Chapter 10 Biochemical Markers of Heart Disease临床生物化学与检验临床生物化学与检验1临床生物化学与检验临床生物化学与检验一一. 概述概述 二二. 冠心病危险因素学说冠心病危险因素学说 五五. 心力衰竭和高血压病的生化改变心力衰竭和高血压病的生化改变（自学）（自学） 四四. 急性心肌损伤生化标志物急性心肌损伤生化标志物 三三. 心血管疾病的分子生物学概述（自学）心血管疾病的分子生物学概述（自学） 教学内容教学内容2临床生物化学与检验临床生物化学与检验主要内容主要内容 Introduction心脏生理功能心脏生理功能心脏生理功能心脏生理功能心血管疾病和冠心血管疾病和冠心血管疾病和冠心血管疾病和冠心病的流行病学心病的流行病学心病的流行病学心病的流行病学Risk Factors for Coronary Heart Disease 血脂血脂血脂血脂 炎症炎症炎症炎症 凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子Biochemical Markers of AMI E Enzymesnzymes P Proteinrotein3123临床生物化学与检验临床生物化学与检验 第一节第一节 概述概述 心血管病是严重威胁人类健康的疾病心血管病是严重威胁人类健康的疾病 发达国家的第一位死因发达国家的第一位死因我国城市人口我国城市人口的前三位死因的前三位死因4临床生物化学与检验临床生物化学与检验冠心病冠心病心肌疾病心肌疾病心力衰竭心力衰竭主要的主要的心脏疾病心脏疾病5临床生物化学与检验临床生物化学与检验冠心病冠心病无症状无症状 动脉硬化初期动脉硬化初期稳定性心绞稳定性心绞痛痛 冠状动脉狭窄冠状动脉狭窄7070，活动后心肌供血不足，活动后心肌供血不足不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 休息时心绞痛，持续时间较长休息时心绞痛，持续时间较长(20min)(20min)， 少数心肌纤维坏死少数心肌纤维坏死急性心肌梗死急性心肌梗死 血管完全堵塞，心脏无血供，大面积心肌坏死血管完全堵塞，心脏无血供，大面积心肌坏死心源性猝死心源性猝死6临床生物化学与检验临床生物化学与检验急性冠状动脉综合症的类型及主要临床病理变化急性冠状动脉综合症的类型及主要临床病理变化 7临床生物化学与检验临床生物化学与检验心肌疾病心肌疾病心肌病：急性心肌梗死；心肌病：急性心肌梗死；心肌病：急性心肌梗死；心肌病：急性心肌梗死； 心肌肥厚、扩张、纤维化；心肌肥厚、扩张、纤维化；心肌肥厚、扩张、纤维化；心肌肥厚、扩张、纤维化； 心肌小范围变形、坏死。心肌小范围变形、坏死。心肌小范围变形、坏死。心肌小范围变形、坏死。心肌炎：心肌细胞及间隙的局部或弥心肌炎：心肌细胞及间隙的局部或弥心肌炎：心肌细胞及间隙的局部或弥心肌炎：心肌细胞及间隙的局部或弥 漫性的急、慢性炎性病变。漫性的急、慢性炎性病变。漫性的急、慢性炎性病变。漫性的急、慢性炎性病变。8临床生物化学与检验临床生物化学与检验 Risk FactorRisk Factor：是指个体固有的生理、：是指个体固有的生理、心理因素或生活环境中的其他因素。它们心理因素或生活环境中的其他因素。它们的存在可促使疾病发生，去掉以后可减缓的存在可促使疾病发生，去掉以后可减缓甚至阻止疾病的发生。甚至阻止疾病的发生。 第二节第二节 冠心病危险因素学说冠心病危险因素学说 9临床生物化学与检验临床生物化学与检验危险因素并不等同于病因。危险因素并不等同于病因。危险因素不是诊断指标。危险因素不是诊断指标。同一疾病可能有多种危险因素，临床常用同一疾病可能有多种危险因素，临床常用 相对危险度相对危险度（RRRR）表达其危险程度。表达其危险程度。 RRRR是指暴露于某一危险因素的人与未暴是指暴露于某一危险因素的人与未暴露于此危险因素或与危险因素低于某一水平露于此危险因素或与危险因素低于某一水平者相比较，发病概率的比值。者相比较，发病概率的比值。 10临床生物化学与检验临床生物化学与检验冠冠心心病病 年龄、性别、吸烟年龄、性别、吸烟 慢性炎症慢性炎症 血脂水平异常血脂水平异常 ？ 