第第19章章病毒的感染与免疫病毒的感染与免疫教学大纲o掌握内容掌握内容n病毒的感染与致病病毒的感染与致病病毒侵入机体的方式与传播途径病毒侵入机体的方式与传播途径病毒感染类型病毒感染类型o熟悉内容熟悉内容n病毒感染的致病机制病毒感染的致病机制n抗病毒感染免疫抗病毒感染免疫第一节第一节 病毒的感染病毒的感染o定义：定义： 病毒经多种途径进入机体，并在易感细胞内增殖病毒经多种途径进入机体，并在易感细胞内增殖的过程，称为病毒感染。的过程，称为病毒感染。一、病毒的传播方式一、病毒的传播方式u水平传播水平传播 horizontal transmissionhorizontal transmissionu垂直传播垂直传播 vertical transmissionvertical transmissionu概概念念：病病毒毒在在人人群群不不同同个个体体之之间间，及及受受感感染染动动物物与与人群之间人群之间的传播的传播o传播途径传播途径: :破损皮肤皮肤黏膜：（呼吸道、消化道、泌尿生殖道）破损皮肤皮肤黏膜：（呼吸道、消化道、泌尿生殖道）血液血液吸入感染：最常见感染途径吸入感染：最常见感染途径（一（一) )水平传播水平传播( (horizontal transmission) ) 通过粘膜表面传播 病毒 粘膜上皮（增殖）：呼吸道、消化道、泌尿生殖道 血流 淋巴系统 血流（第一次病毒血症） 其他器官 （第二次病毒血症） 靶器官 ( (二二) )垂直传播垂直传播( (vertical transmission) ) u概概念念：病病毒毒经经胎胎盘盘、产产道道等等途途径径，由由母母体体传传播播给给子代的子代的方式。方式。u传播途径传播途径: :胎盘、产道、哺乳胎盘、产道、哺乳 垂直感染常导致流产、死胎或早产、先天性畸形等垂直感染常导致流产、死胎或早产、先天性畸形等u常见病毒：常见病毒：风疹病毒、巨细胞病毒（风疹病毒、巨细胞病毒（CMVCMV）、）、 HBV HBV、HIVHIV等。等。病毒的感染途径病毒的感染途径感染途径感染途径 传播方法及媒介传播方法及媒介 所见病毒种类所见病毒种类呼吸道感染呼吸道感染 空气飞沫、痰、唾液、皮屑空气飞沫、痰、唾液、皮屑 流感流感、副流感、腺病毒、副流感、腺病毒、 鼻病毒、麻疹、水痘、腮腺炎等鼻病毒、麻疹、水痘、腮腺炎等消化道感染消化道感染 饮、食物（粪便污染）饮、食物（粪便污染） 脊髓灰质炎病毒、甲肝病毒脊髓灰质炎病毒、甲肝病毒 其他肠道病毒、轮状病毒等其他肠道病毒、轮状病毒等破损皮肤感染破损皮肤感染 昆虫叮咬、动物咬伤、昆虫叮咬、动物咬伤、 脑炎等虫媒病毒、脑炎等虫媒病毒、狂犬病毒狂犬病毒注射、输血或器官移植注射、输血或器官移植 污染血、血制品或注射器污染血、血制品或注射器 HIV、HBV、HCV、CMV眼或泌尿生殖道眼或泌尿生殖道 接触、游泳池、性传播接触、游泳池、性传播 HIV、HSV、 HPV等等胎盘、围产期胎盘、围产期 经胎盘或出生时经产道、哺乳感染经胎盘或出生时经产道、哺乳感染 HIV、HBV 、CMV 、风疹、风疹V二、病毒的播散方式二、病毒的播散方式o局部播散局部播散：细胞：细胞细胞，病毒不入血细胞，病毒不入血 如：流感病毒如：流感病毒o血液播散血液播散：经血循环到靶器官：经血循环到靶器官 如：风疹病毒、脊髓灰质炎病毒如：风疹病毒、脊髓灰质炎病毒o神经播散神经播散：经：经神经末梢神经末梢沿沿神经轴索神经轴索播散至播散至CNS 如：如：VZV三、病毒感染的类型三、病毒感染的类型o按有无临床症状，可分为按有无临床症状，可分为 