第第1414章章 环合反应环合反应(Cyclization)n概述概述n重要的五、六元杂环化合物重要的五、六元杂环化合物n重要的环合反应举例重要的环合反应举例 在有机化合物分子中形成在有机化合物分子中形成新的碳环或杂环新的碳环或杂环的反应叫做的反应叫做环合环合反应，也叫做反应，也叫做闭环闭环或或成环缩合成环缩合反应。反应。14.1 14.1 概述概述环合反应环合反应分子间环合分子间环合分子内环合分子内环合1+21+2三元环三元环2+22+2四元环四元环2+32+3五元环五元环2+42+4六元环六元环分分子子间间环环合合亲电反应亲电反应亲核反应亲核反应 ，游离基反应游离基反应 分分子子内内环环合合+14.2 14.2 重要的五、六元杂环化合物重要的五、六元杂环化合物n含一个氧原子的杂环含一个氧原子的杂环呋喃（氧茂）呋喃（氧茂）四氢呋喃四氢呋喃苯并呋喃（氧茚，香豆酮）苯并呋喃（氧茚，香豆酮）6-6-甲基香豆素甲基香豆素1,2-1,2-氧萘酮氧萘酮(1,2-(1,2-吡喃酮，香豆素吡喃酮，香豆素) )4-4-羟基香豆素羟基香豆素3-3-甲基香豆素甲基香豆素合成方法已讲*n含一个氮原子的杂环含一个氮原子的杂环吡咯（氮茂）吡咯（氮茂） 四氢吡咯四氢吡咯吡咯烷酮吡咯烷酮吲哚吲哚（苯并氮茂、氮茚）苯并氮茂、氮茚）n含一个氮原子的杂环含一个氮原子的杂环吡啶吡啶喹啉（喹啉（1-1-氮萘）氮萘）8-8-羟基喹啉羟基喹啉n含两个氮原子的杂环含两个氮原子的杂环吡唑（二氮茂）吡唑（二氮茂）吡唑酮吡唑酮1-1-芳基芳基-3-3-烷基烷基-5-5-吡唑酮吡唑酮苯并咪唑酮苯并咪唑酮苯并咪唑（间二氮茚）苯并咪唑（间二氮茚）嘧啶嘧啶（2,4,6-2,4,6-三羟基嘧啶）三羟基嘧啶）巴比妥酸巴比妥酸四氯嘧啶四氯嘧啶三氟一氯嘧啶三氟一氯嘧啶n含三个氮的杂环含三个氮的杂环三聚氰酰氯（三聚氯氰）三聚氰酰氯（三聚氯氰）n 含一个氮和一个硫原子的杂环含一个氮和一个硫原子的杂环噻唑噻唑（1,3-1,3-硫氮茂）硫氮茂）苯并噻唑苯并噻唑14.3 14.3 重要环合反应举例重要环合反应举例n蒽醌的制备蒽醌的制备 （1 1）邻苯二甲酸酐缩合法）邻苯二甲酸酐缩合法* *（2 2）苯乙烯法）苯乙烯法（3 3）萘醌法）萘醌法（4 4）苯与一氧化碳缩合）苯与一氧化碳缩合羰基合成法羰基合成法n香豆素及其衍生物香豆素及其衍生物* *3-3-甲基香豆素甲基香豆素含氧杂环的合成6-6-甲基香豆素甲基香豆素4-4-羟基香豆素羟基香豆素含氮杂环的合成n1.NMP的合成n（以1，4-丁二醇为原料，收率93-95%)吲哚的合成n1.邻甲苯胺为原料n2.苯肼为原料（Fischer法）n3.磷叶立德Confidential一对孤对电子很容易给出去从而表现出碱性。一对孤对电子很容易给出去从而表现出碱性。吡啶的结构可用共振论表示为：吡啶的结构可用共振论表示为：(1) (1) 吡啶环系的结构吡啶环系的结构 （2) 2) 吡啶环系的合成吡啶环系的合成n方法一方法一: :韩奇反应 (Hantzsch Dihydropyridine Synthesis (Pyridine Synthesis) )Confidential 用不同的-羰基酸酯即得不同取代的吡啶ConfidentialConfidential 心脏病药心痛定的合成Confidential方法二：1,5-1,5-二羰基化合物与氨反应二羰基化合物与氨反应方法三：-二羰基化合物与氰乙酰氨二羰基化合物与氰乙酰氨的反应的反应ConfidentialConfidential维生素维生素B6的合成的合成Confidential方法四：直接用乙醛与氨反应直接用乙醛与氨反应Confidential方法五：扩环重排合成扩环重排合成Confidential（3) 3) 吡啶环系的反应吡啶环系的反应吡啶环系的反应吡啶环系的反应 A. A. 