慢性粒细胞白血病慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病chronic myeloid leukemia, CML简称慢粒简称慢粒概念：概念：是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增殖性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。性疾病）。特点：特点：为病程发展缓慢，外周血粒细胞显著增多为病程发展缓慢，外周血粒细胞显著增多且不成熟，脾脏明显肿大。自然病程可经历慢性且不成熟，脾脏明显肿大。自然病程可经历慢性期、加速期和急变期，多因急性变而死亡。期、加速期和急变期，多因急性变而死亡。本病本病各年龄组均可发病，以中年最多见。各年龄组均可发病，以中年最多见。 返返回回易患人群易患人群可能的原因有以下这些可能的原因有以下这些: 放射（核辐射）、病毒、化学物质、遗传素质年发病率在年发病率在1-2/10万万发病中位年龄发病中位年龄67岁岁男多于女，女性似乎比男性有生存优势男多于女，女性似乎比男性有生存优势无地域和种族差异无地域和种族差异占所有成人白血病占所有成人白血病15%；占所有儿童白血病；占所有儿童白血病5%中位生存时间中位生存时间4-64-6年年了解慢粒了解慢粒40%患者无症状患者无症状常见症状常见症状乏力乏力体重减轻体重减轻厌食厌食腹胀腹胀常见体征常见体征左上腹包块（左上腹包块（脾脏脾脏）慢性期慢性期急变期急变期加速期加速期临临床床表表现现返返回回起病缓，早期常无自觉症状，随病情的发展可出起病缓，早期常无自觉症状，随病情的发展可出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现。进的表现。脾肿大脾肿大为最突出的体征，可达脐平面，甚至可伸为最突出的体征，可达脐平面，甚至可伸入盆腔，质地坚实、平滑，无压痛。但如发生脾入盆腔，质地坚实、平滑，无压痛。但如发生脾梗死，则压痛明显。梗死，则压痛明显。大多数病人可有大多数病人可有胸骨中下段压痛胸骨中下段压痛。半数病人肝脏中度肿大，浅表淋巴结多无肿大。半数病人肝脏中度肿大，浅表淋巴结多无肿大。慢性期可持续慢性期可持续14年。年。 慢性期：慢性期：脾大：脾大：最显著体征最显著体征最显著体征最显著体征1.1.巨脾，质地坚实，平滑，无压痛巨脾，质地坚实，平滑，无压痛2.脾梗死：压痛明显，有摩擦音脾梗死：压痛明显，有摩擦音胸骨压痛胸骨压痛白细胞淤滞症：白细胞大于白细胞淤滞症：白细胞大于200200 10109 9 L L。感到身体不感到身体不适可出适可出 现贫血，白细胞升现贫血，白细胞升高或者下降，血小板下降，高或者下降，血小板下降，脾肿大脾肿大加速期加速期起病后起病后14年间年间70慢粒病人进入加速慢粒病人进入加速期，主要表现为原因不明的高热、虚弱、期，主要表现为原因不明的高热、虚弱、体重下降，脾脏迅速肿大，骨、关节痛体重下降，脾脏迅速肿大，骨、关节痛以及逐渐出现贫血、出血。白血病细胞以及逐渐出现贫血、出血。白血病细胞对原来有效的药物发生耐药。对原来有效的药物发生耐药。 急变期急变期加速期从几个月到加速期从几个月到12年即进入急变期，年即进入急变期，急变期表现与急性白血病类似，多数为急变期表现与急性白血病类似，多数为急粒变，约急粒变，约2030为急淋变。为急淋变。 返返回回周围血象周围血象骨髓象骨髓象染色体检查染色体检查NAP血液生化血液生化 慢性期慢性期加速期加速期急变期急变期返返回回可见各阶段的中性粒细胞，以中性中幼、晚幼可见各阶段的中性粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞为主，且数量显著增多，常高和杆状核粒细胞为主，且数量显著增多，常高于于2010109 9L，疾病晚期可高达疾病晚期可高达10010109 9/L/L。疾病早期血小板多在正常水平，部分病人增多；疾病早期血小板多在正常水平，部分病人增多；晚期血小板逐渐减少，并出现贫血。晚期血小板逐渐减少，并出现贫血。慢性期周围慢性期周围血象血象返返回回vWBC明显升高，可达100109/L。v分类可见各阶段幼稚粒细胞，以中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多，原始10%，嗜酸、嗜碱常增多。