PK/PD在合理使用在合理使用抗生素中的意义抗生素中的意义浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院 俞云松俞云松1高级教学抗菌药物选择压力抗菌药物选择压力2高级教学3高级教学 青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:泰能 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类4高级教学5高级教学Respiratory AgentsMoxifloxacinGatifloxacinGrepafloxacin*Sparfloxacin*GemifloxacinQuinolone GenerationsAdapted from Andersson MI, MacGowan AP. J Antimicrob Chemother. 2003;51(suppl S1):1-11.* Withdrawn from marketGram-negative SystemicsBroad-spectrum SystemicsCiprofloxacinOfloxacinTrovafloxacin*Temafloxacin*Levofloxacin19601994TODAYNalidixic AcidCinoxacinNorfloxacinUrinary Agents6高级教学7高级教学其它抗菌药物n磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。n万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。n替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。n利奈唑胺8高级教学其它抗菌药物n四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等n林可霉素类：林可霉素、克林霉素等n多粘菌素类：多粘菌素B9高级教学Amphotericin B (1958)GriseofulvinNystatin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazole L-AmB ABCD ABLCVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin抗真菌药物10高级教学 革兰阳性菌 革兰阴性菌细菌分类、命名及药敏报告 革兰染色：丹麦Christain Gram(1884)11高级教学区分酵母样或霉样两大类菌区分酵母样或霉样两大类菌12高级教学13高级教学金葡菌耐药性的发展历程金葡菌耐药性的发展历程S. aureusPenicillin-resistantS. aureusMethicillin-resistantS. aureus (MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus (VRE)Vancomycin (glycopeptide)-Intermediate-ResistantS. Aureus （VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS. Aureus（VRSA）Vancomycin19401960s1990s1996Superbugs200214高级教学氨基糖苷类抗生素诱导耐药性例数例数治疗初期治疗初期病原菌耐病原菌耐药率药率治疗过程治疗过程中病原菌中病原菌耐药率耐药率氨基糖苷氨基糖苷类抗生素类抗生素8901第三代头第三代头孢菌素孢菌素3101915高级教学来自来自W.H.O 的警告的警告 由于耐药菌株的不断增加，抗生由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。素正在失去它们的临床效应。 在发达国家无效抗生素的使用以及在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素在发展中国家小剂量的使用抗生素 终终将导致耐药菌株的不断增长。将导致耐药菌株的不断增长。( Reuters Health Information Sept.12, 2001） ）16高级教学抗生素疗效的评价抗生素疗效的评价1. 临床疗效：即临床治愈率临床疗效：即临床治愈率/有效率。有效率。2. 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和）和给药方案有关。给药方案有关。n n目前认为病原菌的清除率更为重要，目前认为病原菌的清除率更为重要，n n感染部位病原菌不能清除，有可能造成感感染部位病原菌不能清除，有可能造成感 染的迁延、复发和耐药菌株的产生。染的迁延、复发和耐药菌株的产生。17高级教学n n根据根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；效的清除病原菌，提高临床治疗效果；n n防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：大量研究显示：18高级教学抗菌药物的药代动力学n抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。n抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。19高级教学时间 浓 度静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当V 20高级教学评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PK参数参数nPeak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration）nCmax mg/L：最高血药浓度（：最高血药浓度（maximum plasma concentration）ntmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）nT1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）nAUC mg h/L：药时曲线下面积（：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）nVd L：表观分布容积（：表观分布容积（apparent volume of