TKI治疗的若干问题徐开林徐州医科大学血液病研究所徐州医科大学附属医院血液科TKI使用后使用后CML首选治疗地位如何被挑战？首选治疗地位如何被挑战？allo-HSCT是唯一有望根治是唯一有望根治CML的方法；的方法；allo-HSCT受限于供者有无、患者年龄、移植相关死亡；受限于供者有无、患者年龄、移植相关死亡；伊马替尼已使伊马替尼已使CML 10年生存率达年生存率达8590%； 因此，目前伊马替尼逐步替代干细胞移植，已成为首选的因此，目前伊马替尼逐步替代干细胞移植，已成为首选的一线方案；成人慢性期，一线方案；成人慢性期，Ph染色体阳性，染色体阳性，BCR-ABL阳性阳性CML首选伊马替尼首选伊马替尼400mg，每日，每日1次，已成标准方案。次，已成标准方案。伊马替尼治疗后如何观察治疗反应？伊马替尼治疗后如何观察治疗反应？应定期检测血液学、细胞与分子遗传学反应；应定期检测血液学、细胞与分子遗传学反应；中国中国CML诊断与治疗诊断与治疗2013版治疗反应的评估；版治疗反应的评估；时间时间最佳反应最佳反应次佳反应次佳反应治疗失败治疗失败3个月个月达到达到CHR基础上至少达到基础上至少达到mCyR（Ph+细胞65%）或或BCR-ABLIS10%，达到达到CHR，但未达到，但未达到mCyR（Ph+细胞66%95%）或或BCR-ABLIS10%，无任何无任何CyR（Ph+细胞95% ）6个月个月至少达到达到至少达到达到PCyR（Ph+细胞35%）或或BCR-ABLIS10%，达到达到mCyR，但未达到，但未达到PCyR （Ph+细胞36%65%）或或BCR-ABLIS10%， 未达到未达到mCyR （Ph+细胞65% ）12个月个月达到达到CCyR或或BCR-ABLIS1%，BCR-ABLIS1%未达到未达到CCyR （Ph+细胞0% ）任何时间任何时间稳定或达到稳定或达到MMR丧失丧失MMR，无伊马替尼耐药性突变无伊马替尼耐药性突变BCR-ABL激酶区突变激酶区突变丧失丧失CHR或或CCyR出现伊马替尼或其他出现伊马替尼或其他TKI耐药性突变，耐药性突变，出现出现Ph染色体基础上其他克隆性染色染色体基础上其他克隆性染色体异常体异常注：CHR：完全血液学缓解； mCyR：次要细胞遗传学反应； PCyR：部分细胞遗传学反应； CCyR：完全细胞遗传学反应； MMR：主要分子学反应；IS：国际标准化；TKI：酪氨酸激酶抑制剂。（重点看三个月时的反应）重点看三个月时的反应）伊马替尼治疗伊马替尼治疗CML慢性期治疗反应评价慢性期治疗反应评价伊马替尼使用后如何调整治疗方案？伊马替尼使用后如何调整治疗方案？最佳治疗反应最佳治疗反应 继续伊马替尼继续伊马替尼次佳治疗反应次佳治疗反应 继续伊马替尼或二代继续伊马替尼或二代TKI（根据依从性和（根据依从性和BCR- ABL激酶突变分析）激酶突变分析）治疗失败治疗失败 代代TKI或或SCT（根据依从性和（根据依从性和BCR-ABL激激 酶突变分析）酶突变分析）不耐受不耐受 代代TKI、SCT 或新药试验或新药试验观察治疗反应中如何把握几个时间节点和频率？观察治疗反应中如何把握几个时间节点和频率？血液学反应：血液学反应： 每周；每周；分子学反应：分子学反应： 每每3周；周；细胞遗传学：细胞遗传学： 每每36个月；个月；激酶突变分析：激酶突变分析： 失败时、反应欠佳时、丧失已获得的治疗反应时；失败时、反应欠佳时、丧失已获得的治疗反应时；3个月的评价至关重要，早期分子生物学反应（个月的评价至关重要，早期分子生物学反应（BCR-ABL）水平是治）水平是治疗调整的依据；疗调整的依据；12个月的评价也相当重要，以治疗个月的评价也相当重要，以治疗12个月内获得个月内获得cCyR作为作为CML治疗治疗目标，目前已获得普遍认可，并在此基础上争取尽早获得更深层的分目标，目前已获得普遍认可，并在此基础上争取尽早获得更深层的分子学反应。子学反应。加速期的治疗如何选择加速期的治疗如何选择主要根据主要根据BCR-ABL激酶突变情况，结合治疗史及基础疾病；激酶突变情况，结合治疗史及基础疾病； TKI TKICML-AP CML-CP allo-HSCT (本人倾向于后者）本人倾向于后者）存在三类突变者应尽早存在三类突变者应尽早allo-HSCT；国内有学者主张国内有学者主张allo-HSCT前不用前不用TKI作作“桥接桥接”。