凝血功能异常凝血功能异常 危险因素危险因素生化指标生化指标 高血压高血压11临床生物化学与检验临床生物化学与检验最有价值的冠心病危险因素最有价值的冠心病危险因素l高血脂高血脂: :冠心病发病率急剧上升；我国目前也将冠心病发病率急剧上升；我国目前也将TCTC、HDLHDLC C和和TCTCHDL-CHDL-C作为冠心病临床诊断的辅助指标。作为冠心病临床诊断的辅助指标。lhshs-CRP-CRP: :CRPCRP升高反映了动脉硬化存在低度的炎症过程或升高反映了动脉硬化存在低度的炎症过程或和粥样斑块的脱落。和严重感染时的和粥样斑块的脱落。和严重感染时的CRPCRP不同，冠心病人不同，冠心病人的的CRPCRP仅轻度升高。仅轻度升高。l凝血因子异常：凝血因子异常：冠心病冠心病病人常见血小板活性增加，粘附、病人常见血小板活性增加，粘附、聚集于血管壁上，斑块破裂后导致局部血栓形成，是冠心聚集于血管壁上，斑块破裂后导致局部血栓形成，是冠心病发展加剧的主要因素之一。病发展加剧的主要因素之一。12临床生物化学与检验临床生物化学与检验C反应蛋白反应蛋白（C-reactive protein，CRP）基本特性基本特性CRP：一种能与肺炎球菌：一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白。由肝细胞所合成，含物的急性时相反应蛋白。由肝细胞所合成，含5个多肽链亚单位，非共价地结合为盘形多聚体。个多肽链亚单位，非共价地结合为盘形多聚体。超敏超敏CRP（high-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）：临床上将用较敏感的方法测出的）：临床上将用较敏感的方法测出的较低浓度的血清较低浓度的血清CRP称为称为hs-CRP。13临床生物化学与检验临床生物化学与检验C反应蛋白反应蛋白临床意义临床意义炎症和组织损伤的非特异性标志物炎症和组织损伤的非特异性标志物 主要在细菌感染、风湿病等炎性疾病中升高。主要在细菌感染、风湿病等炎性疾病中升高。CRP在在1.01.5mgdL以上往往伴有急性或慢性炎症。以上往往伴有急性或慢性炎症。心血管疾病的独立危险因子心血管疾病的独立危险因子Hs-CRP0.3mgdL时，心血管疾病的危险性大大增加时，心血管疾病的危险性大大增加其升高幅度与冠状动脉疾病严重程度相关。其升高幅度与冠状动脉疾病严重程度相关。在心肌损伤发生的早期即出现增高，且在心肌损伤发生的早期即出现增高，且“窗口期窗口期”较短，较短，在心肌损伤的早期诊断和预后评估有较好的临床价值。在心肌损伤的早期诊断和预后评估有较好的临床价值。 14临床生物化学与检验临床生物化学与检验凝血因子凝血因子动脉血栓形成的主要危险因素：动脉血栓形成的主要危险因素：1血浆纤维蛋白原：通过损伤血管壁内皮细胞、血浆纤维蛋白原：通过损伤血管壁内皮细胞、促进平滑肌的增生和迁移，影响动脉硬化的发促进平滑肌的增生和迁移，影响动脉硬化的发生、发展。生、发展。2凝血因子凝血因子VII：凝血因子：凝血因子VII是一种蛋白酶，分是一种蛋白酶，分子量为子量为63kD，凝血因子，凝血因子VII在外源性凝血途径在外源性凝血途径的启动中起关键性作用，在动脉血栓形成过程的启动中起关键性作用，在动脉血栓形成过程中意义重大，因子中意义重大，因子VII升高是冠心病独立的危险升高是冠心病独立的危险因素。因素。15临床生物化学与检验临床生物化学与检验冠心病实验室指标的选择和评价冠心病实验室指标的选择和评价冠心病危险因素的实验室检测，可以对冠心病进冠心病危险因素的实验室检测，可以对冠心病进行积极的预防，对改善冠心病的发病率和死亡率行积极的预防，对改善冠心病的发病率和死亡率有非常重要的意义。有非常重要的意义。在临床上可以根据各地区的条件，有选择地对高在临床上可以根据各地区的条件，有选择地对高危人群进行普查。危人群进行普查。这些指标的正常参考范围和临床意义仍有待于进这些指标的正常参考范围和临床意义仍有待于进一步的研究。一步的研究。