神经病学进展视神经脊髓炎谱系疾病视神经脊髓炎谱系疾病NeuromyelitisOpticaSpectrumDisordersNMOSD上海第十人民医院陈文珍1严选资料n 视神经脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO)是视神经&脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。 Devic(1894)复习了16例病例&他本人见到的1例 死亡病例, 临床特征: l 急性或亚急性起病, 单眼或双眼失明l 其前或其后数日、数周伴横贯性或上升性脊髓炎l 后称概念Devic病&Devic综合征2严选资料2007年年Wingerchuk等把上述疾病统一命名等把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）。 临床上有一组尚不能满足临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性，阳性，例如单发或复发性例如单发或复发性ON（ON/r-ON）、单发或复发、单发或复发性性LETM（LETM/r-LETM）、伴有风湿免疫疾病或）、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或或LETM等，等，它们具有与它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为病例最终演变为NMO。3严选资料n 2015年国际年国际NMO诊断小组（诊断小组（IPND）制定了新）制定了新的的NMOSD诊断标准，取消了诊断标准，取消了NMO的单独定义，将的单独定义，将NMO整合入更广义的整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。自此，疾病范畴中。自此，NMO与与NMOSD统一命名为统一命名为NMOSD，它是一组主，它是一组主要由体液免疫参与的抗原要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的抗体介导的CNS炎性脱炎性脱髓鞘疾病谱髓鞘疾病谱因为在随后的观察研究中发现：因为在随后的观察研究中发现： 1）NMO和和NMOSD在生物学特性上并没有统计学差异；在生物学特性上并没有统计学差异；2）部分）部分NMOSD患者最终转变为患者最终转变为NMO；3）AQP4-IgG阴性阴性NMOSD患者还存在一定的异质性，但患者还存在一定的异质性，但目前的免疫治疗策略与目前的免疫治疗策略与NMO是相似或相同的。是相似或相同的。4严选资料n 白种人有白种人有MS种族易感性种族易感性, 脑干病损为主（脑干病损为主（100:1）n 非白种人有非白种人有NMO易感性易感性, 视神经视神经&脊髓损害常见脊髓损害常见n 可能与遗传素质可能与遗传素质&种族差异有关种族差异有关n女男患病比例高达（女男患病比例高达（9-11）:1n长期认为是长期认为是MS的临床亚型，的临床亚型， AQP4-IgG阳性彻底分开阳性彻底分开n水通道蛋白水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)抗体抗体(AQP4IgG)是与是与NMOSD发病密切相关的生物学标志物。然而，发病密切相关的生物学标志物。然而，AQP4IgG阴性患者的免疫发病机制往往难以解释。尽管阴性患者的免疫发病机制往往难以解释。尽管有人指出髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体有人指出髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(myelinoligodendrocyteglycoproteinantibody,MOGAb)在在AQP4IgG阴性患者中产生独特的临床特征，但仍不能全阴性患者中产生独特的临床特征，但仍不能全面解析面解析NMOSD复发的影响因素。复发的影响因素。