隐性感染（隐性感染（inapparentinapparent infection infection） 显性感染（显性感染（apparent infectionapparent infection）o依症状出现早晚和病毒在机体内感染的过程滞依症状出现早晚和病毒在机体内感染的过程滞留的时间，分为留的时间，分为 急性感染（急性感染（acute infectionacute infection） 持续性感染（持续性感染（persistent infectionpersistent infection） （一）（一）隐性感染隐性感染1、隐性病毒感染：、隐性病毒感染：病毒进入机体后，不引起临床症状病毒进入机体后，不引起临床症状的感染。的感染。特点：特点：o原因原因：病毒毒力较低，或机体免疫力较强的情况o结局：对组织和细胞的损伤不明显，结局：对组织和细胞的损伤不明显，机体可产生特异性Ab，但感染期间可向外界持续排出病毒感染他人-传染源。传染源。 如：如： poliovirus在流行期间，99感染率， 1发病率 o定义：是病毒感染后，机体出现明显的临床症状，定义：是病毒感染后，机体出现明显的临床症状，称为称为显性感染或临床感染。显性感染或临床感染。o原因：原因：病毒毒力强，侵入数量多，或机体免疫力弱病毒毒力强，侵入数量多，或机体免疫力弱o结局结局：在靶细胞内大量增殖，引起机体组织细胞造：在靶细胞内大量增殖，引起机体组织细胞造成明显损伤成明显损伤o见于见于：天花病毒、麻疹病毒：天花病毒、麻疹病毒 二、显性病毒感染二、显性病毒感染1 1、急性病毒感染（病原消灭型感染）、急性病毒感染（病原消灭型感染）特点：特点：n潜伏期短（潜伏期短（nd-nwnd-nw），发病急），发病急n病程短，最后病毒被完全清除。病程短，最后病毒被完全清除。n病病后后常常获获得得特特异异性性免免疫疫-特特异异性性AbAb可可作作为为受受过过感感染的证据。染的证据。例如：例如： 流行性感冒病毒、腮腺炎病毒流行性感冒病毒、腮腺炎病毒2 2、持续性病毒感染、持续性病毒感染o概念：概念：病毒可在机体内持续存在，数月数年甚至数十病毒可在机体内持续存在，数月数年甚至数十年，可出现症状或不出现症状，可向外排出病毒，是年，可出现症状或不出现症状，可向外排出病毒，是重要的传染源。重要的传染源。o原因：机体免疫功能弱原因：机体免疫功能弱 病毒的免疫逃逸，病毒的病毒的免疫逃逸，病毒的Ag性太弱性太弱o分类：分类：持续性感染有下述持续性感染有下述3 3种类型：种类型：n慢性感染（慢性感染（chronic infection）n潜伏感染潜伏感染 (latent infection)n慢发病毒感染慢发病毒感染(slow virus infection)（1 1）慢性感染）慢性感染特点：特点：u病毒感染后，病毒感染后，持续存在持续存在于于血液或组织血液或组织中，病程长，中，病程长，并不断排出。并不断排出。u经输血液传播，症状轻微或无，病程经输血液传播，症状轻微或无，病程迁延不愈迁延不愈举例：举例： 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBVHBV） 丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCVHCV）（2 2）潜伏感染）潜伏感染|概念：概念：原发感染后，病毒以基因形式潜伏于一定的细胞或组原发感染后，病毒以基因形式潜伏于一定的细胞或组织内，织内，不增殖，无症状不增殖，无症状；在一定条件下，病毒被；在一定条件下，病毒被激活增殖激活增殖，急性发作出现症状急性发作出现症状。