思考题思考题1 1 1 1、抗抑郁药分为哪几类？各举一例。、抗抑郁药分为哪几类？各举一例。、抗抑郁药分为哪几类？各举一例。、抗抑郁药分为哪几类？各举一例。2 2 2 2、合成镇痛药的分类？各举一例。、合成镇痛药的分类？各举一例。、合成镇痛药的分类？各举一例。、合成镇痛药的分类？各举一例。3 3、熟悉吗氯贝胺、氟西汀、去甲氟西汀、丙咪、熟悉吗氯贝胺、氟西汀、去甲氟西汀、丙咪、熟悉吗氯贝胺、氟西汀、去甲氟西汀、丙咪、熟悉吗氯贝胺、氟西汀、去甲氟西汀、丙咪嗪、地昔帕明、吗啡、左啡诺、喷他佐辛、哌替嗪、地昔帕明、吗啡、左啡诺、喷他佐辛、哌替嗪、地昔帕明、吗啡、左啡诺、喷他佐辛、哌替嗪、地昔帕明、吗啡、左啡诺、喷他佐辛、哌替啶、美沙酮、左旋多巴的结构与用途啶、美沙酮、左旋多巴的结构与用途啶、美沙酮、左旋多巴的结构与用途啶、美沙酮、左旋多巴的结构与用途4 4、掌握吗氯贝胺、盐酸氟西汀、盐酸哌替啶的、掌握吗氯贝胺、盐酸氟西汀、盐酸哌替啶的、掌握吗氯贝胺、盐酸氟西汀、盐酸哌替啶的、掌握吗氯贝胺、盐酸氟西汀、盐酸哌替啶的结构与化学名。结构与化学名。结构与化学名。结构与化学名。第三章外周神经系统药物第三章外周神经系统药物peripheralnervoussystemdrugs孙居居锋局部麻醉局部麻醉药组胺胺H1受体拮抗受体拮抗剂肾上腺素受体激上腺素受体激动剂 抗胆碱抗胆碱药拟胆碱胆碱药3神神神神经经系系系系统统中枢神中枢神中枢神中枢神经经外周神外周神外周神外周神经经中枢神中枢神中枢神中枢神经经抑制抑制抑制抑制药药：镇镇静催眠静催眠静催眠静催眠药药等等等等中枢中枢中枢中枢兴奋药兴奋药：咖啡因等：咖啡因等：咖啡因等：咖啡因等传传入神入神入神入神经经：局部麻醉：局部麻醉：局部麻醉：局部麻醉药药传传出神出神出神出神经经：本章主要内容：本章主要内容：本章主要内容：本章主要内容概 述4传传出神出神出神出神经经系系系系统递质统递质l l去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)(NE)l l乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱(ACh)(ACh)递质递质递质递质(transmitter)(transmitter) 当神当神当神当神经经冲冲冲冲动动到达神到达神到达神到达神经经末梢末梢末梢末梢时时，在突，在突，在突，在突触部位从末梢触部位从末梢触部位从末梢触部位从末梢释释放出的化学放出的化学放出的化学放出的化学传递传递物。物。物。物。递质传递递质传递神神神神经经的冲的冲的冲的冲动动和信号，与受体和信号，与受体和信号，与受体和信号，与受体结结合合合合产产生效生效生效生效应应。5 5传传出出神神经经第一第一节 拟胆碱胆碱药 cholinergicdrugs拟胆碱药简介一一类具有与具有与乙乙酰胆碱胆碱相似作用的相似作用的药物物按其作用按其作用环节和机制的不同，可分和机制的不同，可分为：胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱的生物合成途径7一、胆碱受体激动剂M受体受体位于副交感神位于副交感神经节后后纤维所支配的效所支配的效应器器细胞膜胞膜上存在的胆碱受体，上存在的胆碱受体，对毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)较为敏感。敏感。N受体受体位于神位于神经节细胞和骨骼肌胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，胞膜上的胆碱受体，对烟碱烟碱(Nicotine)比比较敏感。敏感。临床使用的是床使用的是M受体激受体激动剂胆碱酯类胆碱酯类 乙乙酰胆碱的合成胆碱的合成类似物似物生物碱类生物碱类 植物来源的生物碱及合成植物来源的生物碱及合成类似似 毒蕈碱毒蕈碱毒蕈碱毒蕈碱 muscarinemuscarine烟碱烟碱烟碱烟碱 nicotinenicotine8名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine不作药物使用不作药物使用醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine口腔黏膜干燥症；口腔黏膜干燥症；支气管哮喘支气管哮喘诊断剂诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 胆碱胆碱酯类M受体激受体激动剂9 9 为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？AChACh对对所有胆碱能受体部位无所有胆碱能受体部位无所有胆碱能受体部位无所有胆碱能受体部位无选择选择性，性，性，性，导导致致致致产产生生生生副作用。副作用。副作用。副作用。AChACh为为季季季季铵结铵结构，不易透构，不易透构，不易透构，不易透过过生物膜，因此生物利生物膜，因此生物利生物膜，因此生物利生物膜，因此生物利用度极低。用度极低。用度极低。用度极低。AChACh化学化学化学化学稳稳定性定性定性定性较较差，在水溶液、胃差，在水溶液、胃差，在水溶液、胃差，在水溶液、胃肠肠道和血液道和血液道和血液道和血液中均易被水解或胆碱中均易被水解或胆碱中均易被水解或胆碱中均易被水解或胆碱酯酶酯酶催化水解，失去活性。催化水解，失去活性。催化水解，失去活性。催化水解，失去活性。 乙乙酰胆碱胆碱结构改造构改造1010选择性作用于性作用于M受体受体，口服有效，且，口服有效，且S构型异构体的构型异构体的活性大大高于活性大大高于R构型异构体。构型异构体。对胃胃肠道和膀胱平滑肌的道和膀胱平滑肌的选择性性较高，高，对心血管系心血管系统的作用几无影响。的作用几无影响。不易被胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用水解，作用较乙乙酰胆碱胆碱长。临床主要用于手床主要用于手术后腹气后腹气胀、尿潴留以及其他原因所、尿潴留以及其他原因所致的胃致的胃肠道或膀胱功能异常。道或膀胱功能异常。氯贝胆碱胆碱11胆碱胆碱酯类M受体激受体激动剂的构效关系的构效关系二、乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能神胆碱能神经兴奋时释放放进入神入神经突触突触间隙的未隙的未结合合于受体上的游离乙于受体上的游离乙酰胆碱，会被胆碱，会被乙乙酰胆碱胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，迅速催化水解，终结神神经冲冲动的的传递。