系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮武汉大学第一临床学院武汉大学第一临床学院褚爱春褚爱春 1系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮l 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus, Systemic lupus erythematosus, SLESLE）是一种病因未明的自身免疫性结缔组织病，临床）是一种病因未明的自身免疫性结缔组织病，临床主要特点为患者体内产生多种致病性自身抗体和免疫主要特点为患者体内产生多种致病性自身抗体和免疫复合物，造成多系统、多脏器的损伤。复合物，造成多系统、多脏器的损伤。SLESLE常被称为自常被称为自身免疫性疾病的原型身免疫性疾病的原型2l系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 （Systemic Lupus Erythematosus SLESystemic Lupus Erythematosus SLE）l盘状红斑狼疮盘状红斑狼疮 （Discoid Lupus Erythematosus DLEDiscoid Lupus Erythematosus DLE） Lupus-WolfLupus-Wolf系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮3l18451845年年 Hebra(Vienna)Hebra(Vienna)描述面颊部、鼻部蝶形红描述面颊部、鼻部蝶形红斑斑l18511851年年 Cazenave(Paris)Cazenave(Paris)首次提出红斑狼疮（盘首次提出红斑狼疮（盘状）状）l18951895年年 Osler(Baltimore)Osler(Baltimore)提出系统性红班狼疮提出系统性红班狼疮l18481848年年 Hargraves(Rochester)LEHargraves(Rochester)LE细胞细胞病名由来病名由来4l不是传染病，不是肿瘤，不是性病不是传染病，不是肿瘤，不是性病l有遗传倾向性有遗传倾向性l具有多种自身抗体、多脏器受累，病程迁延具有多种自身抗体、多脏器受累，病程迁延反复、死亡率较高的疾病反复、死亡率较高的疾病SLESLE 5l发病率发病率4-250/104-250/10万人，我国万人，我国70/1070/10万人，其中女性万人，其中女性113/10113/10万人万人l男：女男：女 1 1：7-107-10，育龄妇女多见，育龄妇女多见l发病同性别、年龄、种族、社会环境和经济状况有发病同性别、年龄、种族、社会环境和经济状况有关关流行病学流行病学 6l遗传因素遗传因素 同孵双胎发病率高同孵双胎发病率高 患者家族中患病者多患者家族中患病者多 有色人种患病率高于白种人有色人种患病率高于白种人 SLESLE患者患者HLA-DRHLA-DR2 2、DRDR3 3等易等易 感基因表达频率感基因表达频率一、病一、病 因因 7l环境因素：紫外线环境因素：紫外线 药物可出现药物性狼疮药物可出现药物性狼疮 过敏过敏 食物食物 感染感染 分子模拟分子模拟 超抗原作用超抗原作用 社会及心理压力社会及心理压力l性激素：性激素： 雌激素雌激素 泌乳素泌乳素一、病一、病 因因 8二、发病机制二、发病机制 免疫系统机能紊乱贯穿了免疫系统机能紊乱贯穿了SLESLE整个发病过程，免整个发病过程，免疫复合物的形成和沉积是疫复合物的形成和沉积是SLESLE发病的主要机制。发病的主要机制。 T T淋巴细胞高度活化、辅助性淋巴细胞高度活化、辅助性T T细胞功能亢进细胞功能亢进 B B淋巴细胞功能异常，大量自身抗体产生淋巴细胞功能异常，大量自身抗体产生 炎性细胞因子大量产生炎性细胞因子大量产生 免疫复合物形成免疫复合物形成 细胞凋亡异常细胞凋亡异常9l基本病理改变：血管炎。抗原、抗体结合，在补体参基本病理改变：血管炎。抗原、抗体结合，在补体参与下形成免疫复合物沉积在血管壁与下形成免疫复合物沉积在血管壁l某些特异性抗体（红细胞、血小板等）直接造成细胞某些特异性抗体（红细胞、血小板等）直接造成细胞溶解溶解l免疫调节障碍。