16临床生物化学与检验临床生物化学与检验 第三节第三节 心血管疾病的分子生物学概述心血管疾病的分子生物学概述 一、高血压的异常基因一、高血压的异常基因一、高血压的异常基因一、高血压的异常基因 二、冠心病的遗传基因二、冠心病的遗传基因二、冠心病的遗传基因二、冠心病的遗传基因 17临床生物化学与检验临床生物化学与检验1.1.高血压是高度遗传病高血压是高度遗传病 高血压是有家族集聚性的多基因疾病，遗高血压是有家族集聚性的多基因疾病，遗传背景较强。传背景较强。2.2.高血压候选基因高血压候选基因 血管紧张素原（血管紧张素原（AGTAGT）基因，人）基因，人AGTAGT基因位基因位于染色体于染色体1q421q421q43,1q43,长约长约12kb12kb，包含，包含5 5个外显个外显子和子和4 4个内含子。个内含子。 血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACEACE）基因、血管紧）基因、血管紧张素张素IIII受体（受体（ARTART）基因）基因。一、高血压的异常基因一、高血压的异常基因 18临床生物化学与检验临床生物化学与检验二、冠心病的遗传基因二、冠心病的遗传基因二、冠心病的遗传基因二、冠心病的遗传基因 1 1. . 冠心病也有明显的遗传倾向，但不如高血压强。冠心病也有明显的遗传倾向，但不如高血压强。2. 2. 脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱: : apoEapoE的多态性的多态性3. 3. 血浆纤溶酶原激活剂抑制物血浆纤溶酶原激活剂抑制物-1-1（PAI-1PAI-1）基因：）基因：4. 4. 糖尿病糖尿病：HLA-DHLA-D区和胰岛素基因区区和胰岛素基因区。19临床生物化学与检验临床生物化学与检验Definition Acute Myocardial InfarctionAcute Myocardial Infarction（AMI），），心肌的缺心肌的缺血性坏死血性坏死Characteristics 持久的胸骨后疼痛、休克、心律失常、持久的胸骨后疼痛、休克、心律失常、 心力衰竭心力衰竭心电图进行性改变心电图进行性改变发热、白细胞计数增高发热、白细胞计数增高心肌损伤标志物增高心肌损伤标志物增高 第四节第四节 急性心肌损伤生化标志物急性心肌损伤生化标志物20临床生物化学与检验临床生物化学与检验急急性性心心肌肌梗梗死死21临床生物化学与检验临床生物化学与检验Biochemical Markers of AMIEnzymesEnzymesAspartate aminotransferase (AST) isozymesLactate dehydrogenase (LDH) isozymesCreatine kinase (CK) isozymesProteinProteinMyoglobin （Mb）Cardiac troponin （cTn） Quality of CK isozymes22临床生物化学与检验临床生物化学与检验Enzyme Markers of AMICreatine Kinase DistributionDistribution 骨骼肌、心肌、脑和其它组织骨骼肌、心肌、脑和其它组织FunctionsFunctions Creatine Phosphocreatine + ADPCompositionComposition M M和和B B亚基组成的二聚体亚基组成的二聚体，MW 85kDCK23临床生物化学与检验临床生物化学与检验Enzyme Markers of AMICreatine KinaseIsoenzymesIsoenzymes CK-MM（1-3）, CK-MB（1-2）, CK-BBDistributionDistribution脑：脑：CK-BB心肌：心肌： CK-MM 80%，CK-MB 20%骨骼肌骨骼肌 ：CK-MM 9899%，CK-MB 12% 24临床生物化学与检验临床生物化学与检验Enzyme Markers of AMIClinical Significance of CK早期诊断早期诊断AMIAMICK-MB： 