|诱因诱因：感染其他微生物或免疫力低下：感染其他微生物或免疫力低下|见于见于：水痘：水痘-带状疱疹病毒、带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒(HSV)、CMV、EBV、HHV-6|特点特点: 潜伏期潜伏期-病毒不增殖，无症状。常规方法分离不出病毒。病毒不增殖，无症状。常规方法分离不出病毒。 急性发作期急性发作期-病毒被激活大量复制，出现症状。可检出病毒。病毒被激活大量复制，出现症状。可检出病毒。 HSV-1 唇疱疹唇疱疹 （原发感染）（原发感染） 三叉神经节潜伏：三叉神经节潜伏： 机体无症状机体无症状 无病毒排出无病毒排出 机体抵机体抵 抗力下降抗力下降 病毒增殖病毒增殖 感觉神经纤维末梢感觉神经纤维末梢 皮肤粘膜皮肤粘膜 唇疱疹唇疱疹3.3.慢发病毒感染（迟发病毒感染）慢发病毒感染（迟发病毒感染）o概概念念：病病毒毒感感染染后后潜潜伏伏期期长长，数数月月、数数年年至至数数十十年年, ,一一旦旦出出现现症症状状，呈呈亚亚急急性性进进行行性性加加重重，最最终终患患者者死死亡。亡。o特点特点：潜伏期潜伏期 发作期发作期 死亡死亡如：如：v麻疹病毒感染麻疹病毒感染- 亚急性硬化性脑炎（亚急性硬化性脑炎（SSPESSPE）v朊粒：克雅氏病（朊粒：克雅氏病（C-J病）、库鲁病（病）、库鲁病（Kuru病）病）四、病毒的致病机制四、病毒的致病机制n病病毒毒能能否否引引起起感感染染主主要要取取决决于于病病毒毒致致病病性性和和宿宿主主免免疫力疫力两个方面。两个方面。n病毒对细胞的致病作用包括来：病毒对细胞的致病作用包括来：1.病毒对病毒对宿主细胞的直接损伤宿主细胞的直接损伤2.2.病毒感染的免疫病毒感染的免疫病理损伤病理损伤（一）病毒对宿主细胞的（一）病毒对宿主细胞的直直接接损伤损伤 病毒感染易感的宿主细胞后，两者相互作用病毒感染易感的宿主细胞后，两者相互作用下可表现为：下可表现为：1.1.杀细胞效应杀细胞效应（cytocidalcytocidal effect effect）2.2.细胞膜的改变细胞膜的改变3.3.包涵体的形成包涵体的形成4.4.病毒基因整合和细胞转化病毒基因整合和细胞转化5.5.细胞凋亡细胞凋亡1 1、杀细胞效应、杀细胞效应 cytocidal effectn 概概念念：病病毒毒在在宿宿主主细细胞胞内内增增殖殖，短短时时间间内内一一次次释释放放大大量量子子代代病病毒，细胞被裂解死亡，这种感染称毒，细胞被裂解死亡，这种感染称杀细胞性感染。杀细胞性感染。n 多见于无包膜病毒多见于无包膜病毒n 机制：机制：阻断大分子合成：降解宿主细胞阻断大分子合成：降解宿主细胞DNADNA，mRNAmRNA抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成细胞溶酶体膜的通透性改变：酶释放细胞溶酶体膜的通透性改变：酶释放-细胞自溶细胞自溶细胞器细胞器损伤：内质网、线粒体损伤损伤：内质网、线粒体损伤-cell-cell裂解裂解n 细细胞胞病病变变效效应应：病病毒毒感感染染细细胞胞后后，造造成成细细胞胞变变圆圆、脱脱落落和和坏坏死死现象，称病毒的细胞病变效应（现象，称病毒的细胞病变效应（cytopathiccytopathic effect effect，CPE）。）。