免疫调节障碍。THTH、TSTS，细胞因子，细胞因子 病病 理理 10三、病理改变三、病理改变光镜光镜 结缔组织的纤维蛋白变性结缔组织的纤维蛋白变性 结缔组织的基质粘液水肿结缔组织的基质粘液水肿 坏死性血管炎坏死性血管炎对对SLESLE诊断具有特征性的病理改变：诊断具有特征性的病理改变： 苏木紫小体、洋葱皮样病变、苏木紫小体、洋葱皮样病变、 免疫荧光病理免疫球蛋白及补体沉积。免疫荧光病理免疫球蛋白及补体沉积。 肾脏病理改变肾脏病理改变11四、临床表现四、临床表现 全身症状全身症状 发热、乏力、体重减轻发热、乏力、体重减轻 骨关节肌肉骨关节肌肉 关节肿疼肌内痛、肌炎关节肿疼肌内痛、肌炎 皮肤粘膜皮肤粘膜 蝶形红斑、盘状红斑蝶形红斑、盘状红斑 光过敏、脱发、口腔溃疡光过敏、脱发、口腔溃疡 雷诺氏现象雷诺氏现象 肾脏损害肾脏损害 肾炎的全部临床类型肾炎的全部临床类型12四、临床表现四、临床表现l神经系统损害神经系统损害 各种神经、精神性损害的表现各种神经、精神性损害的表现 癫痫、精神症状、横贯性脊髓癫痫、精神症状、横贯性脊髓 炎样改变炎样改变l血液系统损害血液系统损害 贫血、白细胞减少、血小板减贫血、白细胞减少、血小板减 少、溶血性贫血、淋巴结肿大少、溶血性贫血、淋巴结肿大l心血管损害心血管损害 心包炎、心肌炎、心律失常、心包炎、心肌炎、心律失常、 心内膜炎、周围血管炎心内膜炎、周围血管炎13四、临床表现四、临床表现l肺损害肺损害 胸膜炎、狼疮肺炎、肺间质改变、胸膜炎、狼疮肺炎、肺间质改变、 肺动脉高压、肺出血肺动脉高压、肺出血l消化系统损害消化系统损害 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、 腹水、腹膜炎、肠系膜血管炎腹水、腹膜炎、肠系膜血管炎l眼病变眼病变 眼底出血、乳头水肿、视网膜渗出、眼底出血、乳头水肿、视网膜渗出、 干燥性角结膜炎干燥性角结膜炎l继发性干燥综合征继发性干燥综合征 口眼干燥、外分泌腺受累、口眼干燥、外分泌腺受累、 抗抗SSASSA、抗、抗SSBSSB阳性阳性14五、实验室检查五、实验室检查l一般检查：血尿常规、血沉一般检查：血尿常规、血沉l自身抗体检查：自身抗体检查： 抗核抗体（抗核抗体（ANAANA）：敏感性高、特异性低）：敏感性高、特异性低, , 是是SLESLE的的主要筛选试验。主要筛选试验。 抗双链抗双链DNA(ds-DNA)DNA(ds-DNA)抗体：特异性高、敏感性稍低抗体：特异性高、敏感性稍低, ,对对SLESLE的诊断及病情状态判定意义大。对肾损害确定有的诊断及病情状态判定意义大。对肾损害确定有意义。意义。 抗抗SmSm抗体：特异性高，敏感性差，与疾病活动无关，抗体：特异性高，敏感性差，与疾病活动无关，在回顾性诊断上意义较大。在回顾性诊断上意义较大。15抗抗RNPRNP抗体：抗体：l对对SLESLE特异性不高，可见于其它结缔组织病。特异性不高，可见于其它结缔组织病。l抗抗SSASSA（RoRo）抗体：）抗体：l特异性低，在老年或新生儿狼疮，特异性低，在老年或新生儿狼疮，SLESLE伴干燥综伴干燥综合征，合征，ANAANA阴阴 性的性的SLESLE患者均可阳性。患者均可阳性。l抗抗SSBSSB（LaLa）抗体：）抗体：l特异性低，多见于继发干燥综合征。特异性低，多见于继发干燥综合征。 抗抗Rib- Rib- (rRNP)(rRNP)抗体抗体: :抗核糖体抗核糖体P P蛋白抗体蛋白抗体, ,特异性高特异性高, ,常与常与SLESLE伴神经系统损害相关。伴神经系统损害相关。五、实验室检查五、实验室检查16抗磷脂抗体：抗磷脂抗体： 此抗体阳性、易发生动脉血栓、习惯性流此抗体阳性、易发生动脉血栓、习惯性流产、血小板减少。产、血小板减少。其它抗体：其它抗体： 抗组蛋白、抗红细胞膜、抗血小板、抗组蛋白、抗红细胞膜、抗血小板、 抗淋抗淋 巴细胞膜、抗神经元抗体等。巴细胞膜、抗神经元抗体等。补体：补体：C C3 3、C C4 4下降，下降，CHCH5050下降，特异性较高，对下降，特异性较高，对SLESLE诊断有帮助，并提示诊断有帮助，并提示SLESLE活动活动五、实验室检查五、实验室检查17免疫病理：免疫病理： 皮肤狼疮带试验皮肤狼疮带试验: :诊断意义较大。