外周神经系统药理学 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life, there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望pN N样作用样作用1.N11.N1样作用样作用N1受体分布在交感神经和副交感神经的神经元突触后膜上，激动时产生全部交感和副交感效应效应器实际产生哪种反应依优势支配神经，一般小动脉、小静脉和心脏以交感神经为主，平滑肌、腺体和眼睛则副交感神经占优2.N22.N2样作用样作用N2受体分布于骨骼肌终板膜上，兴奋时引起骨骼肌收缩，过度兴奋可导致肌肉痉挛 毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine)(pilocarpine) 特点特点激动M受体，对眼和腺体作用较明显药理作用药理作用1.1.眼眼( (滴眼滴眼) )缩瞳：激动虹膜括约肌的M受体肌肉收缩虹膜向中心拉动缩瞳降低眼内压：虹膜向中心拉动虹膜根部变薄扩大前房角间隙 房水易于通过巩膜静脉窦调节痉挛：睫状肌收缩悬韧带松弛晶状体变凸远视困难2.2.腺体腺体( (皮下注射皮下注射) )增加汗腺、唾液腺分泌临床应用临床应用青光眼：可降低眼内压，缓解症状；滴眼时需压迫内眦虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连M M受体激受体激动药眼的结构有机磷酸有机磷酸酯类 特点特点脂溶性高易通过皮肤、呼吸道、胃肠道粘膜吸收品种品种敌敌畏、敌百虫、马拉硫磷、乐果、沙林、梭曼、塔崩中毒症状中毒症状轻度：M样症状(缩瞳、视物模糊、流涎、出汗、呼吸困难、腹痛腹泻)中毒：M样和N样症状(肌肉震颤、抽搐)重度：M、N样和中枢症状(先兴奋后抑制，可因呼吸中枢麻痹致死)中毒解救中毒解救消除毒物：碳酸氢钠洗胃(禁敌百虫)，肥皂水洗皮肤阿托品化：对抗中毒的M样症状使用胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药：碘解磷定(iv),氯解磷定(iv or im)难逆性抗胆碱逆性抗胆碱酯酶剂新斯的明新斯的明(neostigmine)(neostigmine) 特点特点季铵类脂溶性低不易透过血-眼屏障和血-脑屏障药理作用药理作用1.1.骨骼肌骨骼肌( (最强最强) )抑制胆碱酯酶突触间隙ACh浓度增加直接激动终板膜上的N2受体2.2.兴奋胃肠道和膀胱平滑肌兴奋胃肠道和膀胱平滑肌( (较强较强) )临床应用临床应用重症肌无力术后腹胀和尿潴留竞争性肌松药中毒的解救不良反应不良反应过量时引起胆碱能危象胆碱能危象(恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤)禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死易逆性抗胆碱易逆性抗胆碱酯酶药1.1.阿托品阿托品(atropine)(atropine) 特点特点从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪中提取的生物碱对M受体各亚型选择性较低；大剂量对N受体也有阻断作用药理作用药理作用1.1.腺体：腺体：小剂量即可明显减少汗腺、唾液腺分泌2.2.眼睛眼睛：扩瞳、升高眼内压、调节麻痹3.3.平滑肌：平滑肌：松弛，对痉挛状态更佳；对胃肠道、膀胱支气管、子宫4.4.心脏心脏小剂量阻断突触前膜突触前膜M1M1受体受体ACh释放增加心率减慢大剂量阻断窦房结窦房结M2M2受体受体解除迷走神经对心脏抑制心率加快拮抗传导阻滞和心率失常5.5.血管：血管：大剂量舒张皮肤血管(面颈部)，可能与代偿性散热反应代偿性散热反应有关6.6.