distribution）21高级教学评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PD参数参数nMIC mg/L：最低抑菌浓度：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC rangenMBC mg/L：最低杀菌浓度：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurvenMPC mg/L：防突变浓度：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗突变选择窗(mutant selection window)，即，即MIC与与MPC之间的浓度范围之间的浓度范围22高级教学评价抗菌药物评价抗菌药物PK/PD相关参数相关参数nAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与：药时曲线下面积与MIC90之比值之比值nPeak/MIC：血峰浓度与：血峰浓度与MIC90之比值。包括之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MICnCmax/MIC：最高血浓度与：最高血浓度与MIC90之比值之比值nTimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过：超过MIC90的浓度维持时间，用的浓度维持时间，用小时表示小时表示（2）timeMIC(%)：超过：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（时间的百分率（%）23高级教学PK / PD parameters（ （ （ （g/mLg/mL） ） ） ）CmaxCmaxMICMICMICTime above MICTime above MICCmax / MICCmax / MICAUC / MICAUC / MICAUCAUCBCBC24高级教学根据抗菌药物根据抗菌药物PK，PD特点，抗特点，抗菌药物大致可分为两大类菌药物大致可分为两大类n浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agentsn时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents25高级教学抗生素疗效的抗生素疗效的PK/PD参数参数时间依赖性时间依赖性 血药浓度高于血药浓度高于MICMIC的时间的时间浓度依赖性浓度依赖性峰值浓度峰值浓度(Cmax)/MIC(Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC) AUC/MIC (AUIC) 26高级教学n抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。不密切。n当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。不再增加。n对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效。疗效。时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素27高级教学时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物n-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳碳青霉烯类青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类生素如万古霉素，及林可霉素类n评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：超过即：超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用）用timeMIC%表示，表示，%timeMIC若若 40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果%timeMIC若若 60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意28高级教学%TMIC的临界值的临界值Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不同抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50%29高级教学 TMIC与疗效的关系与疗效的关系n对于对于-内酰胺类药物，内酰胺类药物， %TMIC的时间达的时间达到到40-50%，细菌的清除率可达，细菌的清除率可达85%以上。以上。n n青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，球菌肺炎， %TMIC的时间达到的时间达到40-50%，动物的存活率可达动物的存活率可达90-100%。Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-21730高级教学PK / PD parameters（ （ （ （g/mLg/mL） ） ） ）CmaxCmaxMICMICMICTime above MICTime above MICBCBC MICMIC升高：升高：升高：升高：时间依赖性抗生素：时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短明显缩短31高级教学MIC对抗生素对抗生素PD的影响的影响nMIC升高：升高：n浓度依赖性抗生素：浓度依赖性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低明显降低32高级教学图图6 静脉给予美平或亚胺培南静脉给予美平或亚胺培南1g后后血浆浓度与重要革兰阴性菌血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系的关系S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美平美平亚胺培南亚胺培南小时小时小时小时浓浓度度浓浓度度 g/ml g/ml33高级教学美平美平0.5g q8h, iv 60min, 