46h升高，升高，1624h达高峰达高峰CK-MB2CK-MB1 ： CK-MB21.0U/L且比值且比值1.5其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关性其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关性判断再发心肌梗死判断再发心肌梗死 34d恢复正常恢复正常25临床生物化学与检验临床生物化学与检验Enzyme Markers of AMILactate Dehydrogenase (LDH)DistributionDistribution：肝脏、心脏、骨骼肌、肺、脾肝脏、心脏、骨骼肌、肺、脾等组织细胞等组织细胞胞浆胞浆和和线粒体线粒体中中CompositionComposition：由两个亚基由两个亚基(H和和M)组成的四聚组成的四聚体，体，LDH1-5， MW 135kDHealthy personHealthy person： LDH2LDH1LDH3LDH4LDH5 26临床生物化学与检验临床生物化学与检验27临床生物化学与检验临床生物化学与检验Enzyme Markers of AMIClinical Significance of LDHLow specificity * LDH1LDH2大于大于1 可提高特异性可提高特异性就诊晚病人的诊断就诊晚病人的诊断亚急性心肌梗死的诊断亚急性心肌梗死的诊断28临床生物化学与检验临床生物化学与检验心肌酶的测定心肌酶的测定局限性局限性酶活性升高出现较晚酶活性升高出现较晚 6h6h内血清酶正常不能排除内血清酶正常不能排除AMIAMI的诊断的诊断low specificity 心肌酶同时还存在于人体其他组织器官心肌酶同时还存在于人体其他组织器官29临床生物化学与检验临床生物化学与检验理想的心肌损伤标志物理想的心肌损伤标志物理想的心肌损伤标志物理想的心肌损伤标志物High specificityHigh sensitivityLong window phaseRapid analysis30临床生物化学与检验临床生物化学与检验功能功能 分布分布 组成组成 一条多肽链和一条多肽链和1 1个血红素个血红素 骨骼肌、心肌和平滑肌骨骼肌、心肌和平滑肌 在肌细胞内贮存和运输在肌细胞内贮存和运输氧氧Protein Marker of AMIMyoglobin（Mb）31临床生物化学与检验临床生物化学与检验Models of myoglobin and hemoglobin32临床生物化学与检验临床生物化学与检验Clinical SignificanceHigh sensitivity最早出现：最早出现：1 12h2h升高，升高， 6 69h9h达高峰达高峰 正相关：升高幅度与梗死面积和心肌坏死程度正相关：升高幅度与梗死面积和心肌坏死程度再梗死的判断：再梗死的判断：242436h36h内可恢复正常内可恢复正常阴性预测价值：阴性预测价值：100%100%Low specificity 同时存在于骨骼肌、平滑肌中同时存在于骨骼肌、平滑肌中通过肾脏排泄来清除通过肾脏排泄来清除 Protein Marker of AMI33临床生物化学与检验临床生物化学与检验Protein marker of AMITroponin (Tn)Function：横纹肌收缩的调节蛋白横纹肌收缩的调节蛋白Distribution：骨骼肌和心肌骨骼肌和心肌Molecular constitution Troponin T（TnT）：结合原肌球蛋白亚单位，快、结合原肌球蛋白亚单位，快、慢骨骼肌型，心肌型（慢骨骼肌型，心肌型（cTnTcTnT）Troponin I（TnI）：抑制亚单位，快、慢骨骼肌型，抑制亚单位，快、慢骨骼肌型，心肌型（心肌型（cTnIcTnI）Troponin C（TnC）：钙结合亚单位钙结合亚单位34临床生物化学与检验临床生物化学与检验心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白35临床生物化学与检验临床生物化学与检验肌肉的显微结构肌肉的显微结构 从图中可见整齐排列在肌节（从图中可见整齐排列在肌节（Z ZZ Z）之间的细丝和粗丝，放大的粗丝之间的细丝和粗丝，放大的粗丝未端的横桥和细丝上的肌动蛋白相连，当肌钙蛋白接受钙离子引起变构后，未端的横桥和细丝上的肌动蛋白相连，当肌钙蛋白接受钙离子引起变构后，肌动蛋白拉动横桥，使粗丝在细丝中滑动，肌节缩短，肌肉收缩。