2013.122013.12台州恩泽医疗中心（集团）台州医院台州恩泽医疗中心（集团）台州医院获得性血友病诊断与治疗获得性血友病诊断与治疗2014.082014.08病例病例u患者、女、76岁，因“左小腿肿胀伴疼痛20天，下肢瘀斑10天”于2014.7.7入院。u20天前患者出现左小腿肿胀伴疼痛，无服用特殊药物，否认误食老鼠药等毒药，否认蛇虫咬伤史。u当地医院查左小腿软组织CT提示“左小腿后中上段肌群挫伤伴血肿”，凝血因子活性比率：1%；u诊断：左小腿血肿伴感染、获得性凝血因子缺乏症u予血浆输注、维生素K1、补充凝血因子等治疗 左小腿肿胀稍缓解，进一步治疗来我院2014.082014.08u既往体健，30年前因子宫肌瘤于当地医院行“子宫全切术”，4年前车祸外伤史。无相关家族史。u体格检查：Bp123/65mmHg，轻度贫血貌，四肢可见散在瘀斑，左下肢肿胀，皮温不高，有压痛，全身皮肤未见皮疹。全身浅表淋巴结未扪及。咽无充血，双侧扁桃腺无肿大。双侧甲状腺未扪及肿大。胸骨无压痛，心肺查体无异常，肝脾肋下未及。各关节无红肿，活动正常。2014.082014.08辅助检查辅助检查u2010.9.14外院骨髓涂片：骨髓增生活跃，涂片未见肿瘤细胞；u2010.9.16外周血涂片：白细胞增多，异型淋巴细胞占2%，血小板少见；u 2010.9.17血常规：WBC 12.54109/L，Hgb 88g/L，PLT 273109/L；u凝血功能：APTT 65.4sec，FIB 5.35g/L。2014.082014.08u入院诊断：u获得性凝血因子缺乏症u左小腿血肿u入院后即予输注新鲜冰冻血浆、止血敏等止血治疗，并完善相关检查。2014.082014.08u2012014 4.9.17.9.17血常规：血常规：WBC 8.4109/L，RBC 2.631012/L ，Hgb 79g/L，PLT 270109/L，ESR 57mm/h，RRC 0.039；凝血功能：PT 12.4sec，APTT 82.4sec（参考值：28.0-43.0sec），FIB 4.94g/L，TT 15.5sec；u空腹血糖、肾功能、电解质均正常；肝功能：ALT 106U/L，AST 56U/L，ALB、TBIL、DB正常；甲功七项、肿瘤三项、贫血三项均正常；CRP 19.9mg/L，ASO、RF正常，IgA 1.2g/L，IgG 4.0g/L，IgM 0.24g/L，C3、C4正常；乙肝两对半：HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性；HBV-DNA荧光定量 正常1.5倍 PT正常重新抽取标本验证aPTT确定延长需要排除肝素 水蛭素等药物 及 DIC抗体筛选（孵育交叉实验）：等量病人血浆和正常血浆在37度孵育2h,再检测aPTTaPTT仍然延长存在特异性抗体aPTT正常因子缺乏？检测FVIII、FIX、FXI、FXII活性检测FVIII、FIX、FXI、FXII活性某因子活性下降多种因子活性下降检测特异性抗体（Bethesda法定量）高活性FVIII抗体干扰FIX、FXI、FXII检测获得性FVIII抑制物FXII抑制物：无明显出血症状FIX和FXI抑制物非常少见狼疮抗凝物可能引:FVIII，FIX、FXI、FXII活性明显下降，但通常无出血症状缺乏：FVIIIFIXFXIFXII输入FVIII/FIX浓缩物FXII缺乏不需治疗TT正常延长获得性血友病实验室诊断流程2014.082014.08六、诊断六、诊断u既往无出血史或无家族出血史的非HA患者突然自发性出血u同时实验室检查：APTT延长， PLT ,PT，TT正常.uF:C减少，且血浆中存在非时间依赖性F抑制物。 病因诊断: 有明显病因者占42%53%。u获得性血友病A的诊断与治疗的国际共识（50th ISTH推荐）诊断 急性或新近出血，且同时不可解释的aPTT延长.2014.082014.08七、鉴别诊断七、鉴别诊断 血友病血友病A A伴抑制物产生：伴抑制物产生： 多幼年发病，多关节畸型，既往有出血史，可有阳性家族史，男发病LALA： LA (+), FVIII多10%，易发生血栓 2014.082014.08两种血友病的临床鉴别两种血友病的临床鉴别自身抗体同种异体抗体出血特征残余FVIII 活性软组织血肿、淤斑、肌肉出血、消化道或泌尿生殖系统出血多数残余 FVIII活性 3% 15%关节积血或肌肉出血通常检测不到残余 FVIII活性出血部位通常多个部位反复一个部位靶关节临床表现2014.082014.08七、获得性血友病七、获得性血友病A A治疗治疗 原则：原则： 1、治疗原发病 2、止血 3、清除抗体2014.082014.08（二）控制出血治疗的策略（二）控制出血治疗的策略u一线治疗rFVIIaaPCCu如旁路制剂无效- 选如下治疗rFVIII/h FVIIIDDAVPu仍无效- 选如下治疗 猪 FVIIIu一线治疗失败-选如下治疗免疫吸附加 /或血浆置换（仅限于威胁生命的出血时)2014.082014.08（二）清除抑制物方案（二）清除抑制物方案u一线治疗 Corticosteroids：抗体滴度5Bu，有效率60%70%。