v晚期可见血色素和血小板下降。LaboratoryExamination-血象骨髓增生明显或极度活跃。骨髓增生明显或极度活跃。以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼和杆状核细胞明显增多；晚幼和杆状核细胞明显增多；原粒细胞原粒细胞30%。骨髓中原粒骨髓中原粒+早幼粒细胞早幼粒细胞50。出现髓外原始细胞浸润。出现髓外原始细胞浸润。急变期急变期返返回回CML病程演变临床分期周围血或骨髓原始细胞周围血或骨髓原始细胞 慢性期慢性期 10 20 20 目前已将细胞遗传学的变化作为目前已将细胞遗传学的变化作为CMLCML克隆克隆衍化的独立指标。衍化的独立指标。 【鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断】一、一、 PhPh染色体阳性的其他白血病染色体阳性的其他白血病 PhPh染色体阳性急淋染色体阳性急淋 无慢性期的无慢性期的CMLCML急急淋变淋变 临床表现临床表现 中度脾肿大中度脾肿大 脾肿大更明显脾肿大更明显 PhPh染色体染色体 缓解时消失缓解时消失 难以削减难以削减 复发时再现复发时再现 BCRBCR基因断裂点基因断裂点 5050在在M-BCRM-BCR上游上游 M-BCR M-BCR 蛋白产物为蛋白产物为P190 P190 蛋白产物为蛋白产物为P210P210 类白类白 慢粒慢粒原发病原发病 感染、恶性肿瘤等感染、恶性肿瘤等 无无脾脾 不大或轻度肿大不大或轻度肿大 明显（巨脾）明显（巨脾）WBC WBC 很少很少5050 10109 9/L /L 可可100100 10109 9/ /L L中毒颗粒中毒颗粒 常有常有 常无常无嗜酸嗜碱细胞嗜酸嗜碱细胞 正常正常 增多增多NAP NAP 强阳性强阳性 活性活性Ph Ph （- -） （+ +）治疗治疗 随原发病治愈而消失随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解需特殊治疗而缓解二、类白血病反应二、类白血病反应凡有不明原因的持续性白细胞数增高，凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象和骨髓象改变、脾大、根据典型的血象和骨髓象改变、脾大、Ph染色体阳性即可作出诊断。染色体阳性即可作出诊断。 返返回回羟基脲羟基脲(首选）、马利兰首选）、马利兰 同急性同急性白血病白血病 白细胞淤滞症治疗白细胞淤滞症治疗预防尿酸性肾病预防尿酸性肾病 返返回回 CML疗效评估指标疗效评估指标 血液学完全缓解（血液学完全缓解（HCR）：）： 血象、骨髓象恢复正常血象、骨髓象恢复正常 细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解显著细胞遗传学缓解（显著细胞遗传学缓解（MCyR）：）： 骨髓骨髓Ph阳性细胞阳性细胞35完全细胞遗传学缓解（完全细胞遗传学缓解（CCyR): 骨髓骨髓Ph阳性细胞为阳性细胞为0 分子生物学缓解分子生物学缓解完全分子学缓解（完全分子学缓解（CMoR): BCR/ABL转录本定量阴性转录本定量阴性主要分子学缓解（主要分子学缓解（MMoR) BCR/ABL较治疗前基数下降较治疗前基数下降3log( (一）化学治疗一）化学治疗 1.1.羟基脲羟基脲 首选化疗药首选化疗药 是是S S期特异性抑制期特异性抑制DNADNA合成剂，起效快，持续时间短，需小合成剂，起效快，持续时间短，需小剂量维持。剂量维持。2.2.白消安（马利兰）白消安（马利兰） 烷化剂烷化剂, ,作用于早期祖细胞作用于早期祖细胞 2 23 3周后细胞开始下降，停药后仍继续下降周后细胞开始下降，停药后仍继续下降2-42-4周周 WBC20WBC20 10109 9 L L时减半量时减半量, WBC10, WBC10 10109 9 L L时停药时停药 副作用：皮肤色素沉着、肺纤维化、骨髓抑制副作用：皮肤色素沉着、肺纤维化、骨髓抑制 目前很少应用目前很少应用只能达到血液学缓解，不改变生存期只能达到血液学缓解，不改变生存期(40(40个月左右个月左右) )( (一）化学治疗一）化学治疗 1.1.羟基脲羟基脲 首选化疗药首选化疗药 是是S S期特异性抑制期特异性抑制DNADNA合成剂，起效快，持续时间短，需小合成剂，起效快，持续时间短，需小剂量维持。