药时曲线药时曲线住友制药内部资料34高级教学美平美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌对不同细菌的的TimeMIC(%)李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5%不动杆菌属不动杆菌属(211)14.3h54%大肠埃希菌大肠埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79%35高级教学美平美平1g, q12h, iv 60min药时曲线药时曲线住友制药内部资料36高级教学美平美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌对不同细菌的的TimeMIC(%) MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(268)24.3h35.9%不动杆菌属不动杆菌属(211)15.3h44.3%大肠埃希菌大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌(96)0.257.3h60.9%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期37高级教学美平美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的对不同细菌的TimeMIC(%)2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测MIC90 (mg/L)Time above MIC （h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（123）8 1.5h18.8%鲍曼不动（鲍曼不动（88）4 2.4h29.6%美平美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的对不同细菌的TimeMIC(%) MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（123）82. 4h19.8%鲍曼不动（鲍曼不动（88）43.3h27.6%38高级教学美平对细菌美平对细菌MIC=4mg/L时的时的%TMIC给药方案给药方案Time above MIC（h）TimeMIC (%)0.5g q6h, iv 60min2.4h39.8%1.0g q8h, iv 60min3.3h41.5%1g, q8h, iv2h3.9h48.3%2g, q12, iv2h4.9h40.6%*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测39高级教学对于对于MIC值达到值达到8mg/L以上的致病菌，如以上的致病菌，如铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌, 美平可采用以下给药方案美平可采用以下给药方案给药方案给药方案Time above MIC (h)% TMIC2g, q8h, iv 1h3.341.5%美平美平2g, q8h, iv 1h药时曲线药时曲线40高级教学如何将如何将PK/PD应用于临床应用于临床?n252-pats with CAInSerum CrMIC distribution%TMIC distribution and Determining the the probability of probability of target attainmenttarget attainmentMEPM MIC distribution against E. coli MPEM blood concentration trendDose 1000mg: By each dosage44高级教学Vd（Volumeofdistribution）Log-gaussiondistribution22.002.98%TMIC = ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)MICCustomdistributionf（Fractionunbound）Uniquedistribution2-5(95-98%)CL（Clearance）Log-gaussiondistribution14.881.54Kuti JL, et al:J Clin Pharmacol, 43, 1116-1123, 2003Dose500mg1000mgDI（DosingInterval）12hr,8hr,6hr Crystal Ball 2000 45高级教学蒙特卡洛模型蒙特卡洛模型 n根据抗菌药物血药浓度变化和细菌根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MICMIC分布分布的总集数据，用计算机对的总集数据，用计算机对10001000例例-10000-10000例例的血药浓度变化及的血药浓度变化及MICMIC进行模拟，并将它们进行模拟，并将它们各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条件件n获得获得%T%TMICMIC达到达到30%30%或或50%50%的概率，对药物的概率，对药物及其给药方法的有效性进行定量评价。及其给药方法的有效性进行定量评价。n无论血药浓度变化，还是细菌无论血药浓度变化，还是细菌MICMIC值变化，值变化，各病例都显示不同数值的分布集合，因此各病例都显示不同数值的分布集合，因此根据分布情况，更准确地预测疗效根据分布情况，更准确地预测疗效46高级教学MEPM : MEPM : P.aeruginosaP.aeruginosa500mg q12h500mg q12h iv 30miniv 30minJpn.J.Antibiotics 58:159-167,200547高级教学MEPMMEPM : : P.aeruginosaP.aeruginosa500mg q12h500mg q12h vs vs 1000mg q12h1000mg q12hIv 30minIv 30min Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,200548高级教学MEPM: MEPM: P.aeruginosaP.aeruginosa500mg q12h500mg q12h vs vs 1000mg q12h1000mg q12hvs vs 500mg q8h500mg q8h iv 30minJpn.J.Antibiotics 58:159-167,200550高级教学%TMIC的最大化的最大化 n增加每次给药量增加每次给药量n增加每日给药次数增加每日给药次数n延长点滴时间延长点滴时间 或持续给药或持续给药u选择充足的用量：安全性高的药物选择充足的用量：安全性高的药物u选择抗菌活性更为优异的抗菌药：选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物值低的药物51高级教学n增加剂量可增加增加剂量可增加%TMICn效果费用比效果费用比-不是首先推荐的方法不是首先推荐的方法 n-内酰胺药的每次给药量加倍内酰胺药的每次给药量加倍nCmax大幅度提高大幅度提高n但但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加延长而有所增加 A. 