病因&流行病学5严选资料n NMOSD为高复发、高致残性疾病，为高复发、高致残性疾病，90以上患者为多以上患者为多时相病程；约时相病程；约60的患者在的患者在1年内复发，年内复发，90的患者在的患者在3年年内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢体功能障内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢体功能障碍、尿便障碍。碍、尿便障碍。nNMOSD具有基因易患性，其发病与复发存在地域性和季具有基因易患性，其发病与复发存在地域性和季节性差异。节性差异。90%以上的以上的NMOSD患者与患者与HLA等位基因等位基因DRB1*0501与与DRB1*0301密切相关。在白种人或高加索人密切相关。在白种人或高加索人群中，最常见的是群中，最常见的是DRB1*0301，黑种人或亚洲人的，黑种人或亚洲人的NMO发发病主要与病主要与DRB1*0501相关。相关。nNMOSD常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。6严选资料n 与经典与经典MS不同不同 病变主要累及视神经病变主要累及视神经视交叉视交叉脊髓脊髓(胸胸&颈段颈段)病变多分布于室管病变多分布于室管膜周围膜周围AQP4高表达区域，如延髓最高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等胝体、大脑半球白质等 脊髓坏死脊髓坏死形成空洞形成空洞 胶质细胞增生不显著胶质细胞增生不显著 坏死反映炎症过程严重坏死反映炎症过程严重n 脱髓鞘硬化斑坏死n 伴血管周围炎性C浸润病理7严选资料NMOSD颅内内围绕脑室系室系统的的室管膜周室管膜周围病灶病灶围绕三三脑室大室大脑导水管的水管的间脑病灶病灶四四脑室旁的室旁的脑干背干背侧病灶病灶围绕侧脑室的室的室管膜旁病灶室管膜旁病灶大大脑半球白半球白质病病灶灶皮皮质脊髓束病灶脊髓束病灶视神神经脊髓脊髓非特异性病灶8严选资料NMOSD的临床表现及分型的临床表现及分型青壮年起病青壮年起病,中位发病年龄中位发病年龄39岁，女性多发。岁，女性多发。nNMOSD的临床表现与的临床表现与MRI影像特征影像特征NMOSD有有6组核心组核心临床症候临床症候n其中其中ON、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像表现最具特征性。表现最具特征性。n需要强调的是每组核心临床症候与影像同时对应存在时需要强调的是每组核心临床症候与影像同时对应存在时支持支持NMOSD的诊断特异性最高，的诊断特异性最高，n如仅单一存在典型临床表现或影像特征，其作为支持诊如仅单一存在典型临床表现或影像特征，其作为支持诊断的特异性会有所下降（断的特异性会有所下降（ON的的MRI特征可以为阴性，后三特征可以为阴性，后三组临床症候可以为阴性）。结果见表组临床症候可以为阴性）。结果见表1、图图1-3。9严选资料10严选资料NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；ON：视神经炎；A：单侧ON；B:急性期视神经强化；C:双侧ON，病变节段1/2;D:病变累及视交叉图一图一NMOSD患者MRI检查显示视神经病变（箭头所示）11严选资料NMOSD:视神经脊髓炎谱系疾病；A：显示脊髓长节段损害；B：为A图病灶轴位图，呈中央型损害；C：显示脊髓呈长节段横贯性损害，急性期脊髓肿胀；D：急性期病变明显强化；E：慢性恢复期脊髓变细；F：为E图病灶的轴位图；G：慢性恢复期病变间断不连续状图二图二NMOSD患者MRI检查显示脊髓病变（箭头所示）12严选资料NMOSD:视神经脊髓炎谱系疾病；A：延髓病变；B：急性期延髓病变强化；C：最后区线状病变；D：最后区片状病变，与颈髓病变相连；E/F：第四脑室周围分布病灶；G：丘脑、下丘脑、第三脑室周围病灶；H/I：大脑半球病灶体积较大且融合，弥漫云雾状；J：胼胝体较弥漫病灶；K/L：病变沿椎体束走行，累及大脑脚图三图三NMOSD患者MRI检查显示颅内病变（箭头所示）13严选资料 2.2.1NMO：传统传统NMO被认为病变仅局限于视神经和脊髓。早在被认为病变仅局限于视神经和脊髓。早在18世世纪，由德维克和他的学生高尔特描述了一组临床上单时相纪，由德维克和他的学生高尔特描述了一组临床上单时相快速进展的严重的视神经和脊髓受累病例并最终命名德维快速进展的严重的视神经和脊髓受累病例并最终命名德维克氏病（克氏病（Devicdisease）。