剂量维持。2.2.白消安（马利兰）白消安（马利兰） 烷化剂烷化剂, ,作用于早期祖细胞作用于早期祖细胞 2 23 3周后细胞开始下降，停药后仍继续下降周后细胞开始下降，停药后仍继续下降2-42-4周周 WBC20WBC20 10109 9 L L时减半量时减半量, WBC10, WBC10 10109 9 L L时停药时停药 副作用：皮肤色素沉着、肺纤维化、骨髓抑制副作用：皮肤色素沉着、肺纤维化、骨髓抑制 目前很少应用目前很少应用只能达到血液学缓解，不改变生存期只能达到血液学缓解，不改变生存期(40(40个月左右个月左右) )3.3.靛玉红靛玉红 从当归芦荟丸主要成分青黛中提取从当归芦荟丸主要成分青黛中提取 用药用药20-4020-40天白细胞下降天白细胞下降 副作用副作用: :腹泻、恶心、骨关节痛、浮肿等腹泻、恶心、骨关节痛、浮肿等4.4.小剂量阿糖胞苷小剂量阿糖胞苷 15-30mg/m15-30mg/m2 2.d IVD/IH.d IVD/IH，连用，连用1010天天 常与干扰素合用常与干扰素合用 少数少数PhPh（）细胞（）细胞, ,甚或转阴甚或转阴 干扰素（干扰素（干扰素（干扰素（IFN-IFN-IFN-IFN-）用法：用法： 300-500300-500万万U IH U IH 每周每周3-73-7次，持续一年或更长次，持续一年或更长 常与羟基脲、小剂量常与羟基脲、小剂量Ara-CAra-C、HHTHHT合用合用疗效：疗效： 血液学完全缓解（血液学完全缓解（HCR):50-70% HCR):50-70% 细胞遗传学缓解（细胞遗传学缓解（CyR)30%-40%CyR)30%-40%。 对加速期和急变期的患者无效对加速期和急变期的患者无效 副作用：发热、流感样症状副作用：发热、流感样症状（二）生物治疗（二）生物治疗甲磺酸伊马替尼（格甲磺酸伊马替尼（格(三）甲磺酸伊马替尼（格列卫）三）甲磺酸伊马替尼（格列卫） 是特异地针对是特异地针对BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治疗药物酪氨酸激酶的靶向治疗药物 与与ABL酪氨酸激酶酪氨酸激酶ATP的结合位点特异结合的结合位点特异结合 竞争竞争 阻断阻断ATP与与ABL结合结合 抑制抑制 ABL将三磷酸腺苷上的磷酸基转移将三磷酸腺苷上的磷酸基转移至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程预防预防ABL诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即PDGF-R和和c-Kit甲磺酸伊马替尼：作用机制n甲磺酸伊马替尼占甲磺酸伊马替尼占据了据了Abl激酶结构激酶结构域中的域中的ATP结合位结合位点点n这阻止了底物磷酸这阻止了底物磷酸化和信号转导化和信号转导n信号的缺失抑制了信号的缺失抑制了增殖和存活增殖和存活PPP PATPSIGNALING甲磺酸伊马替尼Bcr-AblSavageandAntman.N Engl J Med.2002;346:683.异基因造血干异基因造血干细胞移植（胞移植（AllOSCT）是）是唯一能治愈唯一能治愈CMLCML的方法的方法时机：时机：慢性期，血液学缓解后尽早进行慢性期，血液学缓解后尽早进行条件：条件：HLAHLA相合同胞或无关供者，相合同胞或无关供者，4545岁以下岁以下疗效：疗效：HLAHLA相合同胞相合同胞3-53-5年无病生存率达年无病生存率达60-80%60-80% 无关供者无关供者3-53-5年无病生存率达年无病生存率达35-57%35-57%风险：风险：风险评估积分风险评估积分2分者，移植相关死亡率分者，移植相关死亡率31， 可作可作为一一线治治疗 风险评估积分风险评估积分3分者，可先行伊分者，可先行伊马替尼治替尼治疗， ， 无效无效时再考再考虑AllOSCT非清髓性造血干细胞移植非清髓性造血干细胞移植年龄较大，不适和常规移植。年龄较大，不适和常规移植。