临床药理学第6章治疗药物监测本章的内容1. 掌握TDM的概念、指征2. 熟悉TDM的临床意义3. 了解TDM的临床应用TDM又称临床药动学监测又称临床药动学监测( (clinical pharmacokinetic monitoring，CPM) )TDMTDM的概念：的概念： 是在药物代谢动力学、药效动力学原理的指导下，应用现代化检测、分析技术，测定患者血液中或其他体液中药物浓度，根据血药浓度与药效的相关模式，阐明血药浓度与药效的关系，从而通过指导临床合理用药、拟订合理的给药方案、诊断药物过量中毒、判断患者的用药依从性等，以达到提高疗效、避免或减少不良反应的目的。第一节第一节 TDMTDM的原理和基础的原理和基础 一、血药浓度与药效一、血药浓度与药效（一）（一） 血药浓度与其作用部位浓度的关血药浓度与其作用部位浓度的关系系 1. 药理作用的强弱和持续时间与其在作用部位的浓度呈正比。 目前还不能直接测定药物受体部位的药物浓度，只能通过测定血液中的药物浓度间接了解药物在作用部位的浓度。 2. 血中游离型药物浓度与药理效应关系更为密切,对真实反映血药浓度与药理效应之间的关系极为重要。 举例：如在肝硬化患者体内，奎尼丁的游离型药物浓度可增加3倍，但是总药物浓度变化并不明显。 克服游离型药物浓度测定上的困难 （二）（二） 药物剂量药物剂量浓度浓度效应间的关系效应间的关系 与剂量相比，血药浓度和药理效应的相关性更强。（三）（三） 有效血药浓度范围有效血药浓度范围药峰药峰浓度浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度代谢排泄过程代谢排泄过程潜伏期潜伏期 持续期持续期残留期残留期时间时间血血药药浓浓度度安全范围安全范围吸吸收收分分布布过过程程药药物物物物 消除半衰期消除半衰期消除半衰期消除半衰期 有效血有效血有效血有效血药浓药浓度度度度 潜在中毒潜在中毒潜在中毒潜在中毒浓浓度度度度 （h h） （m m m mg/mLg/mLg/mLg/mL） （m m m mg/mLg/mLg/mLg/mL）苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英钠钠 181830 1030 1020 2020 20茶碱茶碱茶碱茶碱 3 38 108 1020 2020 20奎尼丁奎尼丁奎尼丁奎尼丁 4 47 27 25 5.05 5.0扑米扑米扑米扑米酮酮 6 68 68 615 1815 18乙琥胺乙琥胺乙琥胺乙琥胺 505060 4060 40100 150100 150地昔帕明地昔帕明地昔帕明地昔帕明 12 1254 0.1554 0.150.3 0.50.3 0.5利多卡因利多卡因利多卡因利多卡因 7474140 1.5140 1.55.0 5.05.0 5.0普普普普鲁鲁卡因胺卡因胺卡因胺卡因胺 2.2 2.24.0 4.04.0 4.010 16 10 16 庆庆大霉素大霉素大霉素大霉素 2 24 54 510 1210 12地高辛地高辛地高辛地高辛 36 0.000536 0.00050.002 0.0020.002 0.002 临床常用药物的有效血药浓度范围临床常用药物的有效血药浓度范围临床常用药物的有效血药浓度范围临床常用药物的有效血药浓度范围（四）四） 目标浓度目标浓度 指的是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体患者设定的血药浓度目标值。 与有效浓度范围不同，目标浓度既没有绝对的上下限也不是大量数据的统计结果。二、血药浓度与药效的相关模式二、血药浓度与药效的相关模式 （一）血药浓度与药效呈直接关系（一）血药浓度与药效呈直接关系 药理效应强度和血药浓度的线性关系药理效应强度和血药浓度的线性关系 （二）药效滞后于血药浓度（二）药效滞后于血药浓度 药理效应血药浓度滞后环药理效应血药浓度滞后环原因原因1.1.药物向效应部位分药物向效应部位分布需要一定的平衡时间布需要一定的平衡时间2.2.药物的间接作用药物的间接作用如华法林的抗凝血效应如华法林的抗凝血效应如华法林的抗凝血效应如华法林的抗凝血效应三、影响血药浓度的因素三、影响血药浓度的因素（一）药物本身因素一）药物本身因素1.1.药物的理化性质药物的理化性质2.2.药剂学因素药剂学因素3.3.药物活性代谢产物药物活性代谢产物4.4.手性药物对映体手性药物对映体5.5.药物相互作用药物相互作用（二）机体因素（二）机体因素1. 1. 生理因素生理因素2. 2. 病理因素病理因素3. 3. 遗传因素遗传因素4. 4. 时辰因素时辰因素5. 5. 生活习惯生活习惯（1）吸烟（2）饮酒（3）食物第二节第二节 TDMTDM的指征的指征一、治疗指数低、毒性大、安全范围一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物较窄的药物 如地高辛、锂盐、茶碱、奎尼丁、甲氨蝶呤、环孢素等。地高辛的有效血药浓度为 0.52.0ng/mL，但是超过2.0ng/mL 则可出现中毒症状。二、体内消除按非线性药动学进行的药物二、体内消除按非线性药动学进行的药物 半衰期不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长；AUC与剂量不成正比，剂量增加，AUC可超比例增加。 