增加给药剂量增加给药剂量52高级教学A,增加每次给药量增加每次给药量n通过增加每次给药量可增加通过增加每次给药量可增加%TMICn效果费用比上效果费用比上-不是首先推荐的方法。不是首先推荐的方法。-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（高血药浓度（Cmax）大幅度提高，）大幅度提高，但但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。增加。 53高级教学B,增加每日给药次数增加每日给药次数n增加每日给药次数是使增加每日给药次数是使%TMIC最大化的最大化的更高效率的方法。更高效率的方法。54高级教学美平美平0.5g, q6h与与1g, q8h给药时的临床效果比较给药时的临床效果比较MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%治疗结果治疗结果美美 平平P P值值0.5g, q6h0.5g, q6h（3636例）例）1g, q8h1g, q8h（3939例）例）体温正常化所需体温正常化所需时间的中的中值，日，日3.03.00.476白血球正常化所需白血球正常化所需时间的中的中值，日，日4.04.50.927临床有效率（床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.55高级教学美平美平0.5g, q6h与与1g, q8h给药时给药时n两种给药方法的两种给药方法的%TMIC 同等，说明用低剂量同等，说明用低剂量多次给药，多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间可得到同等的最适宜的作用时间。n5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗期在整个治疗期美平的总给药量较少美平的总给药量较少（13g vs 18g；p0.05）但有效率与但有效率与1g, q8h相同相同 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.56高级教学美平和亚胺培南美平和亚胺培南0.5g, q6h给药时得到给药时得到%TMIC 为为30%、50%、100%的的Target Attainment%（TA%） Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004: 24(1): 8-15.细菌菌30% TMIC50% TMIC100% TMICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大大肠杆菌杆菌10010010010010094肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌100100991009991阴沟阴沟肠杆菌杆菌1001001001009571粘粘质沙雷菌沙雷菌999999999757鲍氏不氏不动杆菌杆菌838979883160铜绿假假单胞菌胞菌939287874727MEPM=美平；IPM=亚胺培南57高级教学n结果表明，结果表明，TA 30%、50%，美平和亚胺培，美平和亚胺培南对所有的细菌都同等，但南对所有的细菌都同等，但TA 100%，对，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美平比亚胺肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美平比亚胺培南的数值更高。疗效相似。为了使培南的数值更高。疗效相似。为了使%TMIC最大化，并抑制耐药性菌的出现，应最大化，并抑制耐药性菌的出现，应该选择该选择TA 100%更高的美平更高的美平？。 美平和亚胺培南美平和亚胺培南0.5g, q6h给药时得到给药时得到%TMIC 为为30%、50%、100%的的Target Attainment%（TA%） 58高级教学Drusano GL. Clin Infect Dis, 2003, 36(S1):42-50Drusano GL. Clin Infect Dis, 2003, 36(S1):42-50Infusion Infusion time time DoseDose0.5g0.5g1.0g1.0g2g2g0.50.572.572.582.582.589.489.41 176.076.085.185.191.291.22 282.682.689.189.194.494.43 387.987.993.493.496.796.7n2000 subjectn8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC databasenMeropenem 0.5-1-2g q8h nMaximal cell kill (TMIC 40%)C,延长点滴时间或持续给药延长点滴时间或持续给药59高级教学美平美平500mg点滴点滴30分钟或分钟或3小时时的血药浓度小时时的血药浓度 100.010.01.0MIC g/mL3030分钟点滴分钟点滴3 3小时点滴小时点滴TMIC增加增加30Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 60高级教学美平美平1000mg每隔每隔8小时用小时用0.5、1、2或或3小时点滴小时点滴给药时的给药时的40%TMIC40%TMIC达到概率达到概率 %（TA%）达到达到TMIC的概率的概率%（TA%）点滴点滴时间（小（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟阴沟肠杆菌杆菌98.298.799.599.7粘粘质沙雷菌沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不氏不动杆菌杆菌83.185.889.993.7铜绿假假单胞菌胞菌82.585.189.193.4Drusano G. Unpublished. 