诊断意义较大。 肾活检肾活检: :在狼疮肾炎的诊断，治在狼疮肾炎的诊断，治 疗和预后判断上意义大。疗和预后判断上意义大。其它检查：其它检查：X X线、心脏扇扫、线、心脏扇扫、CTCT五、实验室检查五、实验室检查18六、诊断及鉴别诊断六、诊断及鉴别诊断诊断：诊断：19971997年美国风湿病学会推荐的年美国风湿病学会推荐的SLESLE分类标准分类标准,11,11项项 中中4 4项即可诊断。项即可诊断。鉴别诊断：原发性肾脏疾病鉴别诊断：原发性肾脏疾病 其他结缔组织病其他结缔组织病: :类风湿肌炎、类风湿肌炎、 皮肌炎、白塞病皮肌炎、白塞病 药物性狼疮药物性狼疮19六、诊断及鉴别诊断六、诊断及鉴别诊断美国风湿病学院推荐的美国风湿病学院推荐的SLESLE分类标准分类标准1 1、颊部红斑、颊部红斑 固定红斑，扁平或隆起，在两颧突出部位固定红斑，扁平或隆起，在两颧突出部位2 2、盘状红斑、盘状红斑 片状隆起于皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和片状隆起于皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和毛囊；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕毛囊；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕3 3、光过敏、光过敏 对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到得知或医生观察到4 4、口腔溃疡、口腔溃疡 经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般无痛性无痛性5 5、关节炎、关节炎 非侵蚀性关节炎，累及非侵蚀性关节炎，累及2 2个或更多的外关节，个或更多的外关节，有压痛，肿胀或积液有压痛，肿胀或积液20l6 6、浆膜炎、浆膜炎 胸膜炎或心包炎胸膜炎或心包炎7 7、肾脏病变、肾脏病变 尿蛋白大于小时或尿蛋白大于小时或+，或（红细胞、血细胞、颗粒，或（红细胞、血细胞、颗粒或混合管型）或混合管型）8 8、神经病变、神经病变 癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱9 9、血液学疾病、血液学疾病 溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少或血小板减少1010、免疫学异常、免疫学异常 抗抗ds-DNAds-DNA抗体阳性，或抗体阳性，或SmSm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（后者包括心抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物阳性、或至少持抗体阳性（后者包括心抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物阳性、或至少持续续6 6个月的梅毒血清试验假阳性的三者中具备一项阳性）个月的梅毒血清试验假阳性的三者中具备一项阳性）1111、抗核抗体、抗核抗体 在任何时候和未用药物诱发在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮药物性狼疮”情况下，情况下，抗核抗体滴度异常抗核抗体滴度异常美国风湿病学院推荐的美国风湿病学院推荐的SLESLE分类标准分类标准21l疲力、体重下降疲力、体重下降l发热（需排除感染）发热（需排除感染）l皮肤黏膜表现（新发红斑、皮肤黏膜表现（新发红斑、脱发、黏膜溃疡）脱发、黏膜溃疡）l关节肿、痛关节肿、痛l胸痛（浆膜炎）胸痛（浆膜炎）l泡膜尿，尿少，水肿血管炎泡膜尿，尿少，水肿血管炎l头痛、癫痫发作（需排除中头痛、癫痫发作（需排除中枢神经系统感染枢神经系统感染) )l血三系减少（需除外药血三系减少（需除外药物所致）物所致）l血沉增快血沉增快l管型尿、血尿、蛋白尿、管型尿、血尿、蛋白尿、非感染性白细胞尿非感染性白细胞尿l肾功能异常肾功能异常l低补体血症低补体血症lDNADNA抗体滴度增高抗体滴度增高提示提示SLESLE活动的主要指征活动的主要指征221 