自体移植自体移植少数可获得短暂细胞学缓解，存活期长于常规化疗者少数可获得短暂细胞学缓解，存活期长于常规化疗者（四）骨髓移植四）骨髓移植偶用于伴有腹胀的巨脾以缓解症状，不改变病程偶用于伴有腹胀的巨脾以缓解症状，不改变病程（五）（五） 脾放射脾放射按按ALAL化疗：缓解率低，缓解期短化疗：缓解率低，缓解期短取慢性期骨髓低温保存，作为急变时自体骨髓移植用取慢性期骨髓低温保存，作为急变时自体骨髓移植用再次进入慢性期维持时间短，多不超过再次进入慢性期维持时间短，多不超过3 3个月个月（六）（六） CML急变的治疗急变的治疗v急变的治疗：v可按AL化疗方法治疗v但病人对药物耐受性差v缓解率低且缓解期很短Treatment-急变v白细胞淤滞症：白细胞单采v脾放射及脾切除：v用于脾肿大、有胀痛而化疗效果不佳v不能阻止急变，亦不能延长生存期Treatment-其他预预 后后 中位生存期约中位生存期约39-4739-47个月个月 5 5年生存率为年生存率为25%-35%25%-35% 8 8年生存率为年生存率为8%-17%8%-17%影响预后的主要因素：影响预后的主要因素： 老年、巨脾、白细胞数过高、血小板老年、巨脾、白细胞数过高、血小板 数过高或低于正常，附加染色体异常数过高或低于正常，附加染色体异常 治疗方式治疗方式 慢粒白血病经化疗后中位生存期约为慢粒白血病经化疗后中位生存期约为34年，年，5年生存率年生存率2535，个别可生，个别可生存存1020年。病程后期约年。病程后期约70病人发生病人发生急变，急变疗效差，多数病人于几周或急变，急变疗效差，多数病人于几周或几个月内死亡。几个月内死亡。 返返回回该病人主要病人主要护理理诊断断n1、有感染的危、有感染的危险 与正常粒与正常粒细胞减少、化胞减少、化疗有关有关n2、有、有损伤的危的危险：出血：出血 与血小板减少、与血小板减少、白血病白血病细胞浸胞浸润等有关等有关n3、体温、体温过高高 与感染和与感染和肿瘤瘤细胞代胞代谢亢亢进有关有关n4、 、贫血血 与出血有关与出血有关 n5、意、意识障碍障碍 与昏迷、大与昏迷、大脑缺血缺氧有关缺血缺氧有关n6、清理呼吸道无效、清理呼吸道无效 与不能自主呼吸、咳嗽咳与不能自主呼吸、咳嗽咳痰有关痰有关n7、 、营养失养失调：低于机体需要量：低于机体需要量 与机体代与机体代谢亢亢进有关有关n8、有皮肤完整性受、有皮肤完整性受损的危的危险 与全身水与全身水肿、 、长期卧床、活期卧床、活动无耐力、无耐力、营养差有关养差有关n8、潜在并、潜在并发症：尿酸性症：尿酸性肾病，病，费用性肌萎用性肌萎缩护理护理n1.每天测量病人脾的大小、质地并做好记录，观察有无脾栓塞或脾破裂的表现；n2.注意观察出血部位、发展或消退的情况；及时发现新的出血、重症出血先兆；避免人为损伤加重出血，保持床单元整洁，皮肤清洁，高热病人禁用酒精擦浴降温，静脉穿刺时避免用力拍打及揉擦，注射或穿刺部位应交替使用；n3.预防感染：保持病室空气清新、物品清洁，注意保暖，避免到人群聚集的地方，严格执行各项无菌操作；n4.提供高热量、高蛋白、高维生素、易消化吸收的饮食,少量多餐,加强营养摄入；n5.观察尿量变化，记录24H出入量；定期进行白细胞计数、肾功能等检查；保证足够的尿量，预防性应用别嘌醇和碳酸氢钠，以抑制尿酸的生成和碱化尿液；化疗前后应用利尿剂，以促进尿酸的稀释与排泄；n6.应用化疗药时应合理选择静脉，避免药物外渗，用药前后用生理盐水冲管，发生外渗时应停止注药并边回抽边退针，并局部用地塞米松皮下注射；n7.加强口腔护理，口腔黏膜溃疡者可用维E涂敷，并发真菌感染可用碳酸氢钠含漱；n8.耐心倾听病人的诉说，帮助病人认识不良的心理状态对身体的康复不利，组织病友之间进行养病经验的交流,使病人感受到家人的爱与支持，增强战胜病魔的信心.健康指导健康指导 1.保持保持环环境清境清洁洁 开窗通风，使用空气过滤器、紫外线照射、电子灭菌灯照射、过氧乙酸喷雾消毒空气，用84溶液擦洗家具、拖地。尽量不去公共场所。n2.预预防口腔感染防口腔感染 餐前餐后、睡前睡后漱口。餐前餐后、睡前睡后漱口。n3.预预防皮肤感染防皮肤感染 勤洗、勤勤洗、勤换换，尽量避免，尽量避免损伤损伤病人皮肤，做病人皮肤，做好会阴清好会阴清洁护洁护理。理。n4.预预防呼吸道感染防呼吸道感染 翻身、叩背、深呼吸、有效咳嗽等。翻身、叩背、深呼吸、有效咳嗽等。n5.预预防肛周感染防肛周感染 高高锰锰酸酸钾钾坐浴、避免用力排便坐浴、避免用力排便n6.营营养支持养支持 高蛋白、高高蛋白、高热热量、富含量、富含维维生素的清淡生素的清淡饮饮食，多食，多饮饮水。水。n7.配合治配合治疗疗 准确、及准确、及时时、按、按时时用用药药。注意用。注意用药时间药时间， ，观观察用察用药药效果效果思考题1.慢粒的临床分期。2.慢粒的治疗要点。3.慢粒的护理要点。