抑制抑制AChE将将导致乙致乙酰胆碱的胆碱的积聚聚，从而延，从而延长并增并增强乙乙酰胆碱的作用。胆碱的作用。不与胆碱受体直接相互作用，属于不与胆碱受体直接相互作用，属于间接接拟胆碱胆碱药。在在临床上主要用于床上主要用于治治疗重症肌无力重症肌无力和和青光眼青光眼。新近开新近开发上市的乙上市的乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂类药物，物，则主主要用于要用于抗老年性痴呆抗老年性痴呆。13可逆性AChE抑制剂生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明季铵类：溴新斯的明14溴新斯的明的溴新斯的明的发现溴新斯的明结构特点化学化学结构由三部分构由三部分组成成季季铵碱阳离子碱阳离子芳芳环氨基甲酸氨基甲酸酯阴离子部分可以是阴离子部分可以是Br-或或CH3SO3-16溴新斯的明溴新斯的明溴化溴化溴化溴化- -N N, ,N N, ,N N- -三甲基三甲基三甲基三甲基-3-(-3-(二甲氨基二甲氨基二甲氨基二甲氨基) )甲酰氧基甲酰氧基甲酰氧基甲酰氧基 苯铵苯铵苯铵苯铵 溴新斯的明溴新斯的明 可逆性胆碱可逆性胆碱可逆性胆碱可逆性胆碱酯酶酯酶抑制抑制抑制抑制剂剂，临临床供口服；床供口服；床供口服；床供口服； 甲硫酸新斯的明供注射用；甲硫酸新斯的明供注射用；甲硫酸新斯的明供注射用；甲硫酸新斯的明供注射用； 用于用于用于用于重症肌无力重症肌无力重症肌无力重症肌无力和和和和术术后腹气后腹气后腹气后腹气胀胀及及及及尿潴留尿潴留尿潴留尿潴留。 大大大大剂剂量量量量时时可引起可引起可引起可引起恶恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品可用阿托品可用阿托品可用阿托品对对抗。抗。抗。抗。溴新斯的明合成路溴新斯的明合成路线第二第二节抗胆碱抗胆碱药anticholinergicdrugs20MM受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂N N受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂一、M受体拮抗剂可逆性阻断可逆性阻断节后胆碱能神后胆碱能神经支配的效支配的效应器上的器上的M受体受体呈呈现抑抑制制腺腺体体(唾唾液液腺腺、汗汗腺腺、胃胃液液)分分泌泌，散散大大瞳瞳孔孔，加速心律加速心律，松弛支气管和胃松弛支气管和胃肠道平滑肌道平滑肌等作用。等作用。临床床用用于于治治疗消消化化性性溃疡、散散瞳瞳、平平滑滑肌肌痉挛导致致的的内内脏绞痛痛等。等。分分类：天然茄科生物碱类及其半合成类似物天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂21颠茄生物碱类M受体拮抗剂 阿托品阿托品阿托品阿托品AtropineAtropine东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱ScopolamineScopolamine山莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱AnisodamineAnisodamine樟柳碱樟柳碱樟柳碱樟柳碱AnisodineAnisodine22托品Tropine的立体化学椅式构象椅式构象椅式构象椅式构象船式构象船式构象船式构象船式构象托托托托烷烷( (莨菪莨菪莨菪莨菪烷烷)Tropane)Tropane有两个手性碳原子有两个手性碳原子有两个手性碳原子有两个手性碳原子 C1C1和和和和C5C5，但由于内消旋而无旋光性。，但由于内消旋而无旋光性。，但由于内消旋而无旋光性。，但由于内消旋而无旋光性。托品托品托品托品( (莨菪醇莨菪醇莨菪醇莨菪醇) )有有有有3 3个手性碳原子个手性碳原子个手性碳原子个手性碳原子C1C1、C3C3和和和和C5C5，由于内消旋也无旋光性。，由于内消旋也无旋光性。，由于内消旋也无旋光性。，由于内消旋也无旋光性。 23硫酸阿托品 Atropine Sulphate 具有具有具有具有外周及中枢外周及中枢外周及中枢外周及中枢MM受体拮抗作用受体拮抗作用受体拮抗作用受体拮抗作用，但，但，但，但对对MM1 1和和和和MM2 2受体缺受体缺受体缺受体缺乏乏乏乏选择选择性。性。性。性。 解除平滑肌解除平滑肌解除平滑肌解除平滑肌痉挛痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，克，克，克，临临床用于治床用于治床用于治床用于治疗疗各种内各种内各种内各种内脏绞脏绞痛、麻醉前痛、麻醉前痛、麻醉前痛、麻醉前给药给药、盗汗、盗汗、盗汗、盗汗、心心心心动过缓动过缓及多种感染中毒性休克。及多种感染中毒性休克。及多种感染中毒性休克。及多种感染中毒性休克。 眼科用于治眼科用于治眼科用于治眼科用于治疗疗睫状肌炎症及散瞳睫状肌炎症及散瞳睫状肌炎症及散瞳睫状肌炎症及散瞳。 还还用于用于用于用于有机磷酸有机磷酸有机磷酸有机磷酸酯类酯类中毒的解救中毒的解救中毒的解救中毒的解救。 毒副作用毒副作用毒副作用毒副作用：中枢中枢中枢中枢兴奋兴奋性性性性。24阿托品的立体化学阿托品的立体化学天然：天然：天然：天然：S S-(-)-(-)-托品酸托品酸托品酸托品酸托品酸在分离提取托品酸在分离提取托品酸在分离提取托品酸在分离提取过过程中极易程中极易程中极易程中极易发发生消旋化，生消旋化，生消旋化，生消旋化， 故故故故AtropineAtropine为为外消旋外消旋外消旋外消旋体体体体。左旋体抗左旋体抗左旋体抗左旋体抗MM胆碱作用比消旋体胆碱作用比消旋体胆碱作用比消旋体胆碱作用比消旋体强强2 2倍。倍。倍。倍。左旋体的中枢左旋体的中枢左旋体的中枢左旋体的中枢兴奋兴奋作用比右旋体作用比右旋体作用比右旋体作用比右旋体强强850850倍，毒性更大。倍，毒性更大。倍，毒性更大。倍，毒性更大。所以所以所以所以临临床用更安全、也更易制床用更安全、也更易制床用更安全、也更易制床用更安全、也更易制备备的外消旋体。的外消旋体。的外消旋体。的外消旋体。 