B-2糖尿病发病机制及治疗糖尿病发病机制及治疗 胰岛素受体胰岛素受体 2017. 12. 06u糖尿病的简介糖尿病的简介uII II型糖尿病发生机制型糖尿病发生机制u胰岛素受体胰岛素受体u胰岛素抵抗胰岛素抵抗uII II型糖尿病治疗型糖尿病治疗 糖尿病是一组以糖尿病是一组以高血糖高血糖为特征的代为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺胰岛素分泌缺陷陷或其生物作用或其生物作用受损受损，或两者兼有引起。，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。慢性损害、功能障碍。一、糖尿病的简介一、糖尿病的简介一、糖尿病的简介一、糖尿病的简介一、糖尿病的简介一、糖尿病的简介 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 细胞功能衰退和胰岛素抵抗细胞功能衰退和胰岛素抵抗二、二、II II型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制2型糖尿病致病因素型糖尿病致病因素 哪些人容易患哪些人容易患2型糖尿病型糖尿病？缺乏运动缺乏运动年龄：中老年年龄：中老年遗传易感性遗传易感性 肥胖者肥胖者分娩过重婴儿分娩过重婴儿（4公斤或以上）公斤或以上）的母亲的母亲二、二、II II型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制正常糖代谢正常糖代谢葡萄糖葡萄糖二、二、II II型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少增加肝糖原分解成葡萄糖增加肝糖原分解成葡萄糖增加糖原异生增加糖原异生 血血糖糖上上升升血血糖糖下下降降胰岛素分泌增加胰岛素分泌增加增加肌肉和脂肪组织对葡萄增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取糖的摄取减少肝脏生成葡萄糖减少肝脏生成葡萄糖血糖的调节血糖的调节正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动血糖的调节血糖的调节正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动06:0010:0018:0014:0002:0022:0006:0022 mmol/L(400 mg/dL)17 mmol/L(300 mg/dL)11 mmol/L(200 mg/dL)5.5 mmol/L(100 mg/dL)糖尿病正常血糖的调节血糖的调节激素激素降糖激素胰岛素升糖激素胰高血糖素肾上腺糖皮质激素肾上腺髓质激素：肾上腺素、去甲肾上腺素生长激素甲状腺素器官器官肝脏、神经系统、内分泌系统正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动2型糖尿病根本病因：型糖尿病根本病因：胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和 -细胞功能不全细胞功能不全2型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝糖生成肝糖生成 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 -细胞功能紊乱细胞功能紊乱胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损 遗传易感性及环境因素遗传易感性及环境因素肥胖肥胖, 久坐的生活方式久坐的生活方式三、胰岛素受体三、胰岛素受体三、胰岛素受体三、胰岛素受体三、胰岛素受体三、胰岛素受体人体人体组织细胞组织细胞、肌肉细胞肌肉细胞、脂肪细胞等的细胞膜上都有胰岛素、脂肪细胞等的细胞膜上都有胰岛素受体受体。胰岛素在人体内必须与受体结合，才能使细胞周围的葡胰岛素在人体内必须与受体结合，才能使细胞周围的葡萄糖输入细胞中，葡萄糖进入细胞中才能被细胞所利用。（所萄糖输入细胞中，葡萄糖进入细胞中才能被细胞所利用。（所以在同等血浆胰岛素水平时，胰岛素受体越多和功能正常，胰以在同等血浆胰岛素水平时，胰岛素受体越多和功能正常，胰岛素作用能力越强。岛素作用能力越强。 肥胖病人由于人体肥胖病人由于人体组织细胞组织细胞增大，增大，胰岛素受体数目相对减少，因此各种降胰岛素受体数目相对减少，因此各种降糖药物治疗效果都很不理想，原因就是糖药物治疗效果都很不理想，原因就是没有针对胰岛素受体来治疗。没有针对胰岛素受体来治疗。四、胰岛素抵抗四、胰岛素抵抗 胰胰岛岛素抵抗，是指各种原因使胰素抵抗，是指各种原因使胰岛岛素素促促进进葡萄糖葡萄糖摄摄取和利用的效率下降。即正取和利用的效率下降。