中枢：中枢：先兴奋(谵妄、幻觉)，后抑制(昏迷)M M胆碱受体阻断胆碱受体阻断药 临床应用临床应用解除平滑肌痉挛：对胃肠绞痛、膀胱刺激症效果较好，对胆绞痛和肾绞痛作用较差全身麻醉前给药：减少呼吸道腺体分泌，防止分泌物阻塞呼吸道眼科：虹膜炎，检查眼底，验光配镜缓慢型心律失常抗感染中毒性休克：大剂量大剂量，解除血管痉挛改善微循环解救有机磷酸酯类中毒不良反应不良反应口干、瞳孔扩大、视近物模糊、心率加快青光眼青光眼和前列腺肥大前列腺肥大患者禁用2.2.山莨菪碱山莨菪碱(anisodamine,654-2)(anisodamine,654-2)特点特点对血管痉挛的解痉作用较强用于感染中毒性休克 3.3.东莨菪碱东莨菪碱(ascopolamine)(ascopolamine)特点特点具有中枢作用预防晕动症4.4.阿托品的合成代用品阿托品的合成代用品合成扩瞳药合成扩瞳药阿托品的扩瞳效应持续时间约7-10天后马托品(1-2天)、托吡卡胺(0.25天)、环喷托脂(1天)合成解痉药合成解痉药溴丙胺太林(普鲁本辛)：季铵类，用于胃、十二指肠溃疡贝那替秦(胃复康)：叔胺类，适用兼有焦虑症的溃疡患者选择性选择性M1M1受体阻断药受体阻断药哌仑西平(pirenzepine)：抑制胃酸和胃蛋白酶分泌消化性溃疡 琥珀胆碱琥珀胆碱去极化型肌松药，持久去极化先有短暂的肌束颤动不能用新斯的明对抗用于气管内插管、气管镜、食管镜筒箭毒碱、阿曲库铵筒箭毒碱、阿曲库铵竞争性肌松药无肌束颤动现象可用新斯的明对抗N N2 2胆碱受体阻断胆碱受体阻断药1.1.肾上腺素上腺素(adrenaline,Ad)(adrenaline,Ad) 特点特点由肾上腺髓质分泌和去甲肾上腺素能神经释放酸溶液中较稳定，遇碱分解口服无效，静注药理作用药理作用1.1.心脏心脏激动心肌、窦房结和传导系统的1受体兴奋性提高心肌收缩力增强、心率加快、传导加速心输出量增加心肌耗氧量增加激动冠状动脉的2受体冠状血管舒张改善血液供应2.2.血管血管皮肤、粘膜和内脏血管上受体占优收缩骨骼肌、冠状动脉2受体占多数舒张3.3.血压血压治疗剂量收缩压升高、舒张压不变或降低较大剂量或快速滴注收缩压升高、舒张压升高翻转现象：事先给予受体阻断剂升压变降压、受体激动药受体激动药 4.4.平滑肌平滑肌激动支气管、胃肠道、膀胱、子宫平滑肌的2受体舒张激动虹膜开大肌的1受体扩瞳5.5.代谢：代谢：提高，耗氧量增加20%-30%临床应用临床应用心脏骤停(首选首选)：溺水、麻醉、中枢抑制药物中毒所致，心室内注射过敏性休克(首选首选)1.症状：小血管和毛细血管扩张血压下降；支气管痉挛呼吸困难2.作用： 激动1受体收缩小血管和支气管粘膜血管升高血压和消除水肿； 激动2受体松弛支气管和减少过敏介质(组胺等)释放与局麻药配伍：延缓局麻药吸收延长作用时间局部止血：0.1%浸润，鼻粘膜、牙龈出血不良反应不良反应心悸、血压升高、头痛，剂量过大可致心律失常高血压、器质性心脏病、脑动脉硬化、糖尿病和甲亢患者禁用 2.2.多巴胺多巴胺(dopamine,DA)(dopamine,DA)特点特点口服无效(被MAO和COMT破坏)，静滴给药，外源性无中枢作用除激动、受体外，还可激动多巴胺受体(D受体)低浓度激动肾脏激动肾脏D1D1受体受体肾血管扩张肾小球滤过率升高尿量增加抑制肾小管重吸收钠利尿临床应用：1.对伴有心收缩性减弱及尿量减少的休克患者佳；2.与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭 3. 3.麻黄碱麻黄碱(ephedrine)(ephedrine)特点特点可口服，有中枢兴奋作用中枢兴奋作用促NA释放快速耐受性(短期内反复给药)临床应用：充血性鼻塞，支气管哮喘1.1.去甲去甲肾上腺素上腺素(noradrenaline,NA)(noradrenaline,NA) 特点特点口服无效，无中枢作用激动受体1受体2受体药理作用药理作用1.1.心脏心脏激动心脏1受体兴奋(较Ad弱)整体情况下血压升高反射性兴奋迷走神经心率减慢2.2.血管血管几乎所有小动脉小静脉均强烈收缩皮肤黏膜血管肾脏血管肠系膜冠状动脉舒张(心脏兴奋代谢产物腺苷增加)3.3.