2525茄科生物碱类中枢作用阿托品阿托品阿托品阿托品AtropineAtropine东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱ScopolamineScopolamine山莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱AnisodamineAnisodamine樟柳碱樟柳碱樟柳碱樟柳碱AnisodineAnisodine 氧氧氧氧桥桥的存在使中枢抑制作用增的存在使中枢抑制作用增的存在使中枢抑制作用增的存在使中枢抑制作用增强强，而而羟羟基使分基使分基使分基使分子极性增子极性增子极性增子极性增强强，中枢作用减弱，中枢作用减弱，中枢作用减弱，中枢作用减弱。26季季铵化合物，不易透化合物，不易透过血血脑屏障屏障，中枢副作用小；，中枢副作用小；外周抗外周抗M胆碱作用胆碱作用较强，神，神经节阻断作用弱。阻断作用弱。特点是特点是对胃胃肠道平滑肌有道平滑肌有选择性性，主要用于胃，主要用于胃肠道道痉挛和胃及十二指和胃及十二指肠溃疡的治的治疗。27合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂溴丙胺太林溴丙胺太林溴丙胺太林溴丙胺太林二、N受体拮抗剂28传传出出神神经经根据受体亚型分类N1/N2神神经节N1阻断阻断剂在交感和副交感神在交感和副交感神经节选择性拮抗性拮抗N1受体，阻断神受体，阻断神经冲冲动在神在神经节中的中的传递，主要呈，主要呈现降降低血低血压的作用，的作用，现多被其他降多被其他降压药取代。取代。神神经肌肉接肌肉接头N2阻断阻断剂与骨骼肌神与骨骼肌神经肌肉接肌肉接头处的运的运动终板膜上的板膜上的N2受体受体结合，阻断神合，阻断神经冲冲动在神在神经肌肉肌肉接接头处的的传递，导致骨骼肌松弛。致骨骼肌松弛。临床用作床用作麻醉麻醉辅助助药。29神经肌肉N2阻断剂去极化型去极化型(depolarizing)肌松肌松药与与N2受体受体结合并激合并激动受体，使受体，使终板膜及板膜及邻近肌近肌细胞膜胞膜长时间去极化，去极化，阻断神阻断神经冲冲动的的传递，导致骨骼肌松弛。致骨骼肌松弛。不可不可给予抗胆碱予抗胆碱酯酶药逆逆转30氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱神经肌肉N2阻断剂非去极化型非去极化型(nondepolarizing)肌松肌松药和乙和乙酰胆碱胆碱竞争，争，与与N2受体受体结合，因无内在活性，合，因无内在活性，不能激活受体不能激活受体，但是，但是又阻断了乙又阻断了乙酰胆碱与胆碱与N2受体的受体的结合及去极化作用，使合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松争性肌松药。可可给予抗胆碱予抗胆碱酯酶药逆逆转31非去极化N2受体拮抗剂四四氢异异喹啉啉类N受体拮抗受体拮抗剂苯磺酸阿曲苯磺酸阿曲库铵甾甾类N受体拮抗受体拮抗剂泮泮库溴溴铵32第三第三节肾上腺素受体激上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists33肾上腺素能受体简介肾上腺素能神上腺素能神经在在调节血血压，心率，心力，胃，心率，心力，胃肠运运动和支气管平滑肌和支气管平滑肌张力等起很重要作用。力等起很重要作用。肾上腺素能受体上腺素能受体：能与去甲：能与去甲肾上腺素或上腺素或肾上腺素上腺素结合合的受体的的受体的总称。称。肾上腺素能效上腺素能效应都以都以，受体受体为中介。中介。受体受体1(1A，1B，1D)2(2A，2B，2C)受体受体1，2，3肾上腺素受体的所有已知上腺素受体的所有已知亚型都属于型都属于G蛋白偶蛋白偶联受体受体超家族。超家族。34受体受体 分布分布 兴奋结果兴奋结果 兴奋受兴奋受体药物体药物的用途的用途 阻断受体药阻断受体药物的用途物的用途 皮肤，黏皮肤，黏膜，内脏膜，内脏和腺体和腺体a)引起血管、子宫引起血管、子宫平滑肌收缩平滑肌收缩;b)外周阻力增加，外周阻力增加，血压升高血压升高止血、止血、升压、升压、抗休克抗休克改善微循环，改善微循环，治疗外周血治疗外周血管痉挛及血管痉挛及血栓闭塞性脉栓闭塞性脉管炎。管炎。 1心脏心脏兴奋心肌兴奋心肌，收缩力，收缩力增加，心率加快，增加，心率加快，排血量增加，排血量增加，血压血压增加增加心脏骤心脏骤停停(一般一般不用不用) 1受体阻滞受体阻滞剂剂用于用于治疗治疗心律失常心律失常、缓解心绞痛缓解心绞痛及及降低血压降低血压。 2支气管支气管支气管平滑肌松弛支气管平滑肌松弛、扩张血管扩张血管平喘平喘、改善微改善微循环循环35直接作用药直接作用药直接作用药直接作用药 可直接与可直接与可直接与可直接与肾肾上腺素受体上腺素受体上腺素受体上腺素受体结结合，合，合，合，兴奋兴奋受体而受体而受体而受体而产产生作用的生作用的生作用的生作用的药药物；物；物；物；即即即即肾肾上腺素受体激上腺素受体激上腺素受体激上腺素受体激动剂动剂。 间接作用药间接作用药间接作用药间接作用药 不与不与不与不与肾肾上腺素受体上腺素受体上腺素受体上腺素受体结结合，但能促合，但能促合，但能促合，但能促进肾进肾上腺素能神上腺素能神上腺素能神上腺素能神经经末梢末梢末梢末梢释释放放放放递质递质，增加受体周，增加受体周，增加受体周，增加受体周围围去甲去甲去甲去甲肾肾上腺素上腺素上腺素上腺素浓浓度而度而度而度而发挥发挥作用。作用。作用。作用。 混合作用药混合作用药混合作用药混合作用药 兼有直接和兼有直接和兼有直接和兼有直接和间间接作用的接作用的接作用的接作用的药药物。物。物。物。36-苯乙胺衍生物苯乙胺衍生物苯乙胺衍生物苯乙胺衍生物拟肾上腺素药物代表性拟肾上腺素药物R1R2R3R4R5-OH-OH-OH-H-CH3肾上腺素上腺素-OH-OH-OH-H-H去甲去甲肾上腺素上腺素-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2异丙异丙肾上腺素上腺素-OH-OH-H-H-H多巴胺多巴胺-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3沙丁胺醇沙丁胺醇-H-H-OH-CH3-CH3麻黄碱麻黄碱37肾上腺素上腺素epinephrine(R)-42-(R)-42-(甲氨基甲氨基甲氨基甲氨基)-1-)-1-羟基乙基羟基乙基羟基乙基羟基乙基-1,2-1,2-苯二酚苯二酚苯二酚苯二酚 肾上腺素 epinephrine分子中存在分子中存在邻苯二酚苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。