u二线治疗 Rituximab（美罗华） 也可选如下治疗 Azathioprine （100200mg/d) Vincristine （VCR 12mg/次) Mycophenolate Cyclosporine（环孢素A200300mg/d），u不推荐 单用IVIG 2014.082014.08清除抑制物清除抑制物u确诊后立即接受免疫抑制治疗开始单用corticosteroids或联合CTX以根除自身抗体建议corticosteroids 1 mg/kg/d， PO ，4-6 周, 或单用，或与CTX合用CTX 1.5-2 mg/kg/day 6周u如一线治疗失败或禁忌，换二线治疗u免疫耐受方案加免疫吸附治疗仅限于威胁生命出血患者u不推荐大剂量IVIG用于 AHA患者抑制物的清除治疗2014.082014.08挽救免疫抑制挽救免疫抑制/ /调节治疗调节治疗uAzathioprimeuRituximab (anti-CD20) (Stasi R et al, Blood 2004;103:4424-8)375mg/M2/wk x410 patients8 (4-96 BU) CR; 2 (100 BU) PR add pulse pred, CR3 relapse CR with re-treatmentuCyclosporine (Brox AG et al. Am J Hematol 1998; 57:87-8)u2 CDA (Cladribine (Sallah S et al. Blood 2003;101:943-5)2014.082014.08利妥昔单抗（利妥昔单抗（CD20CD20、美罗、美罗华）华）CD20与B细胞结合，抑制B细胞产生抗体。 每周375mg/m24周或812周。 用后第一周FVIII水平升高，抗体降低，以后持续变化， 直至缓解（80%）和部分缓解（20%）。2014.082014.08国外报道国外报道u国外的文献报道, 使用CD20后F: C 在1 周内即可恢复到基线水平, 但其F抗体在2 个月以上逐渐转阴。uStasi等认为, 对高滴度抗体的患者, 需要CD20联合免疫抑制剂如环磷酰胺治疗, 才可获得完全缓解。这是由于高滴度抗体由表达CD20的B细胞和不表达CD20 的浆细胞共同分泌, 而CD20对不表达CD20 的浆细胞无效, 故需要同时加用免疫抑制剂, 抑制抗体产生。W iestn er A, Cho H J. R ituxim ab in the treatm ent of acqu ired factor! inhib itor J . B lood, 2002, 100: 3426- 3428.2014.082014.08国外报道国外报道uKain等报道1例AH患者，最初对泼尼松龙、环磷酰胺治疗有效，但在随后的10年间先后对各种免疫抑制剂如泼尼松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素以及IVIg治疗均无效，pF制品、APCC、rFa 制品、止血芳酸等也无效。但连用美罗华（375mg/m2,qw4）后的4个月里，抗体滴度从268BU降至1BU以下并得以维持，不再有严重的出血。2014.082014.08国内报道国内报道u获得性凝血因子异常二例报告获得性凝血因子异常二例报告, ,其中一例用美罗华获得较好疗效其中一例用美罗华获得较好疗效u樊建玲樊建玲, , 傅卫军傅卫军, , 侯侯 健健u第二军医大学学报 2007 年7月, 第28 卷u获得性血友病获得性血友病1 1例报告并文献复习，报道用美罗华获得较好疗效例报告并文献复习，报道用美罗华获得较好疗效u张 岩1, 孙 佳1, 王书杰2, 周道斌2, 赵永强2u中国实用内科杂志2007年12月第27卷第23期2014.082014.08 血浆透析和免疫吸附血浆透析和免疫吸附 必须迅速清除抗体以制止严重出血时用。 尤其对有高滴度抗体（30Bu）， 且对泼尼松龙治疗无效或有危及生命的大出血患者有效。 应与免疫抑制剂联合用以获得长期缓解和防止抗体再度出现。2014.082014.08 IVIGIVIG 与抗体结合抑制抗体活性,低滴度抗体的效果较好。 剂量：1g/kgd2d或0.4g/kgd5d， 有效率25%37.5%； 与其他免疫抑制剂合用，有效率为50%。2014.082014.08免疫抑制治疗后的检测频率免疫抑制治疗后的检测频率u推荐获持续完全缓解后随访aPTT 和 监测 FVIII:C: 12 月， 每 6 个月 一次 u 推荐对抑制物根除后和持续缓解的AH患者， 尤其 FVIII:C 极高者按照ACCP 指南抗血栓治疗2014.082014.082014.082014.08