随后研究发现）。随后研究发现80-90的的NMO病例临床表现为多时相复发过程，约病例临床表现为多时相复发过程，约50合并有脑合并有脑内受累表现。内受累表现。NMOSD临床表现形式14严选资料2.2.2ON/r-ON：部分部分NMOSD在疾病的某一阶段或是整个病程中均表现在疾病的某一阶段或是整个病程中均表现为单一的视神经受累症候。为单一的视神经受累症候。ON可以为单次或复发病程，可以为单次或复发病程，每次每次ON发作可为单眼、相继双眼或同时受累。部分病例发作可为单眼、相继双眼或同时受累。部分病例在随后病程演变过程中出现其他部位受累表现。在随后病程演变过程中出现其他部位受累表现。15严选资料2.2.3TM/LETM/r-LETM：部分部分NMOSD病例在疾病的某一阶段或是整个病程中突病例在疾病的某一阶段或是整个病程中突出表现为单一的脊髓受累症候。临床可以为单次或多次病出表现为单一的脊髓受累症候。临床可以为单次或多次病程，影像学病变长度多超过程，影像学病变长度多超过3个椎体节段，且多为横贯性个椎体节段，且多为横贯性受损。部分早期病例脊髓受累长度可以短于受损。部分早期病例脊髓受累长度可以短于3个椎体节段个椎体节段或不完全横贯受累。部分病例在随后病程演变过程中出现或不完全横贯受累。部分病例在随后病程演变过程中出现其他部位受累表现。其他部位受累表现。16严选资料2.2.4延髓最后区综合征：延髓最后区综合征：部分部分NMOSD病例在疾病的某一阶段或是首次发作中突病例在疾病的某一阶段或是首次发作中突出表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等与影像对应的延髓最出表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等与影像对应的延髓最后区受累症候及体征，部分病例可与脊髓病变相连续，亦后区受累症候及体征，部分病例可与脊髓病变相连续，亦可无任何症候。可无任何症候。17严选资料2.2.5其他脑病类型：其他脑病类型：部分病例在疾病的某一阶段可以单独或合并出现与部分病例在疾病的某一阶段可以单独或合并出现与NMOSD脑内特征影像对应的临床症候。（脑内特征影像对应的临床症候。（1）脑干及第四）脑干及第四脑室周边症候：头晕、复视、共济失调等；（脑室周边症候：头晕、复视、共济失调等；（2）下丘脑）下丘脑症候：困倦、发作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体温症候：困倦、发作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体温调节障碍等；（调节障碍等；（3）大脑半球白质或胼胝体症候：淡漠、）大脑半球白质或胼胝体症候：淡漠、反应迟缓、认知水平下降、头痛等；（反应迟缓、认知水平下降、头痛等；（4）可无任何症候。）可无任何症候。18严选资料1.在临床观察中，以上几种类型可以以不同形式组合；在临床观察中，以上几种类型可以以不同形式组合；l合并或不合并合并或不合并AQP4-IgG阳性；阳性；l合并或不合并风湿相关自身免疫性疾病，合并或不合并风湿相关自身免疫性疾病，如干燥综合征、如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等；系统性红斑狼疮、桥本氏病等；l合并或不合并风湿自身免疫性相关抗体阳性，如合并或不合并风湿自身免疫性相关抗体阳性，如ANA、SSA、SSA等情况等情况。临床表现19严选资料 亚急性起病12个月症状达高峰 少数呈慢性起病, 数月内视力逐渐丧失20严选资料21严选资料22严选资料 2.3.1脑脊液（脑脊液（CSF）：多数患者急性期）：多数患者急性期CSF白细胞白细胞10106/L，约，约1/3患者急性期患者急性期CSF白细胞白细胞50106/L，但很少超过但很少超过500106/L。部分患者。部分患者CSF中性粒细胞增高，中性粒细胞增高，甚至可见嗜酸粒细胞；甚至可见嗜酸粒细胞；CSF寡克隆区带（寡克隆区带（OB）阳性率）阳性率20，CSF蛋白多明显增高，可大于蛋白多明显增高，可大于1g/L。 2.3NMOSD的实验室检查的实验室检查辅助检查23严选资料 2.3.2血清及血清及CSFAQP4-IgG：AQP4-IgG是是NMO特有特有的生物免疫标志物，具有高度特异性。