加入抗氧及微量金属离子均能使其氧化生失活。加入抗氧剂如焦如焦亚硫酸硫酸钠可防止氧化。可防止氧化。储藏藏时应避光且避免与空气接触。避光且避免与空气接触。对受体和受体和受体受体均具有激均具有激动作用作用碳上的醇碳上的醇羟基基通通过形成形成氢键与受体相互与受体相互结合，其立体合，其立体结构构对活性有活性有显著影响。著影响。R左旋体左旋体构型构型是是S右旋体右旋体构型的构型的12倍。倍。39肾上腺素的临床应用肾肾上腺素易被消化液分解，上腺素易被消化液分解，上腺素易被消化液分解，上腺素易被消化液分解，不宜口服不宜口服不宜口服不宜口服，常成，常成，常成，常成盐盐酸酸酸酸盐盐或酒石酸注射使用。或酒石酸注射使用。或酒石酸注射使用。或酒石酸注射使用。肾肾上腺素可以上腺素可以上腺素可以上腺素可以兴奋兴奋 和和和和 受体，用于受体，用于受体，用于受体，用于过过敏性休克敏性休克敏性休克敏性休克、心心心心脏骤脏骤停停停停和和和和支气管哮喘支气管哮喘支气管哮喘支气管哮喘的急救。的急救。的急救。的急救。制止鼻黏膜和牙制止鼻黏膜和牙制止鼻黏膜和牙制止鼻黏膜和牙龈龈出血。出血。出血。出血。40去甲肾上腺素 Norepinephrine作用于作用于作用于作用于 受体受体受体受体，对对 受体作用很弱；受体作用很弱；受体作用很弱；受体作用很弱；强强烈的烈的烈的烈的收收收收缩缩血管血管血管血管作用，作用，作用，作用，临临床上用于升高血床上用于升高血床上用于升高血床上用于升高血压压，静注治静注治静注治静注治疗疗各种休克；各种休克；各种休克；各种休克；兴奋兴奋心心心心脏脏和抑制平滑肌作用和抑制平滑肌作用和抑制平滑肌作用和抑制平滑肌作用较较弱。弱。弱。弱。41麻黄碱 Ephedrine从麻黄中分离提取得到；从麻黄中分离提取得到；对受体和受体和受体受体都有激都有激动作用；作用；极性降低，极性降低，亲脂性增加，易透脂性增加，易透过血血脑屏障屏障进入入CNS，具有，具有较强的的中枢中枢兴奋作用；作用；口服有效，治口服有效，治疗支气管哮喘、支气管哮喘、过敏性反敏性反应、鼻塞、鼻塞及低血及低血压等。等。苯苯苯苯环环上无酚上无酚上无酚上无酚羟羟基，基，基，基， 碳上碳上碳上碳上带带有一个甲基，空有一个甲基，空有一个甲基，空有一个甲基，空间间位阻增大，不易被代位阻增大，不易被代位阻增大，不易被代位阻增大，不易被代谢谢，稳稳定性增加，活定性增加，活定性增加，活定性增加，活性低于性低于性低于性低于肾肾上腺素，但作用上腺素，但作用上腺素，但作用上腺素，但作用时间时间比比比比肾肾上腺素大上腺素大上腺素大上腺素大大延大延大延大延长长。42沙丁胺醇沙丁胺醇Salbutamol43选择性选择性2受体激动剂受体激动剂1-(4-1-(4-羟基羟基羟基羟基-3-3-羟甲基苯基羟甲基苯基羟甲基苯基羟甲基苯基)-2-()-2-(叔丁氨基叔丁氨基叔丁氨基叔丁氨基) )乙醇乙醇乙醇乙醇 对对心心心心脏脏 1 1受体激受体激受体激受体激动动作用弱。作用弱。作用弱。作用弱。口服有效，作用口服有效，作用口服有效，作用口服有效，作用时间较长时间较长。临临床上用于床上用于床上用于床上用于治治治治疗疗支气管哮喘支气管哮喘支气管哮喘支气管哮喘，哮喘型支气管炎，哮喘型支气管炎，哮喘型支气管炎，哮喘型支气管炎和肺气和肺气和肺气和肺气肿肿患者的支气管患者的支气管患者的支气管患者的支气管痉挛痉挛。肾上腺素受体激动剂的构效关系44作用作用1 1、熟悉下列药物的结构和用途：氯贝胆碱、毒、熟悉下列药物的结构和用途：氯贝胆碱、毒、熟悉下列药物的结构和用途：氯贝胆碱、毒、熟悉下列药物的结构和用途：氯贝胆碱、毒扁豆碱、硫酸阿托品、去甲肾上腺素、麻黄碱、扁豆碱、硫酸阿托品、去甲肾上腺素、麻黄碱、扁豆碱、硫酸阿托品、去甲肾上腺素、麻黄碱、扁豆碱、硫酸阿托品、去甲肾上腺素、麻黄碱、沙丁胺醇。沙丁胺醇。沙丁胺醇。沙丁胺醇。2 2、为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？3 3、简述、简述、简述、简述MM受体激动剂的构效关系？受体激动剂的构效关系？受体激动剂的构效关系？受体激动剂的构效关系？4 4、比较茄科生物碱类中枢作用的强弱？、比较茄科生物碱类中枢作用的强弱？、比较茄科生物碱类中枢作用的强弱？、比较茄科生物碱类中枢作用的强弱？5 5、简述肾上腺素受体激动剂的构效关系？、简述肾上腺素受体激动剂的构效关系？、简述肾上腺素受体激动剂的构效关系？、简述肾上腺素受体激动剂的构效关系？6 6、掌握溴新斯的明、肾上腺素的结构与化学名。、掌握溴新斯的明、肾上腺素的结构与化学名。、掌握溴新斯的明、肾上腺素的结构与化学名。、掌握溴新斯的明、肾上腺素的结构与化学名。7 7、溴新斯的明的合成。、溴新斯的明的合成。、溴新斯的明的合成。、溴新斯的明的合成。思考题思考题第四第四节组胺胺H1受体拮抗受体拮抗剂HistamineH1-receptorantagonistsHistamineH1-receptorantagonists46常常见神神经递质组胺简介组胺是体内重要的神胺是体内重要的神经递质，参与很多复，参与很多复杂的生理的生理过程，通常与肝素蛋白程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物形成粒状复合物存在于肥存在于肥大大细胞中胞中。当受到外界刺激当受到外界刺激时，肥大，肥大细胞向胞向细胞胞间液中液中释放放组胺、胺、肝素、蛋白水解肝素、蛋白水解酶、5-HT等。等。组胺与相胺与相应的受体作用而的受体作用而产生的生理反生的生理反应引起引起变态反反应或或过敏性反敏性反应。48HH1 1受体受体受体受体存在于支气管、胃存在于支气管、胃存在于支气管、胃存在于支气管、胃肠肠道平滑肌及其他多种道平滑肌及其他多种道平滑肌及其他多种道平滑肌及其他多种组组织织。影响。影响。影响。影响肠肠道、子道、子道、子道、子宫宫、支气管等平滑肌收、支气管等平滑肌收、支气管等平滑肌收、支气管等平滑肌收缩缩，毛，毛，毛，毛细细管壁舒管壁舒管壁舒管壁舒张张，血管壁渗透，血管壁渗透，血管壁渗透，血管壁渗透压压增加，增加，增加，增加，产产生水生水生水生水肿肿和痒感。和痒感。和痒感。和痒感。HH2 2受体受体受体受体存在于胃及十二指存在于胃及十二指存在于胃及十二指存在于胃及十二指肠细肠细胞膜。促使胃酸增加，胞膜。促使胃酸增加，胞膜。促使胃酸增加，胞膜。促使胃酸增加，溃疡溃疡形成。形成。形成。形成。