钙通道阻滞剂d1离子通道离子通道跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子 作用类似于活化酶作用类似于活化酶,具有离子泵的作用，产生和传具有离子泵的作用，产生和传导电信号导电信号 参与调节人体多种生理功能参与调节人体多种生理功能 在心血管系统，作用于在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌心肌和血管平滑肌细胞等细胞等可兴奋细胞可兴奋细胞药物药物尤其是心血管药物设计的靶标尤其是心血管药物设计的靶标离子通道示意图离子通道示意图离子通道的分类离子通道的分类钠通道钠通道 钾通道钾通道 钙通道钙通道 氯通道氯通道 作用离子通道的药物现状作用离子通道的药物现状钙通道药物研究得最成熟钙通道药物研究得最成熟 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道用于离子通道影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常选择性地阻滞选择性地阻滞Ca+ +经钙离子通道进入细胞内经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内减少细胞内Ca+浓度浓度曾被称为曾被称为钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂（Calcium Antagonists） 钙通道钙通道多种亚型多种亚型 L T N PL-亚型钙通道亚型钙通道 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径 钙通道阻滞剂分类钙通道阻滞剂分类选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 苯烷胺类苯烷胺类 维拉帕米维拉帕米 二氢吡啶类二氢吡啶类 硝苯地平硝苯地平 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类 地尔硫卓地尔硫卓非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类氟桂利嗪类 氟桂利嗪氟桂利嗪 普尼拉明类普尼拉明类 普尼拉明普尼拉明一、二氢吡啶类一、二氢吡啶类抗高血压抗高血压抗心绞痛抗心绞痛硝苯地平硝苯地平Nifedipine1、结构与化学名、结构与化学名1，4-二氢二氢-2，6-二甲基二甲基-4-（2-硝基苯基）硝基苯基）-吡啶吡啶-3，5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester2、发现、发现1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体吡啶合成的中间体1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢的氢转移作用转移作用1960s 发现钙离子通道的作用机制发现钙离子通道的作用机制1970s 发现二氢吡啶药物发现二氢吡啶药物 4、理化性质、理化性质在光照和氧化剂下生成两种产物在光照和氧化剂下生成两种产物 将二氢吡啶将二氢吡啶芳构化芳构化 将硝基转化成亚硝基将硝基转化成亚硝基 歧化反应歧化反应5、二氢吡啶类、二氢吡啶类药物的特点药物的特点特异性高、作用强特异性高、作用强有很强的扩血管作用有很强的扩血管作用在整体条件下不抑制心脏在整体条件下不抑制心脏 适用于适用于冠脉痉挛（心绞痛），高血压，冠脉痉挛（心绞痛），高血压，心肌梗塞等心肌梗塞等 可与可与-受体阻滞剂、强心甙合用受体阻滞剂、强心甙合用 6、二氢吡啶类、二氢吡啶类药物的研究方向药物的研究方向1）更高的血管选择性）更高的血管选择性 2）针对某些特定部位的血管系统，增加）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量血流量 如冠状血管，脑血管如冠状血管，脑血管 3）减少迅速降压和交感激活的副作用）减少迅速降压和交感激活的副作用 4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用）改善增强其抗动脉粥样硬化作用7、同类药物、同类药物 地平（地平（-dipine）尼尼莫莫地地平平尼尼卡卡地地平平尼尼索索地地平平氨氨氯氯地地平平8、二二氢氢吡吡啶啶类类的的构构效效关关系系1 12 23 34 46 65 5Nifedipine的立体结构的立体结构X-射线晶体学研究结果射线晶体学研究结果手性手性苯环取代基和吡啶环上，苯环取代基和吡啶环上，3，5-取代基的位阻作取代基的位阻作用用 使具手性使具手性 激活开放钙通道的二氢吡啶类激活开放钙通道的二氢吡啶类BayK8644、PN202791和和CGP28392等化等化合物有稳定开放钙通道的作用合物有稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力诱发钙离子流动，增加心脏收缩力 光学异构体的作用不同光学异构体的作用不同BayK8644和和PN202791S-体体 钙通道的激活剂钙通道的激活剂 R-体体 阻滞剂阻滞剂 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类如苯烷胺类、苯并硫氮卓类二、苯并硫氮卓类二、苯并硫氮卓类盐酸地尔硫卓盐酸地尔硫卓Diltiazem Hydrochloride异构体异构体光学异构体光学异构体 两个手性碳，用两个手性碳，用2S，3S 型异型异构体，构体，d型（型（+）几何异构体几何异构体 两个手性碳原子上取代基为两个手性碳原子上取代基为顺式顺式 顺式顺式d型异构体活性最强型异构体活性最强代谢：代谢：较高的首过效应，生物利用度低；较高的首过效应，生物利用度低； 脱乙酰基，脱乙酰基，N-脱甲基，脱甲基，O-脱甲基；脱甲基；作用：作用：冠心病，冠心病，心绞痛，心律失常；心绞痛，心律失常；三、苯烷胺类三、苯烷胺类维拉帕米盐酸盐维拉帕米盐酸盐Verapamil hydrochloride1、结构特点、结构特点苯烷胺类的结构苯烷胺类的结构R R（+ +）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小作用极小 碱性的氮原子碱性的氮原子二个烷基二个烷基2、吸收和代谢、吸收和代谢口服吸收口服吸收 ，经肝代谢，经肝代谢生物利用度生物利用度 20%主要代谢产物主要代谢产物 降降Verapamil，只有原药，只有原药20%的活性的活性l N-去烷基，以及去烷基，以及N-去甲基去甲基lO-去甲基去甲基代谢产物代谢产物N-去甲基去甲基N-去烷基去烷基O-去去烷烷基基3、作用、作用强大的钙通道阻滞作用强大的钙通道阻滞作用 抗心律失常、抗心绞痛抗心律失常、抗心绞痛抑制非血管平滑肌抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，引起便秘等副作用如胃肠道平滑肌，引起便秘等副作用