目前检测方法众多，的生物免疫标志物，具有高度特异性。目前检测方法众多，公认的特异度和灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光公认的特异度和灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光法（法（cellbasedtransfectionimmunofluorescenceassay，CBA）及流式细胞法，其特异度高达）及流式细胞法，其特异度高达90以上，以上，敏感度高达敏感度高达70。酶联免疫吸附法测定（。酶联免疫吸附法测定（enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA）AQP4-IgG较敏感，但较敏感，但有假阳性，用其滴定度对疾病进展和复发预测评价尚有争有假阳性，用其滴定度对疾病进展和复发预测评价尚有争议。因此，对议。因此，对ELISA结果中低滴定度的结果中低滴定度的AQP4-IgG阳性病阳性病例和不典型临床表现者应该谨慎判断。推荐采用例和不典型临床表现者应该谨慎判断。推荐采用CBA法检法检测测AQP4-IgG或两种以上方法动态反复验证。或两种以上方法动态反复验证。 2.3NMOSD的实验室检查的实验室检查24严选资料 2.3.3血清其他自身免疫抗体检测：约近血清其他自身免疫抗体检测：约近50NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性，如血清抗核抗体患者合并其他自身免疫抗体阳性，如血清抗核抗体（ANAs）、抗）、抗SSA抗体、抗抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等。抗体、抗甲状腺抗体等。合并上述抗体阳性者更倾向于支持合并上述抗体阳性者更倾向于支持NMOSD的诊断。的诊断。 2.3NMOSD的实验室检查的实验室检查25严选资料 2.3.4NMOSD是否存在异质性一直存在争议：临床观是否存在异质性一直存在争议：临床观察发现，有察发现，有20-30的的NMOSD患者患者AQP4-IgG阴性。最阴性。最近报道近报道AQP4-IgG阴性的阴性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突患者合并血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）抗体阳性较高。这些病例发病更）抗体阳性较高。这些病例发病更年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻，年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻，复发不频繁，临床上亦有肿瘤合并复发不频繁，临床上亦有肿瘤合并AQP4-IgG阳性或合并阳性或合并N-甲基甲基-D-天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进一步观察研究一步观察研究。 2.3NMOSD的实验室检查的实验室检查26严选资料（1）视敏度：（最佳矫正）视力下降，部分患者残留）视敏度：（最佳矫正）视力下降，部分患者残留视力小于视力小于0.1。严重者仅存在光感甚至全盲。（。严重者仅存在光感甚至全盲。（2）视野：视野：可表现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。可表现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。（3）视觉诱发电位：多表现为）视觉诱发电位：多表现为P100波幅降低及潜伏期延波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应。（长，严重者引不出反应。（4）OCT检查：多出现较明显检查：多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。 