HH3 3受体受体受体受体存在于存在于存在于存在于脑脑神神神神经细经细胞及肥大胞及肥大胞及肥大胞及肥大细细胞上，作用机制胞上，作用机制胞上，作用机制胞上，作用机制尚未完全确定。尚未完全确定。尚未完全确定。尚未完全确定。49组胺受体抗抗抗抗组组胺胺胺胺药药可阻断可阻断可阻断可阻断组组胺胺胺胺释释放，也可阻断放，也可阻断放，也可阻断放，也可阻断组组胺与受体胺与受体胺与受体胺与受体结结合。合。合。合。HH1 1受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂 用于治用于治用于治用于治疗变态疗变态反反反反应应性疾病如性疾病如性疾病如性疾病如过过敏性敏性敏性敏性哮喘，鼻炎和哮喘，鼻炎和哮喘，鼻炎和哮喘，鼻炎和荨荨麻疹以及麻疹以及麻疹以及麻疹以及晕动晕动症如症如症如症如晕车晕车、船等。、船等。、船等。、船等。HH2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂 用于胃用于胃用于胃用于胃溃疡溃疡的治的治的治的治疗疗，与，与，与，与质质子子子子泵泵抑制抑制抑制抑制剂剂一起构成抗消化性一起构成抗消化性一起构成抗消化性一起构成抗消化性溃疡药溃疡药，在消化系，在消化系，在消化系，在消化系统药统药物中物中物中物中介介介介绍绍。 50组胺受体拮抗剂经经典的典的典的典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂( (第一代第一代第一代第一代) )：脂溶性很高，通：脂溶性很高，通：脂溶性很高，通：脂溶性很高，通过过血血血血脑脑屏障屏障屏障屏障进进入中枢，入中枢，入中枢，入中枢，产产生中枢抑制的副作用。生中枢抑制的副作用。生中枢抑制的副作用。生中枢抑制的副作用。另外另外另外另外对对HH1 1受体的受体的受体的受体的针对针对性不性不性不性不强强，出，出，出，出现现了抗其他神了抗其他神了抗其他神了抗其他神经递质经递质的副作用。的副作用。的副作用。的副作用。非非非非镇镇静的静的静的静的HH1 1受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂( (第二代第二代第二代第二代) )：中枢抑制作：中枢抑制作：中枢抑制作：中枢抑制作用很小或没有。用很小或没有。用很小或没有。用很小或没有。51H1受体拮抗剂的分类 经典的H1受体拮抗剂的分类 5219331933年年年年发现发现，可使，可使，可使，可使肠肠鼠避免因吸入鼠避免因吸入鼠避免因吸入鼠避免因吸入过过量的量的量的量的组组胺而引胺而引胺而引胺而引起的支气管起的支气管起的支气管起的支气管痉挛痉挛。究其原因是由于。究其原因是由于。究其原因是由于。究其原因是由于对组对组胺受体具有胺受体具有胺受体具有胺受体具有拮抗作用所致。拮抗作用所致。拮抗作用所致。拮抗作用所致。乙二胺类H1受体拮抗剂具有如下基本具有如下基本结构，式中构，式中Ar可可为苯基、苯基、对位取代位取代苯基或苯基或噻吩基；吩基；Ar常常为苯基或苯基或2-吡吡啶基，基，R及及R常常为甲基，也可甲基，也可环合成合成杂环。抗抗组胺作用弱于其他胺作用弱于其他结构构类型，并型，并具有中等程度具有中等程度的中枢的中枢镇静作用静作用，还可引起胃可引起胃肠道功能紊乱，局道功能紊乱，局部外用可引起皮肤部外用可引起皮肤过敏。敏。53美吡拉敏美吡拉敏美吡拉敏美吡拉敏 mepyraminemepyramine曲吡那敏曲吡那敏曲吡那敏曲吡那敏 tripelennaminetripelennamine乙二胺类H1受体拮抗剂氨基醚类H1受体拮抗剂用用Ar(Ar)CHO-代替乙二胺代替乙二胺类的的ArCH2(Ar)N-部分部分就成就成为氨基氨基醚类。第一代氨基第一代氨基醚类H1受体拮抗受体拮抗剂有明有明显的的中枢中枢镇静作静作用用和抗胆碱作用，常和抗胆碱作用，常见嗜睡、嗜睡、头晕、口干等不良反、口干等不良反应，但胃，但胃肠道反道反应的的发生率生率较低。部分低。部分药物在常用物在常用量量时就可治就可治疗失眠。失眠。对于两个芳基不同的氨基于两个芳基不同的氨基醚类手性手性药物，其物，其S构型体构型体的活性通常高于的活性通常高于R构型体。构型体。55 苯海拉明苯海拉明苯海拉明苯海拉明茶苯海明茶苯海明茶苯海明茶苯海明氯马斯汀氯马斯汀氯马斯汀氯马斯汀 司他斯汀司他斯汀司他斯汀司他斯汀非非非非镇镇静性抗静性抗静性抗静性抗组组胺胺胺胺药药，属于第二代抗，属于第二代抗，属于第二代抗，属于第二代抗组组胺胺胺胺药药物物物物56氨基醚类H1受体拮抗剂丙胺类H1受体拮抗剂乙二胺乙二胺类中的中的ArCH2(Ar)N-被被Ar(Ar)CH-置置换，或，或将氨基将氨基醚类中的中的-O-去掉，就成去掉，就成为丙胺丙胺类抗抗组胺胺药。与乙二胺与乙二胺类、氨基、氨基醚类、三、三环类等等传统抗抗组胺胺药相比，相比，丙胺丙胺类抗抗组胺作用胺作用较强而中枢而中枢镇静作用静作用较弱弱，产生嗜生嗜睡睡现象象较轻。57氯苯那敏(扑尔敏)抗抗组胺作用胺作用较强，用量少，副作用小，用量少，副作用小，适用于小，适用于小儿。儿。临床主要用于床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，敏，荨麻疹，血管舒麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草性鼻炎，枯草热，接触性皮炎，接触性皮炎以及以及药物和食物引起的物和食物引起的过敏性疾病。敏性疾病。58三环类H1受体拮抗剂将上述各将上述各类分子中的分子中的两个芳两个芳环的的邻位相互位相互连结，即构，即构成三成三环类H1受体拮抗受体拮抗剂。N变成成sp2杂化的碳原子，化的碳原子，S为生物生物电子等排体子等排体-CH=CH-置置换，即成，即成为赛庚庚啶将将赛庚庚啶进一步修一步修饰，产生生氯雷他定雷他定赛庚啶赛庚啶赛庚啶赛庚啶59异丙嗪异丙嗪异丙嗪异丙嗪美喹他嗪美喹他嗪美喹他嗪美喹他嗪盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶.HCl.HCl三环类非镇静三环类非镇静三环类非镇静三环类非镇静HH1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂哌嗪类非镇静哌嗪类非镇静哌嗪类非镇静哌嗪类非镇静 H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂哌啶类非镇静哌啶类非镇静哌啶类非镇静哌啶类非镇静H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂非镇静性非镇静性H1受体拮抗剂受体拮抗剂氯雷他定 Loratadine为强效效选择性性H1受体拮抗受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神但没有抗胆碱能活性和中枢神经系系统抑制作用，属于抑制作用，属于第二代第二代非非镇静性抗静性抗组胺胺药。