经许可使用61高级教学获得美平获得美平%TMIC 达到达到40%的的TA%1g, q8h, 0.5、1、2或或3小时点滴小时点滴n甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）n肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌n阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌n粘质沙雷菌粘质沙雷菌n鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌n铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌各给药方各给药方法均同等法均同等3 3小时点滴给药有小时点滴给药有显著性优势显著性优势 对铜绿假单胞菌美平对铜绿假单胞菌美平1g，点滴点滴0.5或或3小时给药时的小时给药时的TA%分别为分别为82.5%和和93.4%，这中间，这中间10%的差异意味着实际中临的差异意味着实际中临床有效率的差异。床有效率的差异。62高级教学D.改变给药方法改变给药方法-克服细菌耐药的限制克服细菌耐药的限制nFor the treatment of infections caused by pathogens with intermediate resistance, a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60% of an 8-h interval. 美罗培南对美罗培南对VAP3h iv的药效学的药效学 Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%TMIC2g, q8h,点滴3h 57.89% 24.26%, 63高级教学美平美平3小时点滴给药有效的临床病例小时点滴给药有效的临床病例 2g, q8h, 3h点滴%TMICMDR洋葱伯克雷尔德氏40%100101MIC=16g/mL g/mLKuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5.64高级教学给给药药方方案案改改变变药药效效学学Pharmacodynamic Evaluation of Extending the Administration Time of Meropenem using a Monte Carlo SimulationLomaestro BM, et al. AAC 2005,49:46146365高级教学n对美平的MIC为8g/mL及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗n增加%TMIC，使PD最大化的有效手段n提高效果费用比延长点滴时间延长点滴时间66高级教学OPTAMAThe Optimizing Pharmacodynamic Target Attainment using the MYSTICn北美、南美、北欧、南欧和东欧n根据各地区的抗菌药敏感性数据和药代动力学数据，使用蒙特卡洛模拟，作为对感染症经验治疗时选择决定最佳的抗菌药及给药方法的工具n大肠杆菌、肺炎克雷白氏杆菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌nMIC分布来自2002年MYSTIC（Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection)Kuti, JL., et al. Antimicrob Agents Chemother, 2004; 48(7):2464-70.67高级教学抗菌药对各种细菌达到抗菌药对各种细菌达到40%TMIC 的概率（的概率（TA%） Kuti, JL., et al. Antimicrob Agents Chemother, 2004; 48(7):2464-70.抗菌药抗菌药TA（%）大肠大肠杆菌杆菌肺炎克雷白肺炎克雷白氏杆菌氏杆菌鲍氏不动鲍氏不动杆菌杆菌铜绿假铜绿假单胞菌单胞菌美平 1g q8h1001008891亚胺培南 1g q8h100999289敏感性数据引自MYSTIC 2002 68高级教学对铜绿假单胞菌的抗菌药敏感性达对铜绿假单胞菌的抗菌药敏感性达到到40%TMIC 的概率（的概率（TA%） Kuti, J.L., et al. Antimicrob Agents Chemother, 2004; 48(7):2464-70.抗菌药与给药方法抗菌药与给药方法敏感性率(临界点)TA(Target attainment)%美平 1g q8h92(4g/mL)91亚胺培南 0.5g q6h87(4g/mL)88敏感性数据引自MYSTIC 2002 69高级教学对院内肺炎致病菌的达到各对院内肺炎致病菌的达到各%TMIC 的概率（的概率（TA%） %TMIC2030405060708090100抗菌药抗菌药各各%TMIC 的的TA%美平1g q8h98.297.997.897.396.193.890.785.678.2亚胺培南1g q8h99.898.798.497.695.490.483.275.567.370高级教学碳青霉烯治疗院内肺炎的致病菌的有效性碳青霉烯治疗院内肺炎的致病菌的有效性n研究北美几家医院中的研究北美几家医院中的NP的所有致病菌的所有致病菌n抗菌药抗菌药PD: %TMIC 碳青霉烯药为碳青霉烯药为40% 头孢菌素药为头孢菌素药为6070% 青霉素药为青霉素药为50%AUC/MIC新喹诺酮类新喹诺酮类125nTA%美罗培南美罗培南1g q8h或亚胺培南或亚胺培南1g q8h TA%为为98%头孢他啶头孢他啶 1g q8h 2g q8h的的TA%为为4957%和和6378%头孢吡肟头孢吡肟 1g q12h 2g q12h的的TA%为为7091%哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦 4.5g q8h的的TA%为为92%n院内肺炎致病菌，碳青霉烯获得最优异的院内肺炎致病菌，碳青霉烯获得最优异的TA%，有，有望得到更高的有效性望得到更高的有效性 71高级教学MIC50 MIC900.032 0.12MIC50 MIC90 0.1251肠杆菌科72高级教学某先生，男，某先生，男，72岁，前列腺穿刺术后，出现发热，岁，前列腺穿刺术后，出现发热，血白细胞增高。