血压血压治疗剂量收缩压升高、舒张压不变较大剂量或快速滴注收缩压升高、舒张压升高受体激动药受体激动药 临床应用临床应用休克早期：改善微循环灌注不足和有效血容量下降上消化道止血：稀释口服不良反应不良反应急性肾衰：剂量过大或长期使用肾血管强烈收缩局部组织坏死：长期静滴引起外漏所致停药反应：长期应用受体下调血压下降2.2.间羟胺间羟胺( (阿拉明阿拉明) )特点特点促NA释放发挥间接作用快速耐受性 对肾血管作用弱抗休克优于NA 3.3.甲氧明甲氧明特点特点反射性兴奋迷走神经+直接抑制窦房结心率明显减慢治疗阵发性室上性心动过速4.4.去氧肾上腺素去氧肾上腺素特点特点激动虹膜开大肌1受体扩瞳不升高眼压，无调节麻痹5.5.可乐定可乐定特点特点抑制交感神经中枢+激动突触前膜2受体降压1.1.异丙异丙肾上腺素上腺素(isoproterenol)(isoproterenol) 特点特点口服无效，气雾吸入给药，无中枢作用激动1、2受体药理作用药理作用1.1.心脏心脏激动心脏1受体兴奋(较Ad强)2.2.血管血管舒张骨骼肌血管和冠状动脉3.3.血压血压静滴时收缩压升高、舒张压略降冠脉流量增加静注时收缩压升高、舒张压降低冠脉流量降低4.4.舒张支气管和提高代谢舒张支气管和提高代谢受体激动药受体激动药 临床应用临床应用心脏骤停支气管哮喘：喷雾或舌下给药不良反应不良反应心悸、头晕禁用于冠心病、心肌炎、甲亢患者2.2.1 1受体激动药受体激动药多巴酚丁胺多巴酚丁胺较少增加心肌耗氧量适用于心肌梗死性心力衰竭3.3.2 2受体激动药受体激动药沙丁胺醇、特布他林、克伦特罗沙丁胺醇、特布他林、克伦特罗1.1.酚妥拉明酚妥拉明(phentolamine)(phentolamine) 特点特点阻断1、2受体短效(以氢键、范德华力与受体结合)，肾上腺素作用翻转药理作用药理作用1.1.心血管心血管阻断1受体外周血管阻力降低血压下降反射性兴奋交感神经 心率加快、心肌收缩力增强阻断突触前膜2受体促NA释放心率加快、心肌收缩力增强2.2.拟胆碱作用拟胆碱作用兴奋胃肠道平滑肌3.3.组胺样作用组胺样作用增加胃酸分泌临床应用临床应用外周血管痉挛性疾病：雷诺氏症(肢端动脉痉挛)，血栓闭塞性脉管炎受体阻断药受体阻断药 拮抗NA外漏：皮下浸润注射诊断肾上腺嗜铬细胞瘤高血压危象抗感染性、神经性休克不良反应不良反应体位性低血压、腹痛腹泻、诱发胃溃疡禁用于肾功能不全、严重动脉硬化患者2.2.酚苄明酚苄明特点特点长效(以共价键结合)，一次用药可维持3-4天3.3.1 1受体阻断药受体阻断药哌唑嗪、特拉唑嗪哌唑嗪、特拉唑嗪不阻断突触前膜2受体不引起反射性心动过速治疗心力衰竭和高血压1.1.普普萘洛洛尔(propranolol,(propranolol,心得安心得安) ) 特点特点无内在拟交感活性药理作用药理作用1.1.心脏心脏阻断心脏1受体兴奋性降低负性肌力、负性频率、传导减慢心输出量降低心肌耗氧量减少2.2.血管血管阻断骨骼肌2受体收缩3.3.血压血压减少肾素分泌+心输出量降低血压下降4.4.平滑肌平滑肌支气管平滑肌收缩增加气道阻力诱发、加重哮喘受体阻断药受体阻断药 5.5.代谢代谢延缓使用胰岛素后血糖恢复抑制T4转变为T3控制甲亢6.6.抗血小板聚集抗血小板聚集7.7.膜稳定作用膜稳定作用( (奎尼丁样作用奎尼丁样作用) )临床应用临床应用心绞痛高血压快速性心律失常甲亢不良反应不良反应心功能抑制、外周血管痉挛、反跳现象(受体上调)诱发、加剧哮喘窦性心动过缓、房室传导阻滞、支气管哮喘患者禁用 2.2.噻吗洛尔噻吗洛尔(timolol)(timolol)特点特点目前作用最强的受体阻断药可降低眼内压治疗青光眼3.3.吲哚洛尔吲哚洛尔(pindolol)(pindolol)内在拟交感活性内在拟交感活性(ISA)(ISA)部分激动受体不易引起反跳现象当体内交感水平低时会出现受体激动作用4.14.1受体阻断药受体阻断药阿替洛尔、美托洛尔阿替洛尔、美托洛尔缺乏内在拟交感活性对2作用较弱