2 2、细胞膜的改变细胞膜的改变v 有包膜病毒感染细胞后，病毒增殖，以出芽方式释放，有包膜病毒感染细胞后，病毒增殖，以出芽方式释放，细胞暂时还不会出现裂解和死亡，但宿主细胞可发生变细胞暂时还不会出现裂解和死亡，但宿主细胞可发生变化：化： 细胞表面出现新细胞表面出现新AgAg：病毒感染细胞后，细胞膜构型发生病毒感染细胞后，细胞膜构型发生改变或出现由改变或出现由病毒基因编码的新病毒病毒基因编码的新病毒AgAg，导致细胞膜表，导致细胞膜表面面AgAg的改变。的改变。 细胞融合细胞融合：被被感染细胞膜上的病毒融合活性蛋白，造成感染细胞膜上的病毒融合活性蛋白，造成被感染细胞与邻近未感染细胞融合，形成被感染细胞与邻近未感染细胞融合，形成多核巨细胞多核巨细胞, , 有利于病毒在细胞间扩散。有利于病毒在细胞间扩散。 细胞融合细胞融合被被HIV感染的感染的CD4+ 细胞细胞gp120 阳性阳性未感染的未感染的CD4+ 细胞细胞gp120 阴性阴性融合形成多核巨细胞融合形成多核巨细胞gp120CD4CD4多核巨细胞多核巨细胞3 3、包涵体的形成、包涵体的形成 某某些些受受病病毒毒感感染染的的细细胞胞浆浆或或细细胞胞核核内内，出出现现的的光光学学显显微微镜镜可可见见的的嗜嗜酸酸性性或或嗜嗜碱碱性性、大大小小数数量量不不同同的的圆圆形形、椭椭圆形或不规则的斑块，称为圆形或不规则的斑块，称为包涵体包涵体（inclusion body）。）。 包涵体的本质：包涵体的本质：n有些是病毒颗粒的聚集体有些是病毒颗粒的聚集体n有些是病毒增殖留下的痕迹有些是病毒增殖留下的痕迹n病毒感染引起的细胞反应物病毒感染引起的细胞反应物n可做为诊断依据。可做为诊断依据。 CMV 包涵体狂犬病病毒包涵体狂犬病病毒包涵体-内基小体内基小体包涵体包涵体4 4、基因整合和细胞转化、基因整合和细胞转化n整整合合integration：某某些些DNA病病毒毒的的全全部部或或部部分分核核酸酸（DNA），结合至宿主细胞染色体中，称为整合。），结合至宿主细胞染色体中，称为整合。见于：见于：HSV-失常式整合失常式整合 逆转录病毒逆转录病毒HIV-全基因整合全基因整合n转转化化transformation：整整合合作作用用可可使使细细胞胞遗遗传传性性状状发生改变，即转化。发生改变，即转化。n表表现现：转转化化的的细细胞胞增增殖殖变变快快、失失去去细细胞胞间间抑抑制制，细细胞胞可可发生恶性变。发生恶性变。 如：如：HPV、EBV等等整合整合integration5 5、细胞凋亡、细胞凋亡（cell apoptosiscell apoptosis）n细胞凋亡细胞凋亡是一种由基因控制的程序性细胞死亡。是一种由基因控制的程序性细胞死亡。n病毒诱导宿主细胞凋亡，可促进细胞中病毒释放。病毒诱导宿主细胞凋亡，可促进细胞中病毒释放。n例如：例如： HIV HIV增殖直接诱导增殖直接诱导CD4+ TCD4+ T细胞凋亡细胞凋亡诱导诱导细胞凋亡细胞凋亡凋亡小体凋亡小体受染受染CD4+细胞细胞（二）病毒感染的免疫病理作用（二）病毒感染的免疫病理作用 1.1.体液免疫体液免疫-病理病理损伤 （1)1)型超敏反应型超敏反应 宿宿主主细细胞胞表表面面的的新新抗抗原原与与特特异异性性抗抗体体结结合合，在在补补体体参参与与下下引起宿主细胞的破坏。引起宿主细胞的破坏。 （2) 2) 型超敏反应型超敏反应 病病毒毒抗抗原原（包包膜膜蛋蛋白白、衣衣壳壳蛋蛋白白）与与抗抗体体形形成成ICIC在在血血液液中中循循环环, ,在在一一定定部部位位沉沉积积, ,激激活活补补体体, ,吸吸引引中中性性粒粒细细胞胞, ,引引起起局部炎症反应和组织损伤。局部炎症反应和组织损伤。 如：慢性病毒性肝炎出现关节炎症状如：慢性病毒性肝炎出现关节炎症状2.2.