NCCN指南一直以来都推荐“化疗+靶向治疗”作为新辅助治疗方案2004年贝伐单抗（Bev）被批准用于mCRC治疗以后，2005年NCCN指南就推荐FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新辅助治疗2008年KRAS与EGFR单抗的故事被发现以后，2009年NCCN也推荐Cet用于该领域KAS野生型患者的治疗直到2016年，NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前新辅助治疗推荐均维持在同样的状态：两药化疗Bev，FOLFOX/FOLFIRICet（KRAS/RAS野生型）。目前唯一前瞻性期RCTNEWEPOC研究术前三个月的FOLFOX+Cet对比FOLFOX新辅助化疗，然后手术，术后再继续三个月与术前治疗相同的化疗，研究期待Cet能更加进一步提高疗效，但FOLFOX+Cet组PFS显著缩短。NCCN指南在2015年就在相关部分指南增加了一条警示说明，对于在潜在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔单抗的研究结果仍有争议。Bev在初始可切除mCRC尚未进行过前瞻性RCT而NCCN既往的化疗靶向的推荐，相信更多是基于把初始可切除转移性疾病当做晚期疾病中的一种特殊情况来看待，而不是基于循证医学的推荐。 可切除肝/肺转移瘤的新辅助治疗方案中删除靶向药物2017版NCCN指南中新辅助治疗方案推荐更新为：FOLFOX/CAPEOX（2A类证据，首选）FOLFIRI（2B类证据）ESMO指南在初始可切除mCRC围手术期治疗模式的选择上，明确提出要从手术技术标准和肿瘤学预后因素两个维度进行考量（图-1）。复发风险评分（复发风险评分（CRSCRS）的五个参数：转移瘤数）的五个参数：转移瘤数目、大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域目、大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移及血淋巴结是否转移及血CEACEA（癌胚抗原）水平。（癌胚抗原）水平。分歧“初始可切除mCRC新辅助治疗是否应该使用靶向药物“ESMO指南在最新版mCRC指南（2016年7月7日发布）中对靶向药物松开了一个口子“可切除”范围的差异NCCN指南中，“可切除”是指单纯技术上的可切除，没有考虑肿瘤学的因素。EPOC、NEWEPOC纳入研究的“可切除”患者技术难度降低，预后相对较好转移灶数目5个或更多的病例（ESMO指南中的预后差组别），只要技术上可切除，临床实践中即被视为“可切除“，但这部分患者超出了NCCN的”可切除”因此，将EPOC、NEWEPOC的结果完全套用于这些预后差的可切除病例，显然是不合理的。建议采信ESMO指南的观点来看待这一问题，一定要从技术标准和预后信息两个维度来参考决策，对于预后很差的技术上可切除mCRC，术前新辅助治疗不应该排除靶向药物。观察等待（Watch-and-wait）方案的推荐3恶性息肉局部切除后的处理2016版NCCN指南：恶性息肉（pT1）局部切除后，病理提示高风险（切缘阳性、淋巴血管侵犯、分化程度差等情况），即使术后追加了放化疗，也应该考虑行经腹直肠切除术以保证可以行淋巴清扫。2017更新：恶性息肉局部切除术后病理提示高风险患者放化疗以后根据情况可以有3种选择：CCR患者监测随访观察等待（Watch-and-wait）追加经腹直肠切除术FOLFOX/CAPEOX方案辅助化疗术前临床评估与术后病理分期不符的处理。2016版NCCN：术前评估cT1-2N0M0，术后pT3-4N0M0，均推荐术后放化疗。2017更新：根据情况可以有3种选择：监测随访观察等待（Watch-and-wait）辅助化疗辅助放化疗观察等待（Watch-and-wait）是否可应用于T3直肠癌术后建议术前评估T3的患者，特别是MRF阴性T3患者不需要术前新辅助治疗术后pT3N0M0、CRM阴性、即使术前没有新辅助治疗，建议不需要术后辅助放化疗，只需要监测随访观察等待（Watch-and-wait）。2017版指南删除了“术前接受过辅助治疗的患者，无论术后病理分期情况如何，均因接受术后辅助治疗”的推荐。转移灶毁损性治疗方法选择2017更新：明确提出转移灶手术切除优于其他毁损性治疗方法如射频消融、立体定位放射治疗（SBRT）等。射频消融，SBRT可以作为肝肺寡转移灶治疗备选方法。4阿司匹林作为“癌症二级预防”措施早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司匹林作为“癌症二级预防”措施结肠癌相关阿司匹林的研究减少健康人群中CRC的发生率(一级预防)；减少患CRC者根治术后的肿瘤复发（二级预防）；2015年，荷兰9538例消化道肿瘤患者，主要为结直肠癌（占67.7%），胃-食管癌（占10.2%）和肝胆系统癌、胰腺癌等；中位随访时间48.6月，结果表明，癌症确诊后服用阿司匹林的患者对比未服用的患者来说，5年OS分别为75%和42%；在各瘤种分组分析发现，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均从阿司匹林中获益，其中结直肠癌的获益最大。阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与PIK3CA基因突变相关阿司匹林200mg/天5PD-1单抗免疫治疗首次推荐PD-1单抗免疫治疗用于dMMR/MSI-H的mCRC之末线治疗试验治疗方案分组20周irORR20周irPFSDung.2015ASCOLBA100抗PD-1免疫治疗dMMRCRC40%78%pMMRCRC011%dMMR其他肿瘤71%67%MMR（错配修复）基因MMR突变（dMMR）MMR正常（pMMR）抗PD-1免疫治疗药物pembrolizumab抗PD-1（程序性死亡受体）免疫治疗遗憾的是，dMMR肿瘤的比例是极少的，在mCRC中仅占5-8%左右Many Thanks! Shanxi Tumor Hospital Hou Shenghuai