1、明确诊断，、明确诊断，2 2、评估、评估SLESLE疾病严重程度和活动性，疾病严重程度和活动性，3 3、拟订、拟订SLESLE常规治疗方案，常规治疗方案，4 4、处理难控制的病例，、处理难控制的病例，5 5、抢救、抢救SLESLE危重症危重症, ,6 6、处理或防治药物副作用，、处理或防治药物副作用，7 7、处理、处理SLESLE患者面对的特殊情况，如妊娠、手术等患者面对的特殊情况，如妊娠、手术等诊治思路诊治思路23l病人教育和药物治疗的关系病人教育和药物治疗的关系l治疗原则：迅速缓解；防止复发治疗原则：迅速缓解；防止复发七治疗七治疗24七、治七、治 疗疗 一般治疗：加强宣教、对症治疗一般治疗：加强宣教、对症治疗 药物治疗：药物治疗：(a) (a) 轻型轻型SLESLE：非甾体类、氯喹、小剂量激素：非甾体类、氯喹、小剂量激素(b) (b) 已累及内脏多系统者已累及内脏多系统者糖皮质激素：糖皮质激素： 口服口服 1mg/kg/d1mg/kg/d 激素冲击：激素冲击：1000 mg/d1000 mg/d，连，连3 3天天 注意激素副作用注意激素副作用25l细胞毒药物细胞毒药物l环磷酰胺环磷酰胺(CTX)(CTX)：冲击疗法：冲击疗法10-16mg/kg10-16mg/kg 口服口服2mg/kg/d2mg/kg/d分二次分二次 注意不良反应注意不良反应l硫唑嘌呤：硫唑嘌呤：2mg/kg/d2mg/kg/d 不良反应：胃肠、肝、骨髓抑制不良反应：胃肠、肝、骨髓抑制l甲氨喋呤：甲氨喋呤：10-15mg 10-15mg 每周一次每周一次 副作用：胃肠反应、肝功损害、副作用：胃肠反应、肝功损害、 口腔糜烂、骨髓抑制、氨甲喋呤肺炎口腔糜烂、骨髓抑制、氨甲喋呤肺炎七、治七、治 疗疗26l细胞毒药物：细胞毒药物：l环孢素：环孢素：3-5mg/kg 3-5mg/kg 分分2-32-3次口服次口服 副作用：肝、肾损害副作用：肝、肾损害l骁骁 悉：悉：10-30mg/kg 10-30mg/kg 分分2-32-3次口服次口服l爱若华：爱若华：10-20mg/d10-20mg/dl雷公藤制剂：雷公藤制剂：10-20mg 10-20mg 每日三次每日三次 副作用：性腺毒性、女性卵巢功能衰竭副作用：性腺毒性、女性卵巢功能衰竭l静注大剂量丙种球蛋白：，静注大剂量丙种球蛋白：，3-53-5天。天。七、治七、治 疗疗27治治 疗疗（c c）急性暴发性危重）急性暴发性危重SLESLE：甲强龙和：甲强龙和CTXCTX冲击治疗，对症冲击治疗，对症治疗治疗（d d）缓解期）缓解期SLESLE治疗：药物逐渐减量、定期复查治疗：药物逐渐减量、定期复查28治疗治疗 血浆置换血浆置换 干细胞移植干细胞移植单克隆抗体的临床应用单克隆抗体的临床应用鞘内注射鞘内注射周身淋巴结照周身淋巴结照29l因人而宜，治疗要个体化因人而宜，治疗要个体化l轻度活动（皮疹、关节痛）：轻度活动（皮疹、关节痛）：NSAIDSNSAIDS或短程小剂量激或短程小剂量激素、抗疟药（羟氯喹）素、抗疟药（羟氯喹）l重症患者：激素重症患者：激素+ +免疫抑制剂免疫抑制剂l造血干细胞移植造血干细胞移植SLESLE治疗治疗30l妊娠妊娠l病情缓解至少半年以上方可妊娠，妊娠期尽量不用或病情缓解至少半年以上方可妊娠，妊娠期尽量不用或少用激素、地塞米松不能被盘的酶氧化故不宜使用少用激素、地塞米松不能被盘的酶氧化故不宜使用l习惯性流产、有胎死宫内史者应查磷脂抗体习惯性流产、有胎死宫内史者应查磷脂抗体l抗抗SS-ASS-A和和/ /或抗或抗SS-BSS-B抗体阳性者，可有新生儿狼疮或发抗体阳性者，可有新生儿狼疮或发生先天性心脏病生先天性心脏病特殊治疗特殊治疗31l无菌性骨坏死与激素用量有一定关系，应减少无菌性骨坏死与激素用量有一定关系，应减少负重，补钙、富含蛋白质饮食负重，补钙、富含蛋白质饮食l肾移植肾移植 特殊治疗特殊治疗32l死因：感染，其次肾功衰竭死因：感染，其次肾功衰竭l5 5年存活率年存活率90%90%l1010年存活率年存活率75%75%预预 后后33