绝经过渡期卵巢储备功能的监测方法河北医科大学第二医院左宏玲主要内容1.绝经相关概念及意义2.卵巢储备功能的定义3.卵巢储备功能监测方法及应用围绝经期概念 绝经过渡期绝经后早期绝经后晚期围绝经期绝经后1年40岁左右绝经绝经后5年死亡大于等于2次月经周期与正常周期比较时间相差7天以上一、绝经相关定义模式图 生殖衰老分期+10（STRAW+10)2001年生殖衰老分期专题研讨会（StagesofReproductiveAgingWorkshop,STRAW)提出了卵巢的命名和一个分期系统，包括每个期别的月经和激素的定性标准STRAW分期被广泛视为描述生殖衰老到整个绝经期的金标准2011年9月STRAW+10华盛顿专题研讨会卵巢储备功能卵巢的功能生殖功能卵子的成熟、排卵、黄体形成、黄体退化内分泌功能颗粒细胞-卵泡膜细胞（雌、孕激素周期变化）卵巢储备功能（ovarian reserve）始基卵泡池的形成始基卵泡池的退化始基卵泡的激活决定了卵巢储备的规模调控卵巢储备消耗速度DOR、POF、POI卵巢储备功能降低(decreasedovarianreserve，DOR)是指卵巢内存留的可募集卵泡数量减少，卵母细胞质量下降，导致生育能力降低，在临床上表现为对超排卵反应低下或无反应。卵巢早衰(prematureovarianfailure，POF)妇女在40岁以前因某种原因引起的闭经、不育、雌激素缺乏，以及促性腺激素水平升高为特征的一种疾病。原发卵巢功能不全（Primaryovarianinsufficiency,POI）40岁前卵巢功能不全导致FSH和LH升高，而雌激素降低的综合征美国生殖医学学会以FSH水平、生育能力和月经情况为参数，将POI疾病进程分为4个阶段： Welt CK. Clin Endecrinol (Oxf), 2008临床分期FSH生育力月经周期正常正常正常规律隐匿性正常降低规律生化异常升高降低规律临床异常升高降低紊乱甚至闭经卵巢储备功能监测方法及应用研究热点指标抑制素B（INHB）抗缪勒管激素（AMH）其他指标克罗米酚试验GnRHa刺激试验FSH刺激试验一、年龄卵泡数量的变化7，000，0002,000,0003,00,000400-500 ovulationbirthpuberty13-16years agemitosis20-24 weeks gestation35岁以后卵泡数量急剧下降，卵子染色体异常发生率增加，颗粒细胞增殖率下降，凋亡率升高，卵泡闭锁加速。对个体而言，出现卵巢储备能力下降的年龄存在差异，因此单纯用年龄评价存在很大局限性促进卵泡的募集和发育，促进颗粒细胞分裂，诱导芳香化酶的产生诱导排卵前卵泡颗粒细胞中LH受体的产生二、FSH初始募集颗粒细胞增生分化产生FSH受体卵泡膜细胞分化产生LH受体周期募集选择FSHLHFSH阈值促进卵泡发育的最低值，代表了卵泡对FSH的敏感性，决定了卵泡发生反应的剂量FSH阈值窗维持单卵泡发育临床意义早卵泡期FSH短暂明显升高并不增加优势卵泡数量晚卵泡期增加FSH，阻止正常周期中FSH生理性下降，挽救即将闭锁的卵泡，增加卵泡的敏感性，导致多卵泡发育促排卵中的应用10-15IU/L，提示卵巢储备可能下降，需警惕低反应基础FSH水平升高仅反应了卵泡数目的减少而非卵子质量的降低超促排卵时应结合年龄考虑，注意与年龄不符的升高，但多数即使FSH明显高于正常值的患者也呈正常反应缺点：检测方式不同，月经周期内波动FSH与卵巢储备功能研究表明：当月经周期第3天E280pg/ml时,无论年龄与FSH水平如何,就已经能够确定其生育能力低下;在促排卵过程中,卵巢反应低或无反应者,周期取消率上升,临床妊娠率下降。