621. 1.三环类非镇静性三环类非镇静性三环类非镇静性三环类非镇静性HH1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂在肝在肝脏迅速而广泛地代迅速而广泛地代谢，代，代谢产物主要物主要为去乙氧去乙氧羧基基氯雷他定雷他定(地地氯雷他定雷他定)，仍具有，仍具有H1受体拮抗作用，受体拮抗作用，结合后合后经肾消除。消除。63氯雷他定 Loratadine2.哌嗪类非镇静 H1受体拮抗剂用用Ar(Ar)CHN-代替乙二胺代替乙二胺类的的ArCH2(Ar)N-，并将两个氮原子并将两个氮原子组成一个成一个哌嗪环，就构成了，就构成了哌嗪类抗抗组胺胺药。此此类药物除物除具有具有较强的的H1受体拮抗受体拮抗剂作用作用外，又外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作作用；用；还有的具有有的具有钙离子通道阻断作用。离子通道阻断作用。64西替利嗪 Cetirizine 由于由于Cetirizine易离子化，易离子化，不易透不易透过血血脑屏障屏障，进入中枢神入中枢神经系系统的量极少，属于非的量极少，属于非镇静性抗静性抗组胺胺药，是第二代抗，是第二代抗组胺胺药的代表的代表药物之一。物之一。服服药后，后，Cetirizine很快和很好地被吸收，作用很快和很好地被吸收，作用时间长。绝大部分未起大部分未起变化而化而经肾消除。未消除。未见心心脏毒副作用。毒副作用。65哌嗪类 非镇静H1受体拮抗剂美克洛嗪美克洛嗪美克洛嗪美克洛嗪 桂利嗪桂利嗪桂利嗪桂利嗪 氟桂利嗪氟桂利嗪氟桂利嗪氟桂利嗪663.哌啶类非镇静H1受体拮抗剂限制限制药物物进入中枢入中枢和和提高提高药物物对H1受体的受体的选择性性，是，是设计和和寻找新型抗找新型抗组胺胺药的指的指导思想。思想。前述的前述的氯马斯汀斯汀(氨基氨基醚类)、阿伐斯汀阿伐斯汀(丙胺丙胺类)、氯雷他定雷他定(三三环类)和和西替利西替利嗪(哌嗪类)都属于非都属于非镇静性静性H1受体拮抗受体拮抗剂。阿伐斯汀阿伐斯汀和和西替利西替利嗪就是通就是通过引入引入亲水性基水性基团使使药物物难以通以通过血血脑屏障屏障进入中枢，克服入中枢，克服镇静作用的。静作用的。氯马斯汀斯汀和和氯雷他定雷他定则是是对外周外周H1受体有受体有较高的高的选择性，避性，避免中枢副作用。免中枢副作用。其他的非其他的非镇静性抗静性抗组胺胺药大多属于大多属于哌啶类选择性外周性外周H1受体受体拮抗拮抗剂。67咪唑斯汀不具中枢不具中枢镇静作用静作用，优于其他第二代于其他第二代H1受体拮抗受体拮抗剂具有双重作用：具有双重作用：组胺胺H1受体拮抗受体拮抗剂；有效抑制其；有效抑制其他炎性介他炎性介质的的释放。放。不良反不良反应极少，无极少，无显著的抗胆碱能著的抗胆碱能样作用，作用，对体体重的影响极弱，特重的影响极弱，特别是当是当剂量增加达推荐量增加达推荐剂量的量的4倍也倍也未未发现明明显的心的心脏副作用副作用。主要代主要代谢途径途径为在肝中的葡萄糖在肝中的葡萄糖醛酸化，不酸化，不经P450代代谢，且其代，且其代谢物无抗物无抗组胺活性。胺活性。68组胺H1受体拮抗剂的结构特点69第五第五节局部麻醉局部麻醉药LocalAnesthetics70全身麻醉药和局部麻醉药麻醉麻醉药分分为全身麻醉全身麻醉药和和局部麻醉局部麻醉药。全身麻醉全身麻醉药作用于中枢神作用于中枢神经系系统，包括吸入性麻醉，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感、感觉特特别是痛是痛觉消失和骨骼肌松弛。消失和骨骼肌松弛。局部麻醉局部麻醉药作用于神作用于神经末梢或神末梢或神经干干，可逆性地阻断，可逆性地阻断感感觉神神经冲冲动的的传导，在意，在意识清醒的条件下引起局部清醒的条件下引起局部组织暂时痛痛觉消失，以便消失，以便顺利地利地进行外科手行外科手术。71局部麻醉药以以普普鲁卡因卡因为代表的代表的苯甲酸苯甲酸酯类和以和以利多卡因利多卡因为代表的代表的酰胺胺类为主。主。还包括氨基包括氨基醚类、氨基、氨基酮类、氨基甲酸、氨基甲酸酯类、脒类等多种等多种结构构类型。型。局麻局麻药发展提供了展提供了从天然活性从天然活性产物入手物入手进行行药物化学研究物化学研究的的经典例典例证。72自古以来，秘自古以来，秘自古以来，秘自古以来，秘鲁鲁人通人通人通人通过过咀嚼咀嚼咀嚼咀嚼古柯古柯古柯古柯树树叶叶叶叶( (圣草圣草圣草圣草) )来来来来缓缓解疲解疲解疲解疲劳劳和止痛。和止痛。和止痛。和止痛。18601860年从古柯年从古柯年从古柯年从古柯树树叶中提取到一种生物碱，叶中提取到一种生物碱，叶中提取到一种生物碱，叶中提取到一种生物碱，命名命名命名命名为为可卡因可卡因可卡因可卡因(Cocaine)(Cocaine)。随后可卡因被作随后可卡因被作随后可卡因被作随后可卡因被作为为添加添加添加添加剂剂在多种酒和在多种酒和在多种酒和在多种酒和饮饮料料料料(Coca-Cola)(Coca-Cola)中使用。中使用。中使用。中使用。18841884年作年作年作年作为为局麻局麻局麻局麻药应药应用。用。用。用。可卡因有可卡因有可卡因有可卡因有兴奋兴奋中枢中枢中枢中枢的副作用，的副作用，的副作用，的副作用，易成易成易成易成瘾瘾，已，已，已，已成成成成为为国国国国际际上主要的毒品之一。上主要的毒品之一。上主要的毒品之一。上主要的毒品之一。73从古柯叶到可卡因 可卡因可卡因可卡因可卡因水解得到水解得到水解得到水解得到爱爱康宁康宁康宁康宁、甲醇甲醇甲醇甲醇和和和和苯甲苯甲苯甲苯甲酸酸酸酸，三者均不具，三者均不具，三者均不具，三者均不具备备局部麻醉作用。局部麻醉作用。局部麻醉作用。局部麻醉作用。 去掉去掉去掉去掉N N上甲基上甲基上甲基上甲基仍然具有局部麻醉作用仍然具有局部麻醉作用仍然具有局部麻醉作用仍然具有局部麻醉作用。74741.可卡因的水解可卡因的水解2.爱康宁成康宁成酯 爱爱康宁与康宁与康宁与康宁与其它其它其它其它羧羧酸酸酸酸成成成成酯酯，得到的化合物局部麻醉，得到的化合物局部麻醉，得到的化合物局部麻醉，得到的化合物局部麻醉作用降低或消失。