碱性与成盐：碱性与成盐：因为有一个未公用的电子对吡啶环上有供电子基时将使碱性增强n吡唑酮及其衍生物吡唑酮及其衍生物Confidential 吡啶既然是一个碱，遇酸便形成稳定的盐。 如果用非质子的硝化试剂、磺化试剂，或用卤素、卤代烷、酰氯与吡啶环进行反应，也将形成相应的吡啶盐：Confidential B. B. 亲电取代反应亲电取代反应 吡啶的亲电取代反应比恁难进行,原因：a.氮原子强吸电子作用；b.反应在强的亲电性介质中进行，更加大了氮原子的吸电子能力，需在较强的条件下方可发生。Confidential 显然，当吡啶环上连有供电子基团时，将有利于亲电取代反应的发生；反之，就更加难以进行亲电取代反应。Confidential39 吡啶环也象硝基苯一样，不能发生FC烷基化和酰基化反应。 吡啶的亲电取代反应所以发生在-位，可以用中间体的稳定性加以说明：吡啶环发生取代反应的定位效应ConfidentialConfidential C. C. 亲核取代反应亲核取代反应 吡啶环的亲核取代反应分两类：a.置换氢的亲核取代反应（加成-消除），b.置换易离去基团的亲核取代反应（消除-加成）。Confidential 吡啶的亲核取代反应所以发生在-位和-位，也可以用中间体的稳定性加以说明：D.氧化反应Confidential 吡啶比苯稳定，不易被氧化剂氧化，但烷基吡啶可氧化成相应的羧酸或醛。Confidential吡啶氮氧化物N-氧化吡啶亲电取代容易亲核取代在-位和-位，但主要在-位活化吡啶活化吡啶ConfidentialF 占绝对多数ConfidentialConfidentialE.还原反应Confidential - - 甲基吡啶和甲基吡啶和- - 甲基吡啶甲基吡啶 甲基吡啶的侧链甲基的活泼性与硝基甲苯中的甲基相似，具有一定的酸性。因此，在强碱的催化下可进行缩合反应，且主要发生在- 位和- 位。如：F.F.侧链侧链-H-H的反应的反应Confidential那么为什么那么为什么-位、位、-位的侧链氢酸性强？位的侧链氢酸性强？Confidential 吡啶在有机化学中是一种常用的溶剂，它能溶解许多有机化合物和部分无机盐； 吡啶及其衍生物在自然界分布较广，在药物中也常见吡啶及其衍生物： 二嗪ConfidentialConfidentialConfidentialPyridazine：1,4-二羰基化合物肼（或取代的肼）（1) 1) 二嗪环系的合成二嗪环系的合成二嗪环系的合成二嗪环系的合成ConfidentialPyrimidine： 1,3-二羰基化合物下列化合物：丙二酸酯 酮酸酯 二酮 氰乙酸酯ConfidentialPyrazine：- -氨基酮或醛自行缩合氨基酮或醛自行缩合 邻二胺邻二胺 1,4-二羰基化合物二羰基化合物ConfidentialConfidentialConfidential A. A. 亲电取代反应亲电取代反应 二嗪不易发生亲电取代反应,原因：环上电子云密度比吡啶还低，但可发生卤化反应。 如环上有活化基团NH2,-OH,-R，亲电取代反应的较容易进行。嘧啶的嘧啶的5位对亲电位对亲电试剂的进攻比较敏试剂的进攻比较敏感感（2) 2) 二嗪环系的反应二嗪环系的反应二嗪环系的反应二嗪环系的反应15-20度Confidential B. B. 亲核取代反应亲核取代反应嘧啶与亲核试剂反应在2,4,6位上进行ConfidentialC.C.氧化反应氧化反应ConfidentialD.D.侧链侧链-H-H的反应的反应氮氧化物氮氧化物使亲电反应容易进行亲核取代