当E2100pg/ml时,卵巢反应性更差,即便FSH3.6作为评价卵巢储备能力降低的指标,在研究的74例ART周期中发现其特异性为95%,敏感性为85%FSH与LH的比值是评价卵巢功能的良好指标之一.FertiFertil Steril, 1996 , 65(3):588-593 .五、INHBINHA主要产生于优势卵泡及黄体细胞，INHB主要由FSH敏感的窦卵泡（生长发育期）产生AMHINHBINHA研究发现：INHB（40-56）ng/L提示卵巢储备下降和卵巢低反应INHB降低与FSH、卵泡质量、生育潜能及IVF中卵巢低反应及妊娠率相关INHB被认为是预测卵巢反应的指标之一AMH生理基础在男性，最初表达在8周胎儿睾丸支持细胞中。以旁分泌形式弥散至缪勒氏管, 抑制缪勒氏管的发育和分化。在女性，AMH由36周胎龄儿的卵巢初级卵泡的立方颗粒细胞表达。六、抗苗勒管激素（AMH）Frank J. Broekmans, Trends in Endocrinology and Metabolism, 2008Richard Fleming, Reproductive BioMedicine Online (2015)u由窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌（D8mm）u抑制始基卵泡向生长卵泡转化u降低生长卵泡对FSH的敏感性窦前和小窦卵泡期的颗粒细胞分泌，参与卵母细胞成熟和卵泡发育的调节A. La Marca,et al. Human Reproduction Update, 2010. 113130, 随年龄增长呈下降趋势月经周期中浓度保持恒定AMH检测的优势AMH 可更早更准确反映年龄相关卵巢储备功能的下降。AMH水平周期内与周期之间变化不明显可在周期任何时间抽血检查不受激素避孕药影响，便于临床使用。AMHFSHLHE2分泌来源窦前卵泡和小窦卵泡颗粒细胞垂体垂体成熟卵泡卵巢储备直接指标间接指标间接指标间接指标周期内和周期间浓度变化变化不明显变化明显变化明显变化明显激素避孕药影响 影响较小受影响受影响受影响检测时间任意时间月经3-5天月经3-5天月经3-5天Frank J. Broekmans, Trends in Endocrinology and Metabolism, 2008AMH目前常用各项激素中唯一表达于窦前卵泡和小窦状卵泡-更早的预测卵巢储备功能 AMH的临床应用生殖内分泌疾病卵巢手术妇科肿瘤辅助生殖AMH和AFC是评估卵巢储备功能的良好指标；AMH可预测绝经年龄AMH在妇科手术中的应用Company Logo32AMH可有助于：手术或ART方案选择女性AMH小于1.9ng/mL时进入卵巢衰退期，1.3ng/mL是卵巢低反应的诊断界值，这类低储备的患者应优先考虑IVF或者谨慎选择手术方案及生育力保存措施，正确应对术后发生卵巢早衰的风险妇科手术卵巢损伤及恢复监测术后1、3、6、12个月都可检测AMH，6个月为佳妇科手术方式及止血方式的选择ACOG委员会意见：对于35岁以上、尝试受孕6个月而没有受孕的女性有卵巢储备功能降低风险的女性如既往接受过性腺毒药物治疗，盆腔放疗癌症等以及卵巢手术治疗内异症的女性，应该行卵巢储备功能测定何时监测？ACOG委员会意见即使卵巢储备功能结果较差，也不能完全排除受孕的能力，不能作为限制或拒绝给予不育治疗的唯一标准。从卵巢储备功能下降到卵巢功能衰竭大约需要1-6年女性年龄和卵巢储备功能检测对于讨论治疗方案的预后和推荐非常有用。年轻女性卵子数量降低，其卵子质量可能正常；年龄较大的女性卵巢储备功能正常，卵子数量可能较多，但其质量会因为年龄增加而降低卵子质量最好的替代标记物是年龄