肌动蛋白拉动横桥，使粗丝在细丝中滑动，肌节缩短，肌肉收缩。36临床生物化学与检验临床生物化学与检验Protein marker of AMIClinical significanceHigh specificity最具特异性的标志物最具特异性的标志物Lag phase 48h 长窗口期长窗口期 ( cTnI 7d，cTnT 10d )High sensitivity 不稳定型心绞痛的诊断：敏感度高于不稳定型心绞痛的诊断：敏感度高于CK，不仅，不仅能检测出能检测出AMI，而且能检测微小损伤。，而且能检测微小损伤。与梗死面积相关与梗死面积相关37临床生物化学与检验临床生物化学与检验心肌梗死后血中主要心脏标志的动态变化心肌梗死后血中主要心脏标志的动态变化38临床生物化学与检验临床生物化学与检验AMI生化标志物的测定生化标志物的测定方法学及其发展方法学及其发展39临床生物化学与检验临床生物化学与检验心心脏脏标标志志物物的的分分类类早期标志物早期标志物中晚期标志物中晚期标志物排除标志物排除标志物 确证标志物确证标志物40临床生物化学与检验临床生物化学与检验AMI标志物的评价和应用标志物的评价和应用动态监测动态监测仅反映心肌细胞的坏死，不能反映心肌缺血仅反映心肌细胞的坏死，不能反映心肌缺血缩短测定周期：缩短测定周期：1h1h标志物的选择：标志物的选择：cTnTcTnT/I/I为心肌损伤的首选项目，为心肌损伤的首选项目，MbMb用于用于AMIAMI的早期排除诊断的早期排除诊断41临床生物化学与检验临床生物化学与检验内内容容小小结结CHD危险因素危险因素AMI生化标志生化标志42临床生物化学与检验临床生物化学与检验病例分析病例分析病史：患者戚病史：患者戚，男，男，68岁，干部。一日前开始岁，干部。一日前开始自觉乏力、胸部不适、活动时心悸、气急；今日晨自觉乏力、胸部不适、活动时心悸、气急；今日晨起后开始胸骨后压缩性疼痛已起后开始胸骨后压缩性疼痛已3h，疼痛向左肩背部，疼痛向左肩背部放散。既往有动脉粥样硬化、高脂血症二十余年。放散。既往有动脉粥样硬化、高脂血症二十余年。 体检：体检：T 38.2，P 120次次/分，分，R 24次次/分，分，Bp 90/60mmHg。急性病容，体型肥胖。心脏中等度。急性病容，体型肥胖。心脏中等度增大，心尖区第一心音减弱，奔马律阳性；肝脾肋增大，心尖区第一心音减弱，奔马律阳性；肝脾肋下未触及。神经系统检查无异常。下未触及。神经系统检查无异常。 心电图：有宽而深的心电图：有宽而深的Q波，波，ST段抬高，段抬高，T波倒置。波倒置。 43临床生物化学与检验临床生物化学与检验实验室检查实验室检查血液一般检查：血液一般检查： RBC 4.61012/L， Hgb 130g/L， WBC 18.0109/L，Sg 0.72，St 0.08，L 0.20临床生物化学检查：临床生物化学检查： CK 800U/L（80-200），），CK-MB 38.3%；AST 140 U/L， LDH 400 U/L（40-240）；）； cTnI 2.0 g/L（1.5），），cTnT 0.7g/L（0.5）；）； TC 7.2 mmol/L，LDL-C 4.9 mmol/L，HDL-C 0.6mmol /L，TG 2.5 mmol/L44临床生物化学与检验临床生物化学与检验病例分析病例分析思考题：思考题： 1. 临床及实验室资料提示本例可能为哪方面临床及实验室资料提示本例可能为哪方面 疾病？疾病？ 2. 分析实验室检查结果。分析实验室检查结果。 3. 根据临床及实验室检查结果，本例初步诊根据临床及实验室检查结果，本例初步诊断是什么？断是什么？ 45临床生物化学与检验临床生物化学与检验46临床生物化学与检验临床生物化学与检验