按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系 三、患有肝、肾、心脏等疾病三、患有肝、肾、心脏等疾病 正常时和肾功能不全时庆大霉素血药浓度的变化正常时和肾功能不全时庆大霉素血药浓度的变化（庆大霉素剂量：（庆大霉素剂量：1.7mg/kg;1.7mg/kg;箭头表示每箭头表示每8h8h静脉注射）静脉注射） 16四、治疗作用与毒性反应难以区分的药物四、治疗作用与毒性反应难以区分的药物地高辛地高辛治疗室上性心律失常治疗室上性心律失常中毒量导致室上性心律失常中毒量导致室上性心律失常TDMTDM剂量不够剂量不够用药过量用药过量五、五、 合并用药合并用药 奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响六、六、 需要长期用药的患者需要长期用药的患者七、血药浓度个体差异大，具有遗传差七、血药浓度个体差异大，具有遗传差异的药物异的药物 较大的血药浓度差异，如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。 遗传因素导致普鲁卡因胺的乙酰化代谢差异八、其他八、其他下列情况一般不考虑进行TDM 1.药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。 2.有效血药浓度还不明确的药物。 3.药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物。 4.与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果的药物。 5.血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等。 临床需要进行临床需要进行TDMTDM的药物的药物药物类别药物类别 药物名称药物名称强心苷类强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药抗心律失常药 普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、奎尼丁、 胺碘酮胺碘酮抗癫痫药抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、酰胺咪嗪、苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、酰胺咪嗪、 扑米酮、乙琥胺、卡马西平扑米酮、乙琥胺、卡马西平三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 阿米替林、去甲阿米替林、丙米嗪、阿米替林、去甲阿米替林、丙米嗪、 地昔帕明地昔帕明抗躁狂药抗躁狂药 碳酸锂碳酸锂抗哮喘药抗哮喘药 茶碱茶碱氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素 庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、 丁胺卡那霉素、链霉素丁胺卡那霉素、链霉素其他抗生素其他抗生素 氯霉素、万古霉素氯霉素、万古霉素抗肿瘤药抗肿瘤药 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免疫抑制剂免疫抑制剂 环孢素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯环孢素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯 抗风湿药抗风湿药 水杨酸水杨酸第三节第三节 TDMTDM的临床意义的临床意义一、指导临床合理用药一、指导临床合理用药二、给药个体化二、给药个体化三、药物过量中毒的诊断三、药物过量中毒的诊断四、确定合理的给药间隔四、确定合理的给药间隔五、药物遗传学监测五、药物遗传学监测六、判断病人的用药依从性六、判断病人的用药依从性七、法律、医疗差错、医疗纠纷的鉴定七、法律、医疗差错、医疗纠纷的鉴定依据依据第四节第四节 TDMTDM的临床应用的临床应用 一、利用药代动力学原理设计给药方案一、利用药代动力学原理设计给药方案（一）（一） 根据蓄积系数、负荷剂量和维持剂量根据蓄积系数、负荷剂量和维持剂量设计给药方案设计给药方案（二）非线性动力学药物的给药方案（二）非线性动力学药物的给药方案 二、利用血药浓度调整给药方案二、利用血药浓度调整给药方案 （一）（一） 稳态一点法稳态一点法 （二）（二） 重复一点法重复一点法 （三）（三）BayesianBayesian反馈法反馈法 三、疾病状态下调整给药方案三、疾病状态下调整给药方案第五节第五节 TDMTDM的常用方法的常用方法光谱法光谱法 比色法、紫外分光光度法、荧光分析法、原子吸收分光光度法 色谱法色谱法 薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法 、色谱质谱联用法、高效毛细管电泳法免疫法免疫法放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法、荧光偏振免疫法其他分析法其他分析法微生物测定法、电化学分析法第六节第六节 TDMTDM的发展趋势的发展趋势 1.分析检测技术更先进 色谱质谱联用技术的应用得到了普及高效毛细管电泳、微透析、核磁共振、四级杆串接质谱、离子肼质谱、飞行时间质谱以及傅立叶变换离子回旋共振质谱技术。 2.游离药物浓度监测有了新进展 抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸；抗心律失常药物利多卡因、双异丙吡胺等。 3.群体药代动力学研究发展迅速。 4.活性代谢产物及手性药物监测技术不断完善。