2.4NMOSD的视功能相关检查的视功能相关检查27严选资料 MRI 表现归类T2T2T2T1T1强n 一、颅内病灶一、颅内病灶1、围绕脑室系统的室管膜周、围绕脑室系统的室管膜周围病围病1）围绕三脑室及大脑导水管）围绕三脑室及大脑导水管的间脑病灶的间脑病灶28严选资料MRI 表现归类T2T2T2T1T1强n 一、颅内病灶一、颅内病灶1、围绕脑室系统的室管膜周、围绕脑室系统的室管膜周围病围病2）四脑室旁的脑干背侧病灶）四脑室旁的脑干背侧病灶29严选资料MRI 表现归类T2T2T2T1T1强n 一、颅内病灶一、颅内病灶1、围绕脑室系统的室管膜周、围绕脑室系统的室管膜周围病围病3）围绕侧脑室的室管膜旁病）围绕侧脑室的室管膜旁病灶灶30严选资料MRI 表现归类T2T2T2T1T1强n 一、颅内病灶一、颅内病灶2、大脑半球白质病灶、大脑半球白质病灶31严选资料MRI 表现归类T2T2T2T1T1强n 一、颅内病灶一、颅内病灶3、皮质脊髓束病灶、皮质脊髓束病灶32严选资料MRI表现归类T2T2T2T1T1强n 脊髓炎病灶n88%复发型脊髓纵向融合 病变3个脊柱节段n 通常610个节段n 常见脊髓肿胀&钆增强33严选资料n NMOSD的诊断原则：以病史、核心临床症候及影的诊断原则：以病史、核心临床症候及影像特征为诊断基本依据，以像特征为诊断基本依据，以AQP4-IgG作为诊断分层，作为诊断分层，并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断，还需排除并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断，还需排除其他疾病可能。目前国际上广为应用的相关诊断标准其他疾病可能。目前国际上广为应用的相关诊断标准主要有以下几种。主要有以下几种。NMOSD的诊断的诊断诊断&鉴别诊断34严选资料n 3.12006年年Wingerchuk等制定的等制定的NMO诊断标准诊断标准（1）必要条件：）必要条件：1）视神经炎；）视神经炎；2）急性脊髓炎。）急性脊髓炎。（2）支持条件：）支持条件：1）脊髓）脊髓MRI异常病变超过异常病变超过3个椎体节个椎体节段以上；段以上；2）头颅）头颅MRI不符合不符合MS诊断标准；诊断标准；3）血清）血清NMO-IgG阳性。具备全部必要条件和阳性。具备全部必要条件和2条支持条件，条支持条件，即可诊断即可诊断NMO。NMOSD的诊断的诊断35严选资料n 3.22015年国际年国际NMO诊断小组（诊断小组（IPND）制定的）制定的NMOSD诊断标准诊断标准见表见表2。新的标准将。新的标准将NMO纳入纳入NMOSD统一命名，以统一命名，以AQP4-IgG作为分层，分为作为分层，分为AQP4-IgG阳性与阴性组，列举了阳性与阴性组，列举了6大临床特征性表现，大临床特征性表现，其中其中ON、急性脊髓炎及延髓最后区综合征最具特征性。、急性脊髓炎及延髓最后区综合征最具特征性。NMOSD的诊断的诊断36严选资料n 强调影像学特征与临床特征的一致性，对强调影像学特征与临床特征的一致性，对AQP4-IgG阴性阴性NMOSD提出了更加严格的提出了更加严格的MRI附加条件。此附加条件。此外，伴随自身免疫疾病或自身免疫抗体阳性患者，外，伴随自身免疫疾病或自身免疫抗体阳性患者，CSF细胞数轻度升高及视神经轴索损害等证据亦提示细胞数轻度升高及视神经轴索损害等证据亦提示支持支持NMOSD诊断，最后强调了除外其他疾病。诊断，最后强调了除外其他疾病。NMOSD的诊断的诊断37严选资料38严选资料39严选资料2. 鉴别诊断 40严选资料CSF-MNCCSF嗜中性粒C寡克隆带脊髓纵向融合病变NMO50106/L常见不常见3个脊椎节段,常见脊髓肿胀&钆强化MS15106/L罕见90%1个脊椎节段, RRMS型MS头部MRI常有典型病灶(2) MS可表现NMO临床模式 CSF&MRI有鉴别意义2. 鉴别诊断 41严选资料42严选资料43严选资料(3)亚急性坏死性脑脊髓病 (Leigh病)1. 多为患儿发病2. 视力下降, 视神经萎缩3. 可有眼外肌瘫痪4. 智力&运动发育迟滞5. 共济运动失调6. 阵发性中枢性过度换气7. 深反射可减低或亢进T1FLAIRT2FLAIRLeigh病病MRI影像影像2. 鉴别诊断 44严选资料治疗45严选资料预后46严选资料THANKTHANK YOUYOU FORFOR YOURYOUR ATTENTIONATTENTION 47严选资料