作用降低或消失。作用降低或消失。作用降低或消失。 说说明明明明苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸酯酯在局部麻醉作用中占有重要地位。在局部麻醉作用中占有重要地位。在局部麻醉作用中占有重要地位。在局部麻醉作用中占有重要地位。3.爱康宁的康宁的结构构简化化 去掉去掉去掉去掉甲氧甲氧甲氧甲氧羰羰基基基基得到得到得到得到托托托托哌哌可卡因可卡因可卡因可卡因，仍具，仍具，仍具，仍具有活性有活性有活性有活性 将将将将爱爱康宁的康宁的康宁的康宁的四四四四氢氢吡咯吡咯吡咯吡咯环环打开打开打开打开, ,保保保保留苯甲酸留苯甲酸留苯甲酸留苯甲酸酯结酯结构的构的构的构的-优优卡因卡因卡因卡因和和和和-优优卡因卡因卡因卡因均具有活性。均具有活性。均具有活性。均具有活性。说明甲氧羰基、莨菪烷双环结构并不是必需的说明甲氧羰基、莨菪烷双环结构并不是必需的说明甲氧羰基、莨菪烷双环结构并不是必需的说明甲氧羰基、莨菪烷双环结构并不是必需的说明甲氧羰基、莨菪烷双环结构并不是必需的说明甲氧羰基、莨菪烷双环结构并不是必需的 从此人从此人从此人从此人们认识们认识到：到：到：到：可卡因中的苯甲可卡因中的苯甲可卡因中的苯甲可卡因中的苯甲酸酸酸酸酯酯是保持活性最重要的基是保持活性最重要的基是保持活性最重要的基是保持活性最重要的基团团。 从此开展从此开展从此开展从此开展对对苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸酯酯的研究。的研究。的研究。的研究。 18901890年年年年证实证实苯佐卡因苯佐卡因苯佐卡因苯佐卡因具有局部麻醉具有局部麻醉具有局部麻醉具有局部麻醉作用。作用。作用。作用。 合成中合成中合成中合成中间间体体体体硝基卡因硝基卡因硝基卡因硝基卡因无活性，无活性，无活性，无活性，显显示示示示苯苯苯苯环环上吸上吸上吸上吸电电子基降低活性。子基降低活性。子基降低活性。子基降低活性。4.从苯甲酸从苯甲酸酯到苯佐卡因到苯佐卡因 继续继续探索探索探索探索发现发现氨基氨基氨基氨基羟羟基苯基苯基苯基苯甲酸甲酸甲酸甲酸酯酯具有具有具有具有较强较强的局部麻的局部麻的局部麻的局部麻醉作用。醉作用。醉作用。醉作用。 发现发现奥索卡因奥索卡因奥索卡因奥索卡因，但其溶解，但其溶解，但其溶解，但其溶解度小，不能注射使用，制度小，不能注射使用，制度小，不能注射使用，制度小，不能注射使用，制成成成成盐盐酸酸酸酸盐盐又酸性太又酸性太又酸性太又酸性太强强，也，也，也，也不能不能不能不能应应用。用。用。用。 最最最最终终结结合可卡因的醇胺合可卡因的醇胺合可卡因的醇胺合可卡因的醇胺结结构构构构，于，于，于，于19041904年年年年发现发现普普普普鲁鲁卡卡卡卡因因因因。5.从苯佐卡因到普从苯佐卡因到普鲁卡因卡因苯甲酸酯类临床广泛床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成毒性低，无成瘾性；用于浸性；用于浸润麻醉、阻滞麻麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。醉、腰麻等。易水解，作用易水解，作用时间较短。且水解短。且水解产物物对氨基氨基苯甲酸苯甲酸可引起可引起过敏反敏反应。79普普普普鲁鲁卡因卡因卡因卡因苯苯苯苯环环上以其他基上以其他基上以其他基上以其他基团团取取取取代，因代，因代，因代，因空空空空间间位阻位阻位阻位阻和和和和电电性效性效性效性效应应使使使使酯酯基水解减基水解减基水解减基水解减慢，作用增慢，作用增慢，作用增慢，作用增强强，如，如，如，如氯氯普普普普鲁鲁卡因卡因卡因卡因。氨基以氨基以氨基以氨基以烷烷氨基取代氨基取代氨基取代氨基取代，局麻作用和毒性均增局麻作用和毒性均增局麻作用和毒性均增局麻作用和毒性均增加，如加，如加，如加，如丁卡因丁卡因丁卡因丁卡因。侧链侧链碳碳碳碳链链改改改改变变，使麻，使麻，使麻，使麻醉作用醉作用醉作用醉作用时间时间延延延延长长，稳稳定性增加。定性增加。定性增加。定性增加。以以以以NHNH代替代替代替代替OO得到得到得到得到普普普普鲁鲁卡因胺卡因胺卡因胺卡因胺，几，几，几，几乎无局麻作用；以乎无局麻作用；以乎无局麻作用；以乎无局麻作用；以S S代替代替代替代替酯键酯键中的中的中的中的OO，则则脂溶性增大，脂溶性增大，脂溶性增大，脂溶性增大，显显效快，如效快，如效快，如效快，如硫硫硫硫卡因卡因卡因卡因。80普鲁卡因的结构优化 研究研究研究研究芦竹碱芦竹碱芦竹碱芦竹碱时时，合成了异构体，合成了异构体，合成了异构体，合成了异构体异芦竹碱异芦竹碱异芦竹碱异芦竹碱，发现发现其其其其可使舌可使舌可使舌可使舌头产头产生麻痹感生麻痹感生麻痹感生麻痹感。 进进一步一步一步一步发现发现开开开开环环前体前体前体前体也有局麻作用，合成也有局麻作用，合成也有局麻作用，合成也有局麻作用，合成5757个个个个类类似物。似物。似物。似物。 最最最最终终于于于于19431943年年年年发现发现利多卡因利多卡因利多卡因利多卡因。酰胺类81 酰酰胺胺胺胺键键代替代替代替代替酯键酯键，并且胺基和，并且胺基和，并且胺基和，并且胺基和羰羰基基基基位置互位置互位置互位置互换换，构成了，构成了，构成了，构成了酰酰胺胺胺胺类类局部麻局部麻局部麻局部麻醉醉醉醉药药的基本的基本的基本的基本结结构。构。构。构。 利多卡因比普利多卡因比普利多卡因比普利多卡因比普鲁鲁卡因卡因卡因卡因强强2929倍，倍，倍，倍，维维持持持持时间时间延延延延长长一倍，毒性也相一倍，毒性也相一倍，毒性也相一倍，毒性也相应应增增增增大；具有抗心律失常作用，大；具有抗心律失常作用，大；具有抗心律失常作用，大；具有抗心律失常作用，还还用于治用于治用于治用于治疗疗室性心室性心室性心室性心动过动过速和速和速和速和频发频发室性早室性早室性早室性早搏。搏。搏。搏。酰胺类82酰胺胺键比比酯键稳定；且定；且酰胺胺键两个两个邻位上均位上均有甲基取代，有空有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，位阻，从而不易水解，体内体内酶解的速度比解的速度比较慢，慢，因此比普因此比普鲁卡因作卡因作用用强、维持持时间长且毒性大。且毒性大。利多卡因83达克达克达克达克罗罗宁宁宁宁，刺激性，刺激性，刺激性，刺激性较较大，大，大，大，仅仅作作作作表面麻醉表面麻醉表面麻醉表面麻醉药药。