细胞介导的免疫病理损伤细胞介导的免疫病理损伤vIVIV型超敏反应：型超敏反应： CTL CTL细胞识别、杀伤受病毒感染的靶细胞（出现了新细胞识别、杀伤受病毒感染的靶细胞（出现了新AgAg），），终止细胞内病毒的复制，同时也终止细胞内病毒的复制，同时也损伤宿主细胞损伤宿主细胞。 小小 结结o病毒的传播方式：水平传播和垂直传播病毒的传播方式：水平传播和垂直传播o病毒的感染类型：隐性感染和显性感染病毒的感染类型：隐性感染和显性感染n急性感染急性感染n持续性感染：慢性感染持续性感染：慢性感染/潜伏感染潜伏感染/慢发病毒感染慢发病毒感染o病毒的致病机制：病毒的致病机制：1.病毒对宿主细胞的直接损伤病毒对宿主细胞的直接损伤2.2.病毒感染的免疫病理损伤病毒感染的免疫病理损伤休息一下！休息一下！3、病毒的免疫逃逸病毒的免疫逃逸o通过逃避免疫监视、防止免疫激活或阻止免疫应通过逃避免疫监视、防止免疫激活或阻止免疫应答发生来实现。答发生来实现。o机制机制：n编码特异性抑制蛋白编码特异性抑制蛋白n形成合胞体使得病毒在细胞间传递，逃避形成合胞体使得病毒在细胞间传递，逃避Ab作用作用n不同病毒逃逸机制不同，见不同病毒逃逸机制不同，见P233四、病毒与肿瘤四、病毒与肿瘤o许多病毒与人类肿瘤发生有关许多病毒与人类肿瘤发生有关o如：如：HPV人乳头瘤人乳头瘤 HBV、HCV-肝癌肝癌 EBV-鼻咽癌鼻咽癌第二节第二节 抗病毒免疫抗病毒免疫 一、非特异性免疫一、非特异性免疫( (一一) )干扰素干扰素（interferon，IFN） 由由病病毒毒或或其其他他IFNIFN诱诱生生剂剂诱诱使使人人或或动动物物细细胞胞产生的一类糖蛋白。产生的一类糖蛋白。 具有多种生物学活性具有多种生物学活性。IFN的性质与种类的性质与种类n分类分类: :人源性人源性IFNIFN，按其抗原性不同分为按其抗原性不同分为 IFN-白细胞，白细胞， IFN-成纤维细胞成纤维细胞 IFN-T-T淋巴细胞淋巴细胞 II型或免疫型或免疫IFNn性性质质: :干干扰扰素素分分子子量量小小，44可可保保存存较较长长时时间间，-20-20可可长期保存活性，长期保存活性，5656可灭活。也可被蛋白酶破坏。可灭活。也可被蛋白酶破坏。I型型IFNIFN的生物学活性的生物学活性n广谱抗病毒作用广谱抗病毒作用n调节免疫功能调节免疫功能n抗肿瘤抗肿瘤IFN的作用机理的作用机理nIFN不能直接灭活病毒不能直接灭活病毒 ，而是通过诱导细胞合，而是通过诱导细胞合成成抗病毒蛋白抗病毒蛋白( (antiviral protein, ,AVP) )发挥抗发挥抗病毒效应（抑制病毒复制）。病毒效应（抑制病毒复制）。n干扰素与敏感细胞表面的干扰素受体结合干扰素与敏感细胞表面的干扰素受体结合触发信号传递等一系列的生物化学过程触发信号传递等一系列的生物化学过程激活细胞内基因合成多种激活细胞内基因合成多种抗病毒蛋白抗病毒蛋白（AVP）抑制病毒蛋白的合成）抑制病毒蛋白的合成抗病毒机制抗病毒机制 病毒病毒 干扰素诱生剂干扰素诱生剂IFN受体（临近细胞）受体（临近细胞）组织细胞组织细胞IFN编码基因编码基因 激活激活 IFN抗病毒蛋白基因抗病毒蛋白基因 抗病毒蛋白抗病毒蛋白（AVP）蛋白激酶蛋白激酶 2-5A合成酶合成酶 抑制蛋白转译抑制蛋白转译 降解病毒降解病毒m RNA 早期中断病毒复制，阻止病毒扩散早期中断病毒复制，阻止病毒扩散激活激活蛋白翻译的起始因子蛋白翻译的起始因子P化化 激活激活RNaseLIFN的抗病毒特点的抗病毒特点n非特异性非特异性n间接性间接性n相对种属特异性相对种属特异性n发挥作用迅速发挥作用迅速 