急变期的治疗如何选择？急变期的治疗如何选择？主要依据主要依据BCR-ABL突变，结合治疗史和基础突变，结合治疗史和基础疾病；疾病；TKI或或TKI联合化疗；联合化疗；缓解后尽早缓解后尽早allo-HSCT。TKI治疗中，分子学反应检测有何意义？治疗中，分子学反应检测有何意义？要争取尽早获得更深层次的分子学反应，如主要分子学反应（要争取尽早获得更深层次的分子学反应，如主要分子学反应（MMR）甚至完全分子学反应甚至完全分子学反应(CMR)；前者；前者BCR-ABLIS0.1%，后者测不到；，后者测不到；获得更深层次的分子学反应可以预示长期稳定地控制疾病；获得更深层次的分子学反应可以预示长期稳定地控制疾病；用药用药3个月时的个月时的BCR-ABL mRNA水平可以有效预测远期无病生存和总水平可以有效预测远期无病生存和总生存率；生存率；有作者根据有作者根据3个月时的个月时的BCR-ABL mRNA水平是否小于水平是否小于10%将患者分为将患者分为低危组和高危组，低危组和高危组低危组和高危组，低危组和高危组8年无疾病进展生存率分别为年无疾病进展生存率分别为92.8%和和57.0%，8年总生存率分别为年总生存率分别为93.3%和和56.9%（Marin等，等，J Clin Oncol）。）。深层分子学反应的有关问题（深层分子学反应的有关问题（1）TKI治疗后治疗后CML-CP中的中的80%以上可获得以上可获得CCyR-长期生存的替代长期生存的替代标志；标志；MMR和持久稳定的和持久稳定的CCyR相关，而且是获得相关，而且是获得CMR的前提；的前提；CMR是是TKI治疗治疗CML“停药治愈停药治愈”或或“免治疗缓解（免治疗缓解（TFR）”的根的根本环节；本环节；因此，获得比因此，获得比MMR更深的分子学反应，即更深的分子学反应，即“深层分子学反应深层分子学反应”尤尤为重要。为重要。深层分子学反应的有关问题（深层分子学反应的有关问题（2）根据欧洲白血病网（根据欧洲白血病网（ELN）；）；深层分子学反应指深层分子学反应指BCR-ABL水平较标准基线下降水平较标准基线下降4 log，包括，包括M4、M4.5、M5；M4是指是指ABL10000时，时，BCR-ABL0.01%，cDNA中测不到白血中测不到白血病；病；M4.5是指是指ABL 32000时，时， BCR-ABL0.0032%，cDNA中测不中测不到白血病；到白血病；M5是指是指ABL 100000时，时， BCR-ABL40岁岁220-40岁岁112个月个月190%，降低了并发症和死亡率，降低了并发症和死亡率，功效显著高于以往单用化疗；功效显著高于以往单用化疗；Chalandon等报道等报道IM+VD和和IM+HyperCVAD在成人在成人Ph+ALL的结果，前者的结果，前者CR率率100%，后者为，后者为96%；因此，有人认为在保守治疗中应考虑因此，有人认为在保守治疗中应考虑IM联合毒性小的化疗方案，联合毒性小的化疗方案，使患者更快、更安全的获得使患者更快、更安全的获得CHR，有更多机会接受，有更多机会接受allo-HSCT或或后续巩固治疗。后续巩固治疗。TKI在在Ph+ALL中的应用中的应用（2）Ph+ALL的诱导治疗中如何选择？的诱导治疗中如何选择？Ph+ALL的发生同时依赖于的发生同时依赖于Src激酶和激酶和BCR-ABL激酶的双活化，激酶的双活化，而而CML主要依赖于主要依赖于BCR-ABL激酶；激酶；DAS同时抑制同时抑制BCR-ABL和和Src，并能透过血脑屏障，理论上，并能透过血脑屏障，理论上DAS在在Ph+ALL比比IM更能获益；更能获益；DAS的出血和胸腔积液重，作为一线是否更合适，尚需更多试验。的出血和胸腔积液重，作为一线是否更合适，尚需更多试验。TKI在在Ph+ALL中的应用中的应用（3）传统的）传统的allo-HSCT是否受到挑战？是否受到挑战？