以以以以电电子等排体子等排体子等排体子等排体CHCH2 2代替代替代替代替OO，得到氨基，得到氨基，得到氨基，得到氨基酮类酮类。氨基氨基酮类84局部麻醉药的构效关系亲脂性部分亲脂性部分可可为芳芳烃、芳、芳杂环，以，以苯苯环作用作用较强。苯苯环上上邻对位位给电子取代基子取代基如氨基、如氨基、烷氧基有利于氧基有利于增加活性；而吸增加活性；而吸电基会使活性下降。基会使活性下降。亲脂性部分亲脂性部分亲脂性部分亲脂性部分中间部分中间部分中间部分中间部分亲水部分亲水部分亲水部分亲水部分85中间部分中间部分- -决定药物稳定性决定药物稳定性作用作用时间：-CH2CO-CONH-COS-COO-作用作用强度：度：-COS-COO-CH2CO-CONH-通常以通常以n=2-3碳原子碳原子为最好最好在苯在苯环和和羰基之基之间插入插入-CH2-，-O-，破坏了共，破坏了共轭体系，体系，活性下降；插入活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。保持活性。86亲脂性部分亲脂性部分亲脂性部分亲脂性部分中间部分中间部分中间部分中间部分亲水部分亲水部分亲水部分亲水部分亲水性部分亲水性部分可可为仲胺和叔胺，或脂仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，啉等，以叔胺最以叔胺最为常常见。不可以是伯胺，不不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。定而且毒性大。87亲脂性部分亲脂性部分亲脂性部分亲脂性部分中间部分中间部分中间部分中间部分亲水部分亲水部分亲水部分亲水部分1 1、熟悉下列、熟悉下列、熟悉下列、熟悉下列药药物的物的物的物的结结构和用途：构和用途：构和用途：构和用途：氯贝氯贝胆碱、毒扁豆碱、溴新斯的明、胆碱、毒扁豆碱、溴新斯的明、胆碱、毒扁豆碱、溴新斯的明、胆碱、毒扁豆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品、硫酸阿托品、硫酸阿托品、硫酸阿托品、肾肾上腺素、去甲上腺素、去甲上腺素、去甲上腺素、去甲肾肾上腺素、麻黄碱、沙丁胺醇、美吡拉敏、上腺素、麻黄碱、沙丁胺醇、美吡拉敏、上腺素、麻黄碱、沙丁胺醇、美吡拉敏、上腺素、麻黄碱、沙丁胺醇、美吡拉敏、苯海拉明、苯海拉明、苯海拉明、苯海拉明、氯氯苯那敏苯那敏苯那敏苯那敏、氯氯雷他定、西替利雷他定、西替利雷他定、西替利雷他定、西替利嗪嗪、咪咪咪咪唑唑斯汀斯汀斯汀斯汀、普、普、普、普鲁鲁卡因、利卡因、利卡因、利卡因、利多卡因。多卡因。多卡因。多卡因。2 2、MM受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂的定的定的定的定义义？3 3、非、非、非、非镇镇静静静静H1H1受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂分分分分为为哪几哪几哪几哪几类类？各？各？各？各举举一例。一例。一例。一例。4 4、为为什么利多卡因比普什么利多卡因比普什么利多卡因比普什么利多卡因比普鲁鲁卡因作用卡因作用卡因作用卡因作用强强、维维持持持持时间长时间长且毒性大？且毒性大？且毒性大？且毒性大？5 5、为为什么乙什么乙什么乙什么乙酰酰胆碱不能直接作胆碱不能直接作胆碱不能直接作胆碱不能直接作为药为药用？用？用？用？6 6、经经典典典典H1H1受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂分分分分为为哪几哪几哪几哪几类类？各？各？各？各举举一例一例一例一例思考思考题根据药物名称画出结构并写出用途（掌握）根据药物名称画出结构并写出用途（掌握）根据药物名称画出结构并写出用途（掌握）根据药物名称画出结构并写出用途（掌握）乙乙乙乙酰酰胆碱、胆碱、胆碱、胆碱、氯贝氯贝胆碱、胆碱、胆碱、胆碱、肾肾上腺素、去甲上腺素、去甲上腺素、去甲上腺素、去甲肾肾上腺素、异丙上腺素、异丙上腺素、异丙上腺素、异丙肾肾上腺素、麻上腺素、麻上腺素、麻上腺素、麻黄碱、沙丁胺醇、普黄碱、沙丁胺醇、普黄碱、沙丁胺醇、普黄碱、沙丁胺醇、普鲁鲁卡因、利多卡因卡因、利多卡因卡因、利多卡因卡因、利多卡因根据结构写出药物名称和用途（熟悉）根据结构写出药物名称和用途（熟悉）根据结构写出药物名称和用途（熟悉）根据结构写出药物名称和用途（熟悉） 溴新斯的明、阿托品、溴新斯的明、阿托品、溴新斯的明、阿托品、溴新斯的明、阿托品、氯氯苯那敏、可卡因、苯那敏、可卡因、苯那敏、可卡因、苯那敏、可卡因、氯氯普普普普鲁鲁卡因、丁卡因卡因、丁卡因卡因、丁卡因卡因、丁卡因完成反应式完成反应式完成反应式完成反应式 溴新斯的明、普溴新斯的明、普溴新斯的明、普溴新斯的明、普鲁鲁卡因、利多卡因卡因、利多卡因卡因、利多卡因卡因、利多卡因构效关系构效关系构效关系构效关系 胆碱胆碱胆碱胆碱酯类酯类MM受体激受体激受体激受体激动剂动剂、苯乙醇胺、苯乙醇胺、苯乙醇胺、苯乙醇胺类肾类肾上腺素受体激上腺素受体激上腺素受体激上腺素受体激动剂动剂、局麻局麻局麻局麻药药第三章需掌握和熟悉的第三章需掌握和熟悉的药物一物一览1. 1.乙乙乙乙酰酰胆碱是一种内源性的胆碱是一种内源性的胆碱是一种内源性的胆碱是一种内源性的MM受体和受体和受体和受体和N N受体激受体激受体激受体激动剂动剂，但并没有作，但并没有作，但并没有作，但并没有作为药为药物物物物使用。使用。使用。使用。请请画出乙画出乙画出乙画出乙酰酰胆碱的胆碱的胆碱的胆碱的结结构构构构(3(3分分分分) )并分析原因并分析原因并分析原因并分析原因(6(6分分分分) )；若需改善上述缺；若需改善上述缺；若需改善上述缺；若需改善上述缺陷并增陷并增陷并增陷并增强对强对MM受体的受体的受体的受体的选择选择性，性，性，性，请给请给出出出出结结构修构修构修构修饰饰的建的建的建的建议议(8(8分分分分) )并并并并设计设计一种一种一种一种新的新的新的新的药药物物物物(3(3分分分分) ) 。2. 2.请请画出普画出普画出普画出普鲁鲁卡因和利多卡因的卡因和利多卡因的卡因和利多卡因的卡因和利多卡因的结结构构构构(6(6分分分分) )并并并并说说明明明明临临床用途床用途床用途床用途(2(2分分分分) )；比；比；比；比较较两两两两者作用者作用者作用者作用时间时间的的的的长长短短短短(2(2分分分分) )并从并从并从并从结结构入手分析原因构入手分析原因构入手分析原因构入手分析原因(10(10分分分分) )。