血白细胞增高。 送血培养，给头孢曲松送血培养，给头孢曲松2.0 BID给药后第四天出现烦躁，意识不清，颈抵抗，腰穿，给药后第四天出现烦躁，意识不清，颈抵抗，腰穿，脑脊液中白细胞增高，中性分类增高。脑脊液中白细胞增高，中性分类增高。 诊断：诊断：败血症败血症 化脓性脑膜炎化脓性脑膜炎 血培养：大肠埃希菌（血培养：大肠埃希菌（ESBL） 治疗用何种抗菌药物？治疗用何种抗菌药物？73高级教学药代动力学的特点保证其每天用药一次药代动力学的特点保证其每天用药一次100906040201086421.610.80.60.40.200481224时间时间(小时小时)MIC90 金黄色葡萄球菌MIC90 表皮葡萄球菌粪肠球菌替考拉宁血清浓度(g/ml)3 mg/kg IV6 mg/kg IV3 mg/kg IMN=6 健康者Verbist L, Tjandramaga B, et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26 (6):881-886.74高级教学每次注射量每次注射量: 6 : 6 mg/kgmg/kg（400400mg)mg)前前3 3剂剂 * * 每每1212小时用药小时用药1 1次次, ,以后每以后每2424小时用药小时用药1 1次次* * 包括包括金葡菌心内膜炎等金葡菌心内膜炎等* * 必要时可在下一次用药前测定血药浓度必要时可在下一次用药前测定血药浓度 D1D1 D2 D2 D3 D3 D4 D4 D5. D5.T T0 0 T T1212 T T2424 T T4848 T T7272 T T96966 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg测定测定*IV IV 负荷剂量负荷剂量 * *IV IV 或或 IMIM治疗治疗成年人成年人: 简单灵活的给药方案简单灵活的给药方案 可使血清谷浓度可使血清谷浓度 10mg/L他格适现行产品说明书75高级教学 肾功能损害情况下的剂量调整n剂量调整从治疗的第4天开始n对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10 mg/L肌酐清除率肌酐清除率剂量调整剂量调整40-60 ml/min 正常剂量的正常剂量的1/2，q24h或正常剂量，隔天一次或正常剂量，隔天一次MICTMICp增加药物剂量增加药物剂量p缩短给药间隔缩短给药间隔/ /增加给药频率增加给药频率p延长点滴时间延长点滴时间 或持续给药或持续给药n改变给药方法改变给药方法, , 有助于克服细菌耐药的限有助于克服细菌耐药的限制制77高级教学浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素n对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，而与作用时间关系不密切，即血药即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。强。n这类可以通过提高血药峰浓度来提这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。高临床疗效。n但在这类药物中对于治疗窗比较狭但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。过最低毒性剂量。timetimeE Ef ff fe ec ct tPK/PDPK/PD78高级教学浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物n喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑霉素，阿奇霉素，甲硝唑n评价本类药物评价本类药物PK/PD相关参数：相关参数：AUC/MIC（AUIC） 125 或或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MIC79高级教学AUC/MIC 环丙环丙750 mg 左氧左氧500 mg 加替加替400 mg 莫西莫西400 mg(188377)(65212)(24149)(2044)050100150200250300350400Grant E., Nicolau DP, Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28肺炎链球菌AUC/MIC80高级教学MPC-防细菌变异浓度MPC（Mutant Prevention Concentration)n药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小n实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍n应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-43881高级教学防突变浓度 (MPC)nMPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度n实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍n应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.82高级教学突变选择窗口突变选择窗口 (MSW)敏感菌株被抑制敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖耐药菌株选择性增殖服药后时间服药后时间MICMPCMSW血血清清或或组组织织中中药药物物浓浓度度83高级教学10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损免疫功能受损 免疫免疫功能功能健康健康感染被清除播散播散爆发流行爆发流行MIC84高级教学野生株耐药突变株在自身免疫在自身免疫系统的帮助下系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增85高级教学莫西沙星400mg血清浓度与 MPC 的关系（对于肺炎链球菌）Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.MIC90 = 0.25 mg/L MPC90 = 2 mg/L时间（时间（时间（时间（h h）血血血血清清清清浓浓浓浓度度度度（ mmg g/ /L L ）86高级教学87高级教学