TKI应用前，所有应用前，所有Ph+ ALL CR后尽可能实施后尽可能实施allo-HSCT，也证实了，也证实了它的益处；它的益处；目前认为目前认为CR1期全匹配的亲缘或无关供者的期全匹配的亲缘或无关供者的allo-HSCT是治疗是治疗Ph+ALL的金标准，是治愈成人的金标准，是治愈成人Ph+ALL主要方法；主要方法；但也有人认为对成人但也有人认为对成人CR1期，期，HLA配型相合供者以外的配型相合供者以外的allo-HSCT应应持慎重的态度（但持慎重的态度（但CR1之外，移植成功的机会也更少）；之外，移植成功的机会也更少）；但对儿童但对儿童Ph+ALL应采用应采用TKI联合化疗，联合化疗，allo-HSCT的患儿的患儿DFS并不并不占优势。占优势。TKI时代时代CML的根治问题的根治问题（1）TKI停药，医患共同的梦想停药，医患共同的梦想与传统化疗相比，与传统化疗相比，TKI使使CML患者更快出现患者更快出现CHR和和CCyR，极大程度提高了，极大程度提高了CML疗效；疗效；但不良反应、但不良反应、TKI耐药、经济负担，使停药成为梦想；耐药、经济负担，使停药成为梦想；目前的研究结果显示，长期服用目前的研究结果显示，长期服用TKI即使部分患者能够达即使部分患者能够达到到2年以上年以上CMR，停药后仍有，停药后仍有50%60%患者出现分子患者出现分子学水平复发。学水平复发。TKITKI时代时代CMLCML的根治问题的根治问题? ?（2）TKI停药，不能获得认可停药，不能获得认可MahonMahon等观察了等观察了100100例至少持续例至少持续2 2年获得年获得CMRCMR的的CMLCML患者停药情况，患者停药情况，6969例追踪至少例追踪至少1212个月，其中个月，其中4040例在停药后半年内出现分子学复发；例在停药后半年内出现分子学复发；1212个月持续个月持续CMRCMR者仅为者仅为41%41%（Lancet Lancet OncolOncol，20102010，1111：1029-10351029-1035）；）；目前国内外均不建议目前国内外均不建议CMLCML患者停用患者停用TKITKI，即使二代，即使二代TKITKI获得了稳定而持久的获得了稳定而持久的CMRCMR；目前目前TKITKI治疗达不到治疗达不到“根治根治”，仅，仅“临床治愈临床治愈”-超敏超敏PCRPCR测不到测不到BCR-ABLBCR-ABL转转录。录。TKI时代时代CML的根治问题的根治问题（3）TKI不能根治的原因不能根治的原因CML干细胞功能和免疫表型与正常造血干细胞极为相似；干细胞功能和免疫表型与正常造血干细胞极为相似；CML干细胞可以不完全依赖干细胞可以不完全依赖BCR-ABL而存活，致使而存活，致使TKI对该类细胞无效，对该类细胞无效，成为成为CML复发的根源。复发的根源。CML干细胞相关信号通路的靶向治疗干细胞相关信号通路的靶向治疗JAK-STAT信号通路；信号通路；PBK-AKT-mTOR信号通路；信号通路；Hedgehog（Hh）信号通路。）信号通路。CML干细胞的其他靶向治疗研究干细胞的其他靶向治疗研究IFN联合联合IM清除清除CML干细胞；干细胞；抑制自噬作用；抑制自噬作用；CML干细胞巢的靶向治疗；干细胞巢的靶向治疗；三氧化二砷的作用。三氧化二砷的作用。结结 语语TKI是是CML治疗史上革命性变化；治疗史上革命性变化；治疗选择上不要刻板，统筹兼顾，不一定从一而终；治疗选择上不要刻板，统筹兼顾，不一定从一而终；随着对随着对CML干细胞研究的进展，将来不需干细胞研究的进展，将来不需allo-HSCT根根治是完全可能的。治是完全可能的。谢谢 谢谢TKI剂量与疗效关系剂量与疗效关系伊马替尼伊马替尼400mg/日与日与800mg/日相比，高剂量患者日相比，高剂量患者12个月时可获得更高的个月时可获得更高的MMR，但是，但是，EFS和和OS无明无明显差别；对显差别；对sokal积分为高危的患者，积分为高危的患者， 400mg/日与日与800mg/日相比无明显差别。日相比无明显差别。尼罗替尼尼罗替尼 300mg 2次次/日与日与400mg 2次次/日相比，日相比，MMR、CCyR无明显差别。无明显差别。SOKAL积分与治疗反应积分与治疗反应无论何种无论何种SOKAL分层，分层，3个月时个月时BCR-ABLIS10%发生率尼洛发生率尼洛替尼组明显更高。