即正常常剂剂量的胰量的胰岛岛素素产产生低于正常生理学效生低于正常生理学效应应的一种状的一种状态态四、胰岛素抵抗四、胰岛素抵抗 胰岛素抵抗减慢胰岛素抵抗减慢脂肪和骨骼肌对葡萄脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度，但是糖的摄取速度，但是增加了肝脏葡萄糖释增加了肝脏葡萄糖释放和脂肪组织的游离放和脂肪组织的游离脂肪酸释放脂肪酸释放四、胰岛素抵抗四、胰岛素抵抗FFAFFA（游离脂肪酸）：使丝氨酸磷酸化；直接抑制葡萄糖刺激的游离脂肪酸）：使丝氨酸磷酸化；直接抑制葡萄糖刺激的B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素TNFTNF（肿瘤坏死因子）：诱导肿瘤坏死因子）：诱导IRS-1IRS-1丝氨酸磷酸化，下调丝氨酸磷酸化，下调IRS-1IRS-1的表达及降低的表达及降低GLUT-4GLUT-4数目数目IL-6IL-6（白细胞介素白细胞介素-6-6）：使胰岛素受体）：使胰岛素受体B B基因和基因和IRS-1IRS-1蛋白表达减少，胰岛素介导的酪氨酸蛋白表达减少，胰岛素介导的酪氨酸激酶磷酸化水平及胰岛素受体激酶磷酸化水平及胰岛素受体B B亚基活性下降，同时下调亚基活性下降，同时下调GLUT-4GLUT-4表达表达四、胰岛素抵抗四、胰岛素抵抗胰岛素的分泌曲线胰岛素的分泌曲线 胰岛素胰岛素浓度浓度（U/mL)153045609012015018050100150200250非糖尿病肥胖者非糖尿病肥胖者2 2型糖尿病型糖尿病正常人正常人1 1型糖尿病型糖尿病0时间（小时）时间（小时）胰岛素分泌波动小而不规则胰岛素分泌波动小而不规则 缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答 餐后餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 两餐间不两餐间不能恢复到基础状态能恢复到基础状态 胰岛素原分泌在早期增加胰岛素原分泌在早期增加 晚期胰岛素的分泌缺乏晚期胰岛素的分泌缺乏2型型糖尿病患者胰岛素分泌特点糖尿病患者胰岛素分泌特点多因素促使多因素促使细胞功能衰退细胞功能衰退高血糖高血糖(葡萄糖毒性葡萄糖毒性)蛋白糖化蛋白糖化胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂毒性脂毒性GLK 和其他和其他 MODY变异变异细胞凋亡细胞凋亡?LADA胰淀粉样变胰淀粉样变Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221. - -细胞细胞糖尿病的综合治疗糖尿病的综合治疗药物药物饮食饮食运动运动糖尿病监测糖尿病监测糖尿病糖尿病糖尿病教育糖尿病教育早期治疗；长期治疗；综合治疗；系统治疗；个体化治疗早期治疗；长期治疗；综合治疗；系统治疗；个体化治疗胰岛移植胰岛移植基因治疗基因治疗新的治疗药物层出不穷新的治疗药物层出不穷双胍类双胍类动物胰岛素动物胰岛素纯化胰岛素纯化胰岛素人胰岛素和人胰岛素和半合成胰岛素半合成胰岛素磺脲类磺脲类甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲醋磺己脲醋磺己脲格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列美脲格列美脲赖脯胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖 米格列醇米格列醇噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮匹格列酮匹格列酮胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽1（GLP1）氯茴苯酸类氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）（苯甲酸衍生物）瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈二甲双胍二甲双胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s谷赖胰岛素谷赖胰岛素 葡萄糖输出葡萄糖输出 胰岛素抵抗胰岛素抵抗双胍类双胍类 胰岛素分泌胰岛素分泌磺脲类磺脲类/氯茴苯酸类氯茴苯酸类 碳水化合物碳水化合物分解分解/吸收吸收 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 胰岛素抵抗胰岛素抵抗噻唑烷二酮噻唑烷二酮2型糖尿病的口服降糖药型糖尿病的口服降糖药口服降糖药的选择口服降糖药的选择 总结总结双胍类双胍类磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂格列酮类格列酮类使用使用肥胖高血脂胰岛素抵抗胰岛素缺乏FBG250mg/dL随机血糖300mg/dL胰岛素缺乏饮食不规律肾功能不全餐后高血糖肥胖胰岛素抵抗副作用副作用及禁忌及禁忌乳酸酸中毒心力衰竭缺氧低血糖体重增加低血糖体重增加胃肠道反应心血管疾病肝脏疾病降低降低AIC 1.0-2.01.0-2.01.0-2.00.5-1.00.5-1.0普及糖尿病教育普及糖尿病教育多多 学学 一一 点点 儿儿 重视糖尿病教育重视糖尿病教育 少少 吃吃 一一 点点 儿儿 重视饮食管住嘴重视饮食管住嘴 勤勤 动动 一一 点点 儿儿 重视运动迈开腿重视运动迈开腿放放 松松 一一 点点 儿儿 重视心情常乐观重视心情常乐观药药 用用 一一 点点 儿儿 遵医嘱防并发症遵医嘱防并发症牢记五个点牢记五个点加强血糖监测加强血糖监测全球专家共识全球专家共识:常规自我监测血糖常规自我监测血糖 + + 每每3 3个月一次个月一次HbAHbA1C1C监测监测Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.HbA1C总结总结综合治疗的基本要求综合治疗的基本要求饮食控制为基础，终身如日；饮食控制为基础，终身如日；运动锻炼要适宜，贵在坚持；运动锻炼要适宜，贵在坚持；药物治疗讲效果，治必达标；药物治疗讲效果，治必达标；血糖监测务必做，合理调控；血糖监测务必做，合理调控；患者教育要普及，助其成医。患者教育要普及，助其成医。THANK YOU!THANK YOU!