作用特点：作用特点：u非特异性杀伤非特异性杀伤V V感染细胞感染细胞u早期杀伤作用：不受早期杀伤作用：不受MHC限制不依赖限制不依赖Abu感染后期：感染后期：ADCCADCC，释放炎症因子，释放炎症因子（二）（二）自然杀伤自然杀伤( (NK) )细胞细胞二、特异性抗病毒免疫二、特异性抗病毒免疫 n体液免疫体液免疫受受病病毒毒感感染染后后，机机体体即即可可产产生生特特异异性性抗抗体体，按按其其作作用用可分为中和抗体可分为中和抗体、补体结合抗体及血凝抑制抗体等。补体结合抗体及血凝抑制抗体等。中和抗体主要是中和抗体主要是: :IgGIgG、IgMIgM和和sIgAsIgA。抗抗体体能能消消除除病病毒毒的的感感染染性性，是是唯唯一一具具有有保保护护作作用用的的抗抗体。体。CFAbCFAb、HIAbHIAb一般没有保护作用，可用于血清学诊断。一般没有保护作用，可用于血清学诊断。病毒中和抗体病毒中和抗体viral neutralizing Abs，NTAbsn中和抗体是中和抗体是: :针对病毒某些表面抗原的抗体。针对病毒某些表面抗原的抗体。n机制：机制：n与与细细胞胞外外游游离离的的病病毒毒结结合合，使使病病毒毒失失去去吸吸附附和和穿穿入入的的能能力。力。n但不能直接灭活病毒，更不能对细胞内的病毒发挥作用但不能直接灭活病毒，更不能对细胞内的病毒发挥作用nICIC被吞噬细胞吞噬，或激活补体。被吞噬细胞吞噬，或激活补体。n 包括：包括：IgGIgG、IgMIgM、sIgAsIgA2 2具有抗病毒作用的免疫球蛋白具有抗病毒作用的免疫球蛋白( (Ig) )vIgG 约约占占IgIg的的3535，是是主主要要的的NTAb，又又是是唯唯一一可可通通过过胎胎盘盘的的Ig。一一般般生生后后6 6个个月月以以内内的的婴婴儿儿，因因体体内内保保留留有有健健康康母母亲亲通通过过胎胎盘盘传传给给的的各各种种IgG，这这一一期期间间很很少少患患病病毒毒性性传传染病。染病。vIgM 分分子子量量大大，是是多多聚聚体体Ig，有有中中和和作作用用但但不不如如IgG强强。因因其其出出现现于于机机体体感感染染早早期期，并并且且消消失失较较快快，故故检检出出特特异异性性IgM，可可做做为为在在近近期期已已发发生生感感染染的的标标志志，可可做做为为胎胎内内病病毒毒感染的证据。感染的证据。vIgA 呼呼吸吸道道和和消消化化道道粘粘膜膜产产生生的的分分泌泌型型IgA(sIgA)，可可在在局部发挥抗病毒作用局部发挥抗病毒作用。（二）细胞免疫的抗病毒作用（二）细胞免疫的抗病毒作用 机机体体对对感感染染细细胞胞内内病病毒毒的的清清除除，主主要要依依赖赖特特异异性性CD8+CTLCD8+CTL及及CD4+Th1CD4+Th1释释放放的的CKsCKs发发挥挥抗病毒作用抗病毒作用. .oCD8+CTLCD8+CTL：直接杀伤和诱导凋亡：直接杀伤和诱导凋亡 oCD4+Th1CD4+Th1：IFN-rIFN-r或或TNFTNF（三）抗病毒免疫应答的形成和持续时间（三）抗病毒免疫应答的形成和持续时间|引起持久免疫的病毒：引起持久免疫的病毒：v有有全全身身病病毒毒血血症症：水水痘痘、天天花花、腮腮腺腺炎炎、麻麻疹疹、脊髓灰质炎病毒等。脊髓灰质炎病毒等。v只有单一血清型的病毒感染只有单一血清型的病毒感染：乙型脑炎：乙型脑炎|引起短暂免疫的病毒：引起短暂免疫的病毒：v局限于局部或粘膜感染局限于局部或粘膜感染，无病毒血症：鼻病毒，无病毒血症：鼻病毒v易发生抗原变异的病毒易发生抗原变异的病毒：流感病毒：流感病毒 Take a break?