替尼组明显更高。Stable MR4.5 by 3 month BCR-ABL1 value3个月个月BCR-ABL水平显著影响稳定深度分子学反应水平显著影响稳定深度分子学反应MR4.5的获得的获得100806040200012345678Years after commencing imatinibCumulative Incidence %n=423MMR，78%0.1-1.0%，53%1-10%，26%10%，9%TKI早期反应与药物更换的问题早期反应与药物更换的问题早期分子学反应与最佳患者结局相关早期分子学反应与最佳患者结局相关 早期分子学反应（早期分子学反应（3个月时，个月时，BCR-ABLIS 10%）与以下方面相关：）与以下方面相关：未来获得未来获得MMR未来获得更深层分子学反应（未来获得更深层分子学反应（ MR4.5 ） ，这是可能入选无治疗缓解这是可能入选无治疗缓解试验的关键标准试验的关键标准EFS，PFS和和OS率获得改善率获得改善 与伊马替尼一线治疗相比，更多接受二代与伊马替尼一线治疗相比，更多接受二代TKI一线治疗的患者在一线治疗的患者在3个月个月时达到时达到BCR-ABLIS 10%； 早期缺乏分子学反应可能会帮助识别治疗过程中早期无反应的患者，早期缺乏分子学反应可能会帮助识别治疗过程中早期无反应的患者，以便进行早期临床干预。以便进行早期临床干预。 缺乏前瞻性临床研究来证实缺乏前瞻性临床研究来证实3个月个月BCR-ABLIS 10%的的 患者确实可以从早期转换中获益；患者确实可以从早期转换中获益； 3个月个月BCR-ABLIS10%的患者，只要在的患者，只要在6个月达到理个月达到理 想治疗目标，患者疾病进展的风险仍较低，其不影响远期想治疗目标，患者疾病进展的风险仍较低，其不影响远期 CCyR及深层次分子学反应的获得；及深层次分子学反应的获得；TKI早期反应与药物更换的问题早期反应与药物更换的问题 3个月个月BCR-ABLIS10%作为单一换药的依据是不严作为单一换药的依据是不严谨的：谨的： 1）目前的资料提示）目前的资料提示3个月个月BCR-ABLIS10%转换用药的患者只转换用药的患者只 有部分可能会获益；有部分可能会获益； 2）最近的资料表明，治疗）最近的资料表明，治疗3个月时个月时BCR-ABL下降为基线时的下降为基线时的 35%更能预测预后；更能预测预后； 3）患者的依从性对疗效影响很大，依从性较差的患者恢复正常）患者的依从性对疗效影响很大，依从性较差的患者恢复正常 用药可以改善疗效。用药可以改善疗效。TKI早期反应与药物更换的问题早期反应与药物更换的问题Ross DM, et al. Blood. 2013;122(4):515-522.中位随访中位随访42个月（范围个月（范围15-72个月）个月）伊马替尼停药后的时间（年）伊马替尼停药后的时间（年）获得稳定无治疗缓解的比例（获得稳定无治疗缓解的比例（%）澳大利亚澳大利亚TWISTER中断治疗研究：复发率中断治疗研究：复发率57.3%TKI治疗后停药问题治疗后停药问题 目前推荐的停药条件，超过目前推荐的停药条件，超过2年年BCR-ABLIS4.5； 前期研究发现，停药复发后再次应用原前期研究发现，停药复发后再次应用原TKI仍有效；仍有效； 停停药药后后必必须须定定期期监监测测BCR-ABL水水平平，一一旦旦失失去去深深层层次次缓解，应再次服用缓解，应再次服用TKI。TKI治疗后停药问题治疗后停药问题代代TKI普纳替尼为第三代普纳替尼为第三代 TKI，对目前的，对目前的ABL激酶区突变均有作用（包括激酶区突变均有作用（包括T315I）；）；其通过多位点同时作用，从而克服了单个突变位点的作用；其通过多位点同时作用，从而克服了单个突变位点的作用；目前研究发现，其对目前研究发现，其对FLT3、FGFRs、Src家族激酶、家族激酶、RET激酶以及激酶以及Hedgehog通路均有作用，诱导白血病细胞凋亡；通路均有作用，诱导白血病细胞凋亡；存在问题：高静脉血栓发生率，但是通过减低剂量并加用阿司匹林存在问题：高静脉血栓发生率，但是通过减低剂量并加用阿司匹林后血栓发生率明显降低。后血栓发生率明显降低。